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文档简介
口腔念珠菌病诊疗规范(2021年版)
一、概述
口腔念珠菌病(oralcandidiasis,oralcandidosis)是由念
珠菌属(candidaspp.)感染引起的急性、亚急性或慢性口腔黏
膜疾病,是人类最常见的口腔黏膜真菌感染性疾病。按照临
床表现分为急性假膜型念珠菌病(acutepseudomembranous
candidiasis)、急性红斑型念珠菌病(acuteerythematous
candidosis)、慢性红斑型念珠菌病(chronicerythematous
candidosis)、慢性增殖型念珠菌病(chronic
hyperplasticcandidosis)等类型。另外,慢性皮肤黏膜念珠菌病
(chronicmucocutanouscandidosis)是一组特殊类型的念珠
菌感染,目前已经证实是一种与自身免疫调节基因缺陷相关
的疾病,病变范围累及口腔黏膜、皮肤及甲床等。在治疗上
口腔念珠菌病的治疗原则为局部治疗及全身抗真菌治疗,同
时去除诱发因素及治疗基础疾病等。
口腔念珠菌病主要见于“幼、老、病”的人群,又被称
为“病人患的病”(diseaseofthediseased)。20世纪40年代
以来随着抗生素、糖皮质激素及免疫抑制剂等药物的广泛应
用以及近年来伴随我国老龄化趋势、艾滋病的流行、器官移
植的广泛开展等,口腔念珠菌病日益常见,其危害性逐渐引
起人们重视。其临床表现、病程及所感染念珠菌的种类也有
1
一定的变化,临床上对其分类日趋完善。除引起多种多样的
口腔黏膜感染外,念珠菌与口腔黏膜癌变的关系也备受关注。
虽然目前国内尚无确切的流行病学资料,但口腔念珠菌病已
成为最常见的口腔黏膜感染性疾病之一。口腔念珠菌病可伴
有消化道念珠菌病以及播散性念珠菌病的可能。
二'筛查和诊断
(一)口腔念珠菌病的危险因素
20世纪90年代以来,中国的老龄化进程加快,目前中
国人口已经进入老年型。预计“十四五”期间,全国老年人口
将突破3亿人,到2040年65岁及以上老年人口占总人口的
比例将超过20%。同时,老年人口高龄化趋势日益明显:80
岁及以上高龄老人正以每年5%的速度增加,到2040年将增
加到7400多万人。口腔念珠菌病的患病率随年龄增长呈现
逐渐升高趋势,在未来几十年中,口腔念珠菌病是我国口腔
黏膜感染性疾病的防治重点。
念珠菌是一种条件致病菌,念珠菌引起的感染又称为条
件感染或机会性感染。病原体侵入机体后能否致病,取决于
其毒力、数量、入侵途径与机体的适应性、机体的抵抗能力
及其他相关因素。口腔念珠菌病发生的主要危险因素包括以
下因素。
1.念珠菌的毒力
念珠菌属于酵母样真菌,迄今为止已发现200余种念珠
菌中有致病性主要有:白(色)念珠菌(Candidaalbicans)、
2
热带念珠菌(Candididatropicalis')光滑念珠菌
(Candididaglabra,ta)、克柔念珠菌(Candididakrusei)、
近平滑念珠菌(Candididaparapsilosis)、季也蒙念珠菌
(Candididagui11iermondi)>类星形念珠菌(Candidida
stellotoidea\乳酒念珠菌(CandididaKefyr)、葡萄牙
念珠菌和都柏林念珠菌(Candidida
dubliniensis)等。现已知念珠菌属中以白色念珠菌致病性
最强,临床最常见其所致感染,约占所有感染的70%,其次
为热带念珠菌和光滑念珠菌,约占10%〜15%。近年来报道,
念珠菌感染菌种存在变迁趋势,引起念珠菌感染中非白色念
珠菌增多,且可存在多种念珠菌的混合感染现象。
白色念珠菌由完整的胞壁、细胞膜、胞质及胞核组成,
其胞壁与其致病性之间的关系较为密切。胞壁主要由多聚糖
组成,如a-甘露聚糖和B-葡聚糖等。外层的蛋白质和甘露
聚糖形成复合物在表面形成网状结构,有助于表面抗原的表
达并与黏附作用有关。白色念珠菌感染上皮过程包括黏附到
上皮表面,继而侵袭、损伤上皮。首先,白色念珠菌通过其
表面的黏附素黏附到上皮细胞表面,主要包括凝集素样序列
蛋白(agglutinin-likesequence,Ais)、菌丝壁蛋白(hyphal
wallprotein,Hwp)等。成功黏附后,白色念珠菌可通过
诱导上皮细胞内吞、主动地穿透两种机制侵袭上皮、突破上
皮屏障。白色念珠菌能分泌特异性的蛋白酶,降解基底膜和
3
细胞外基质成分,实现主动穿透上皮屏障,如分泌性天冬氨
酸蛋白酶(secretedaspartylproteinases,Sap)降解上
皮结合处的黏附蛋白。白色念珠菌的致病性主要在于侵袭力,
其中黏附力和细胞外酶作用较肯定,而菌丝形成、抗吞噬作
用等因素也可能增强其侵袭力。毒力大小与念珠菌对宿主黏
膜及树脂塑料表面的黏附力、疏水性、芽管形成能力、菌落
转化现象、产生蛋白酶和磷酸酶这两种水解酶的能力有关。
2.宿主的防御能力和易感因素
各种原因导致的皮肤黏膜屏障作用降低;原发和继发免
疫功能下降,长期、滥用广谱抗生素造成体内菌群失调以及
内分泌紊乱等均可成为宿主发病的易感因素。成年人口腔念
珠菌感染的易感因素中影响最大的是患者所伴有的全身疾
病及其他口腔黏膜病,其中又以大手术后、头颈部放疗后、
干燥综合征、HIV感染、糖尿病等易感性较大。
(1)抗生素的应用所致口腔菌群失调:长期大量全身
应用广谱抗生素或口腔局部抗生素含漱或雾化吸入治疗等
可引起口腔菌群失调,促进口腔念珠菌病的发生。
(2)免疫缺陷或受损:特异性的体液和细胞免疫功能,
特别是细胞免疫功能,在对抗念珠菌感染中起着主要作用。
先天性免疫功能低下、内分泌功能低下疾病、肿瘤、慢性消
耗性疾病、结缔组织病、缺铁性贫血和艾滋病患者,及其他
原因的免疫低下(恶性肿瘤化疗后、骨髓移植、头颈部肿瘤
4
放射治疗)均易患念珠菌病。应用糖皮质激素、免疫抑制剂、
化疗和放疗等可抑制机体的细胞免疫及体液免疫功能,导致
机体抗感染能力下降而增加对口腔念珠菌病的易感性。
(3)口腔环境的改变:口干(放疗后或干燥综合征)
患者唾液流率下降,唾液的机械冲洗和唾液中的抗菌成分如
唾液特异免疫球蛋白、溶菌酶、乳铁蛋白、富组蛋白等难以
发挥作用而易使念珠菌在口腔黏膜黏附而致病。口腔卫生不
良者口腔菌群的变化也是易感因素之一。无牙颌患者口角常
形成黏膜皱褶,增加了念珠菌性口角炎的易感性。糖尿病患
者由于口腔唾液量和pH值的改变易患口腔念珠菌病。此外,
由于念珠菌对丙烯酸树脂基托有较强的亲和力,佩带可摘义
齿的患者易发生义齿性口炎。
(4)慢性局部刺激及机械屏障的破坏:完整的正常皮
肤对念珠菌的侵袭起着屏障作用,如不合适的义齿或正畸矫
治器的局部创伤造成机械屏障的破坏,糜烂型扁平苔葬等其
他口腔黏膜病造成口腔黏膜完整性破坏,也容易继发念珠菌
感染。
(5)吸收和营养代谢障碍:血清中铁代谢异常是念珠
菌感染的重要因素。缺铁性贫血患者易合并口腔念珠菌病。
此外,血液及唾液中葡萄糖浓度升高可促进念珠菌生长,如
糖尿病患者血和组织中葡萄糖含量增高,都易导致念珠菌感
染。
(二)高危人群的筛查
5
在“幼、老、病”的高危人群中应开展口腔念珠菌病的
筛查有益于早期发现及早期治疗,提高生活质量及预防侵袭
性感染。
(三)临床表现
口腔念珠菌病的临床表现多样,按照临床表现分为急性
假膜型念珠菌病(acutepseudomembranouscandidiasis)、急
性红斑型念珠菌病(acuteerythematouscandidosis)、慢性红斑
型念珠菌病(chronicerythematouscandidosis)、慢性增殖型念
珠菌病(chronichyperplasticcandidosis)等类型。此外,另外,
慢性皮肤黏膜念珠菌病(chronicmucocutanouscandidosis)
是一组罕见类型的口腔和皮肤黏膜念珠菌感染。
口腔念珠菌病的临床症状主要为口干、发黏、口腔黏膜
烧灼感、疼痛、味觉减退等,主要体征为舌背乳头萎缩、口
腔黏膜任何部位的白色凝乳状斑膜、口腔黏膜发红、口角湿
白潮红、白色不规则增厚、斑块及结节状增生等。
1.急性假膜型口腔念珠菌病
多见于长期使用激素、HIV感染者、免疫缺陷者、婴幼
儿及衰弱者,但以新生儿和HIV感染者最多见,又称鹅口疮
或雪口病。好发部位为颊、舌、软腭及唇,损害区黏膜充血,
有散在的色白如雪的柔软小斑点,如帽针头大小;不久即相
互融合为白色丝绒状斑片,并可继续扩大蔓延,严重者波及
扁桃体、咽部。早期黏膜充血较明显,故呈鲜红色与雪白的
对比。斑片稍用力可擦掉,暴露红的黏膜糜烂面及轻度出血。
6
患儿烦躁不安、啼哭、哺乳困难,有时有轻度发热,全身反
应一般较轻;但少数病例,可能蔓延到食管和支气管,引起
念珠菌食管炎或肺念珠菌病。
2.急性红斑型(萎缩型)口腔念珠菌病
多见于长期使用抗生素、激素后及HIV感染者,又称抗
生素口炎、抗生素舌炎。临床表现为黏膜上出现外形弥散的
红斑,以舌黏膜多见,严重时舌背黏膜呈鲜红色并有舌乳头
萎缩,双颊、上腭及口角也可有红色斑块。自觉症状为口干、
味觉异常、疼痛及烧灼感。
3.慢性红斑型(萎缩型)口腔念珠菌病
本型损害部位常在上颌义齿腭侧面接触之腭、龈黏膜,
又称为义齿性口炎(denturestomatitis)0多数患者伴有口角
炎,表现为双侧口角潮红。义齿性口炎大多无症状,少数患
者有黏膜灼痛和口干等症状。义齿性口炎按照炎症程度不同
可有不同病损表现,义齿承托区黏膜充血呈点状或片状红斑
和水肿,严重者伴有颗粒或乳头样增生。Newton按照临床表
现将义齿性口炎分为以下三种类型:
Newton1型:义齿承托区的针点状红斑。此型多与义齿
局部床上或对牙科材料过敏相关。
Newton2型:义齿承托区的弥漫和融合性红斑和水肿,
患者多有黏膜灼痛和口干,此型与念珠菌感染相关。
Newton3型:义齿承托区乳头状增生和感染,通常累及
硬腭中央区和牙槽幡,通常伴有黏膜的充血,患者多有黏膜
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灼痛和口干,此型亦与白色念珠菌感染有关。
4.慢性增殖型口腔念珠菌病(chronichyperplastic
candidosis)
多见于颊黏膜、舌背及腭部,又称慢性肥厚型念珠菌性
口炎、念珠菌性白斑。本型的颊黏膜病损,常对称地位于口
角内侧三角区,呈结节状或颗粒状增生,或为固着紧密的白
色角质斑块,类似一般黏膜白斑。腭部损害可由义齿性口炎
发展而来,黏膜呈乳头状增生。肥厚型念珠菌性口炎,可作
为慢性黏膜皮肤念珠菌病症状的一个组成部分,也可见于免
疫不全综合征和内分泌功能低下的患者。
5.慢性黏膜皮肤念珠菌病
这是一组特殊类型的念珠菌感染,目前已证实是一种与自
身免疫调节基因缺陷相关的疾病,病变范围涉及口腔黏膜、
皮肤及甲床等。特点多从幼年时发病,病程数年至数十年,
易于复发。常伴有内分泌或免疫功能异常、细胞免疫功能低
下,因此本组疾病实际上是一种综合征的表现。
(四)体格检查
1.多数患者口干、疼痛、烧灼感等临床症状;
2.临床表现为口腔黏膜出现白色凝乳状伪膜(伪膜型);
舌背乳头萎缩、口角炎、口腔黏膜发红(红斑型);或有白
色角化斑块及肉芽肿样增生(增殖型);或病变范围涉及口
腔黏膜、皮肤及甲床等(慢性黏膜皮肤念珠菌病)。
8
(五)辅助检查
患者在治疗前,需要行实验室常规检测,以明确患者的
念珠菌感染状况、必要时明确感染的念珠菌种以及行药物敏
感性试验指导治疗药物应用。
1.病原学检查
适用于所有临床疑似口腔念珠菌病的病例。病原学常用
检测方法包括涂片法和分离培养法。
(1)涂片镜检法:对于确定念珠菌处于致病状态有重
要意义,临床常用的涂片法包括10%KOH直接涂片镜检法、
革兰染色法、荧光染色法等。
(2)分离培养鉴定法:该方法敏感,能定量判断感染
及治疗效果。根据取材不同可分为棉拭子培养法、唾液培养
法、含漱浓缩法和印迹培养法等。培养阳性分离菌株可采用
念珠菌显色琼脂、手工或全自动微生物鉴定试剂盒、基质辅
助激光解吸电离飞行时间质谱(matrix-assistedlaser
desorptionionizationtimeofflightmassspectrometry,
MALDLTOFMS)法等进行鉴定。
病原学诊断指标:病损区涂片可见念珠菌假菌丝和(或)
念珠菌培养阳性(唾液培养>100cfU/ml,含漱浓缩培
养>300cfu/ml)。
(2)组织病理学检查:
慢性增殖型口腔念珠菌病需组织病理学确诊。
慢性增殖型口腔念珠菌的病理特征是增厚的不全角化
9
上皮,其中有白色念珠菌菌丝侵入,引起上皮表层水肿,角
化层内有中性粒细胞浸润,常形成微小脓肿。上皮棘层增生,
上皮钉突呈圆形,基底膜部分被炎症破坏。在角化层或上皮
的外1/3处可见菌丝,菌丝与上皮表面多呈垂直型或呈一定
角度,过碘酸-雪夫(PeriodicAcid-Schiff,PAS)呈强阳
性。结缔组织中有充血的毛细血及大量淋巴细胞,浆细胞和
中性粒细胞浸润。需要注意的是,慢性增殖型口腔念珠菌可
伴有上皮不同程度异常增生。
(3)药物敏感性试验:
抗真菌药物敏感性试验通常适用于协助处理难治性口
腔念珠菌病,特别是应用抗真菌药物常规剂量治疗失败时。
由于念珠菌菌种和药敏试验结果各异,治疗药物选择和
预后也有所不同,因此菌种的鉴定和药敏试验对于难治性口
腔念珠菌病病例十分重要,如克柔念珠菌对氟康哇天然耐药,
葡萄牙念珠菌对两性霉素B天然耐药,光滑念珠菌对常用理
类抗真菌药物敏感性下降,甚至对棘白菌素类药物耐药也有
报道,耳念珠菌呈多重耐药等。因此,对怀疑对喔类药物耐
药的其他非白念珠菌可进行药敏测定,对抗真菌治疗无效或
需要长期应用抗真菌治疗的病例亦应进行药敏测定以排除
耐药菌株的可能。
念珠菌属抗真菌药物体外药敏试验的标准参考方法为
肉汤稀释法,且应使用人工合成的培养基(如RPMI1640)o
临床折点(clinicalbreakpoints)是结合微生物学特征、
10
药代动力学/药效学(pharmacokinetics/pharmacodynamics,
PK/PD)参数和临床预后数据共同确定。临床微生物实验室
技术人员进行念珠菌属药敏试验时,建议参考《抗菌药物敏
感性试验执行标准(clinicalandlaboratorystandards
institute,CLSI)》的CLSIM27(2017)推荐药敏试验方
法和流程,临床折点和流行病学界值(epidemiological
cut-offvalues,ECVs)参照CLSIM59(2018)、M60(2017)
文件(中等级,强推荐)。
口腔念珠菌病诊断流程参见图lo
图L口腔念珠菌病诊断流程图
11
三、口腔念珠菌病的治疗
(-)口腔念珠菌病的治疗
口腔念珠菌病的治疗原则为局部或者全身抗真菌治疗
的同时去除诱发因素,积极治疗基础病,必要时辅以支持治
疗和调节机体免疫功能等。抗真菌药物治疗原则是综合考虑
病原真菌、患者和抗真菌药特点予以优化治疗。治疗策略包
括临床诊断(probable)病例和对念珠菌病病原菌已明确的
确诊(proven),包括经验性抗真菌治疗和对特定病原菌的针
对性抗真菌治疗(图2)。
1.抗真菌药物治疗
口腔念珠菌病轻症患者可以选用局部抗真菌治疗药物,
中重症及伴有系统疾患的患者选用全身抗真菌治疗或局部
联合全身抗真菌治疗。
目前用于治疗念珠菌病的抗真菌药物主要有以下4类:
多烯类(制霉菌素、两性霉素B及其含脂复方制剂)、三哇类、
棘白菌素类和氟胞喀咤。两性霉素B及其含脂复方制剂及氟
胞喀唆作为伴发严重系统性疾患或侵袭性念珠菌病的治疗
药物,不作为口腔念珠菌病的首选治疗药物。
(1)局部抗真菌治疗:
轻症患者可以选用局部抗真菌治疗药物。以1%〜4%碳酸
氢钠溶液、0.2%氯己定溶液含漱,制霉菌素悬液(10万单位
/ml)每日4次,每次4〜6ml,或咪康嘎口腔粘膜粘附片50mg
qd置于尖牙窝上方的口腔黏膜表面,治疗7-14天。
12
(1)2%〜4%碳酸氢钠(小苏打)溶液:由于念珠菌
喜酸恶碱,用该碱性溶液漱口,可以起到抑制念珠菌生长繁
殖的作用,可作为口腔念珠菌病的辅助治疗药物。
(2)氯己定:可选用0.2%溶液或1%凝胶局部涂布,
冲洗或含漱,有抗真菌作用。
(3)制霉菌素(nystatin):本药属多烯类抗生素,Img
相当于2000单位,宜于低温存放。不易被肠道吸收,故多
用于治疗皮肤、黏膜以及消化道的念珠菌感染。局部可用5
万〜10万单位/ml的水混悬液涂布,每2〜3小时一次,涂
布后可咽下,也可用含漱剂漱口。口服片剂为50万单位,
每日三次,含化,疗程为14〜28d。本药的抑菌作用,可能
是通过破坏细胞膜释放钾,从而引起细胞内糖原分解终止而
失去活力。本品也可口服,副作用小,偶尔有引起恶心、腹
泻或食欲减退者。局部应用口感较差,有的患者难以耐受。
(4)咪康嘎(miconazole):本药为人工合成的广谱抗
真菌药,能直接损害真菌细胞膜,使麦角固醇合成发生障碍
达到抗真菌的目的。局部使用如硝酸咪康哇贴片、凝胶或霜
剂。贴片可用于口腔黏膜,50mgqd置于尖牙窝上方的口腔
黏膜表面,治疗7-14天。霜剂适用于舌炎及口角炎治疗。
另据报道用咪康嘎凝胶涂口腔患处与义齿组织面,每天4次,
治疗义齿性口炎(慢性红斑型口腔念珠菌病)疗效显著。
此外,克霉哇霜、酮康哇溶液均可局部应用治疗口腔念
13
珠菌感染。
(2)全身抗真菌治疗
根据口腔念珠菌病的严重程度可采取经验性治疗,中重
度患者口服氟康嗖200〜400mg/do替代方案或氟康嗖治疗
无效者可选用伊曲康嗖口服液或胶囊口服200mg,每日1次
或给予伏立康嗖200mg/次,每日2次或泊沙康嗖混悬液
200-400mg,每日2次,。此外,根据口腔念珠菌病分离念
珠菌种的不同可采取针对性治疗(图2)。
(1)氟康哇(fluconazole):为一种双三11坐类衍生物,能
抑制真菌细胞膜的主要成分一一麦角固醇的合成。该药极易
溶于水,口服吸收完全,生物利用度高。此药在肾小管重吸
收,半衰期30小时,故每日口服1次即可。本品在组织内
具有持久的抗真菌作用,氟康嘎是目前临床应用最广的抗真
菌药物,抗菌谱广,是口咽部念珠菌病的标准治疗药物之一。
氟康哇为治疗白色念珠菌的首选药物,但对光滑念珠菌效果
较差,克柔念珠菌几乎是完全耐药。近年来耐氟康嗖的白色
念珠菌在临床也有逐年增高趋势。治疗口腔念珠菌病的推荐
剂量:首次剂量200mg,顿服,以后每天100mg,连续7〜14
天,严重者延长至28天。本品无严重副作用,以恶心(1%)
较为常见,其次为皮疹,停药后症状消失。
(2)伊曲康嗖(itraconazole):是一种三哇类抗真菌药,
作为口咽部念珠菌病的备选治疗,包括口服、静脉制剂等。
14
口服制剂主要用于治疗浅表真菌感染,它可治愈80%以上的
浅部皮肤黏膜真菌或酵母菌感染。抗菌谱广,对白色念珠菌
等多种念珠菌均有效,尤其对耐氟康嗖的克柔念珠菌、光滑
念珠菌可考虑使用此药。口服后在1.5〜4小时达血浆峰浓
度,在进餐时服用可改善吸收,给药14天以后达到血浆稳
定浓度。剂量:每日口服lOOmg,总疗程一般为14〜28d。
副作用有轻度头痛、胃肠道症状、脱发等。
(3)伏立康唾:是一种三哇类抗真菌药,对念珠菌属的抗
菌活性高于氟康嗖及伊曲康嗖,克柔念珠菌对其呈现敏感,
光滑念珠菌呈剂量依赖性敏感或耐药。伏立康嘎有口服和静
脉2种制剂,口服吸收完全(96%),可用于黏膜念珠菌病的
治疗,200mg/次,每日2次。
(4)泊沙康嗖:对念珠菌的抗菌活性与伏立康嗖相仿,现
仅有口服混悬液制剂,可用于中性粒细胞减少的干细胞移植
受者侵袭性念珠菌病的预防,也可用作口咽部念珠菌病的备
选用药,200〜400mg,每日2次,治疗3d后改为每日1次,
总疗程为14〜28d。
(6)棘白菌素类:该类药物是中性粒细胞减少伴有严重口
咽部念珠菌病、念珠菌血症、近期有哇类药物使用史者的首
选药物。卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净对念珠菌属具杀菌
活性,包括对光滑念珠菌、克柔念珠菌均具良好抗菌作用,
但近平滑念珠菌的少数菌株对该类药物呈现耐药。此3种药
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物均仅有静脉制剂,消除半衰期长达15〜30h,临床不良反
应少见。肾功能减退时不需调整剂量,肝功能减退时除卡泊
芬净外亦不需调整剂量。卡泊芬净在中度肝功能不全者需减
量应用,重度肝功能不全者的应用缺乏资料。
2.去除各种刺激因素:
如去除牙垢牙石,保持口腔卫生,加强可摘义齿清洁,
调整咬够去除不良刺激因素。
3.治疗基础疾病及支持治疗
加强营养,增强机体免疫力。对于身体衰弱、有免疫
缺陷或与之有关的全身性疾病,长期使用免疫抑制剂的念珠
菌感染患者以及慢性念珠菌感染者,需辅以增强免疫力的治
疗措施,如注射胸腺肽、转移因子等。AIDS患者,为减少其
复发,尽早接受抗人类免疫缺陷病毒(human
immunodeficiencyvirus,HIV)治疗至关重要。
16
克霉
液、
素悬
霉菌
:制
外用
局部
例
中度病
轻度、
胶
片/凝
嘤贴
味康
膏、
胶/乳
理凝
经
验
性
、
康哇
伊曲
哇、
氟康
用药:
治系统
;
哇等
沙康
、泊
康哩
疗伏立
药
部用
助局
可辅
口
理、
曲康
、伊
康哇
:氟
用药
系统
菌素
棘白
哇、
沙康
、泊
康哇
腔伏立
念
咤;
胞嚓
、氟
霉素
两性
类、
珠
药
部用
助局
菌可辅
病
伊曲
哇、
氟康
素,
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