中药注射液生产工艺

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XXX中药注射液生产工艺

验证方案

文件编号：06Vp22001T

文件类别：再验证

XXXXXXX药业有限公司

目录

验证立项申请表一

验证方案批准-----------------

验证小组人员名单i

1.目的---------------------

2.职责---------------------

3.适用范围-----------------

4.验证背景-----------------

5.验证所需文件一

6.工艺风险分析-------------

7.验证程序-----------------

7.1XXX中药注射液工艺流程一一

7.2XXX中药注射液处方一

7.3生产操作过程------------

8.工艺过程风险评估一

9.工艺验证过程-------------

9.1冷沉效果的确认一

9.2药液PH值下降值的确认—

9.3脱炭效果的确认一

9.4微孔滤膜完整性确认-------

9.5微孔滤膜释放性确认一一

9.6药液精滤后可见异物的确认一

9.7过滤器除菌效果的确认----

9.8药液中有关物质的确认一

9.9药液储存时间的确认------

9.10安甑清洁效果的确认--

9.11安甑瓶灭菌效果的确认----

9.12安甑瓶细菌内毒素的确认一

9.13装量、封口质量的确认----

9.14中间产品可见异物的确认一

9.15灭菌前微生物残存量的确认:

9.16动态监测效果的确认：

9.17灭菌效果的确认：

9.18灯检漏检率的确认：-----

9.19安甑瓶释放性确认一

10.验证周期----------------

11.验证中偏差/变更处理一

12.培训--------------------

XXXXXXX药业有限公司

验证立项申请表

验证立项题目XXX中药注射液工艺验证立项编号06VP22001-1

验证原因生产工艺验证验证形式再验证

立项部门注射剂车间申请日期2015-01-20

验证对象XXX中药注射液工艺规程

通过XXX中药注射液生产工艺的再验证，证明该工艺规程的稳定

验证目的

性和各项工艺参数的可行性，证明现行的工艺的可控性、重现性，确

及验证内容

保生产出符合预定用途和注册要求的产品。

主管部门

审核意见

签字：年月日

对验证方案验证方案编制应通过工艺关键性分析，识别出验证过程中需要注

的编制及意的高风险区域。科学，合理、切实可行的去编制，实施必须按照方

实施要求案进行。

验证负

责人批准

签字：年月日

验证方案批准

方案起草＞名日期

生产部

方案审核签名日期

质量部

方案批准签名日期

验证领导小组负责人

验证小组人员名单

组长

姓名职务/职称签字日期

质量副总

副组长

姓名职务/职称妻完A签字日期

生产部经理

成员

姓名职务/职称奏完A签字日期

设备部经理

设备部主管

QA主管

QC主管

注射剂车间主任

操作工

操作工

操作工

操作工

操作工

操作工

设备部维修员

QC

QC

QA

XXX中药注射液工艺验证方案

1.目的：

通过XXX中药注射液生产工艺的再验证，证明该工艺规程的稳定性和各项工艺参数

的可行性，证明现行工艺的可控性、重现性；通过验证可以提前发现问题，确保生产出

符合预定用途和注册要求的产品。

2.职责：

生产部负责验证方案的起草，验证工作小组、生产部、质量部、设备部负责验证方案

的执行，验证领导小组与质量部负责验证结果的评估。

车间操作人员负责按照工艺验证方案的要求执行验证，验证中观察到的实际工艺参数

和变量记录在批记录中。QC负责完成验证中规定的检验项，同时将检验过程和结果记录

在相应的检验记录和工艺验证报告的记录表中。QA负责验证现场执行的监控。

3.适用范围：适用于XXX中药注射液生产工艺的验证。

4.验证背景：

4.1厂房设施、空调净化系统、纯化水、注射用水系统、压缩空气、设备等系统、检

验仪器的验证、计量器具的校验、模拟灌装试验已完成了全面的验证，操作人员已得到

培训，并培训考核合格。

4.2本次工艺验证采用与设备性能确认同步验证方法；

4.3利用风险评估工具失效模式与影响分析，采用前瞻方式，对XXX中药注射液工艺

过程中的质量风险进行评估。根据评估出的风险大小，决定是否进行验证，通过验证证

明，风险是否达到可接受水平。

5.验证所需文件：

序号文件名称存放地点是否有效备注

01XXX中药注射液工艺规程生产部是口否口

02生产管理文件生产部是口否口

03注射剂岗位操作规程生产部是口否口

04验证管理文件生产部是口否口

05质量标准生产部是口否口

06注射剂设备标准操作、维护保

生产部

养、清洁操作规程是口否口

6.工艺风险分析:

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注射剂工艺过程质量风险评估汇总表

风险分析

质量风起始风险风险控制/降低的

风险识别验证活动评估可能性SPD可接受水平

险发生可能的后果RPN水平措施

地的程度

计量器具未校正计量不准确可能性较小1111低加强独立复核工作可接受

加强人员培训

无人复核无称量容易出错可能性较小2112低可接受

称量实行双人独立复核

分室进行

配料盛装容器混用交叉污染可能性较小2112低可接受

称量器具不同

注射用水量多、少无对药液影响不大可能性较小2124低严格执行工艺可接受

搅拌时间无对药液影响不大可能性较小2112低严格执行工艺可接受

冷沉煮沸时间无对药液影响不大可能性较小2112低严格执行工艺可接受

冷媒的温度基本一

冷却温度无对药液影响不大可能性较小2112低可接受

致

冷沉时间冷沉效果的确认对药液影响较大可能性大32212中严格控制冷沉时间可接受

加入各种辅料搅拌无对药液影响不大可能性较小2112低严格执行工艺可接受

加水量无对药液影响不大可能性较小1212低严格执行工艺可接受

浓配药液PH值下降值的严格执行工艺控制

调节PH值对药液有较大可能性大32212中可接受

确认PH值

控制最佳的药液循

循环时间脱炭效果的确认对药液影响较大可能性大2228中可接受

环时间

质量风

起始风险风险控制/降低的

险发生风险识别验证活动风险分析SPD可接受水平

措施

地RPN水平

微孔滤膜完整性微孔滤膜完整性确认对药液影响较大可能性大32212中生产前后检测可接受

药液含量无对药液影响不大可能性小3216低控制提取物含量可接受

微孔滤膜微孔滤膜相溶性确认对药液影响较大可能性大32212中固定供货商可接受

控制药液精滤、除菌

药液可见异物可见异物确认对药液影响较大可能性大2228中可接受

稀配过滤

滤器除菌滤器除菌效果确认对药液影响较大可能性大32212中0.22um微孔滤膜可接受

对用药安全性有影严格执行工艺规程

药液中有关物质药液有关物质确认可能性大32212中可接受

响加强有关物质检测

对药液的无菌保证在规定时间内完成灌

药液储存药液储存时间的确认可能性大2228中可接受

水平有影响装

安甑瓶清洁度安甑瓶清洁效果影响药液澄明度可能性大2228中严格执行工艺规程可接受

对药液的无菌保证

安瓶瓶灭菌效果可能性大2228中严格执行工艺规程可接受

水平有影响

安孤洗烘安甑瓶灭菌

对用药安全性有影

细菌内毒素确认可能性大2228中严格执行工艺规程可接受

响

安瓶瓶干燥无影响药液较小可能性小2124低严格执行工艺规程可接受

灌装装量的确认影响成品率可能性大2228中严格执行工艺规程可接受

灌封影响外观质量、内

封口封口质量的确认；可能性大32212中严格执行工艺规程可接受

在质量

质量风

起始风险风险控制/降低

险发生风险识别验证活动风险分析SPD可接受水平

的措施

地RPN水平

影响产品质量可能性规范人员无菌

可见异物32212中可接受

影响产品出成率大操作、严格自净

灌封后中间产品

微生物残存量的对药品的无菌保证水平可能性规范人员无菌

灌封22312中可接受

确认有影响大操作、严格自净

动态检测效果的对药品的无菌保证水平可能性规范人员无菌

灌封环境2228中可接受

确认有影响大操作、严格自净

对药品的无菌保证水平可能性严格执行工艺

灭菌灭菌效果确认32212中可接受

有影响大规程

可能性严格执行工艺

灭菌检漏对药液影响不大2124低可接受

无小规程

可能性严格执行工艺

安瓶淋洗干燥无对药液影响不大1212低可接受

小规程

可能性加强人员培训

灯检可见异物漏检漏检率的确认对患者健康有影响2228中可接受

中严格工艺操作

印字打印生产批号等缺乏生产批次的可追踪可能性生产人员核对

无2124低可接受

包装信息不清性小QA现场检查

对药液内在质量影响可能性

安甑安甑与药液安瓶释放性确认32212中通过检测比较可接受

较大大

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7.验证程序:

7.1XXX中药注射液工艺流程:

合格入库

7.2XXX中药注射液处方：

规格：2毫升/支标准批量：20万毫升

品名物料代码质量标准每批用量

XXX中药注射XXX中药注射液提取物

70-00312.5±lkg

液提取物质量标准内控标准

聚山梨酯-8010-020中国药典(2010)二部420.0g

氯化钠10-019中国药典(2010)二部840.0g

苯甲醇10-022中国药典(2010)二部1050.0ml

767型针用炭10-017中国药典(2010)二部42.0g

7.3生产操作过程：

7.3.1根据生产指令领取XXX中药注射液提取物；

7.3.2称量:根据批生产指令称取XXX中药注射液提取物与各种辅料。实行双人复核。

7.3.3冷沉：将称量好的提取物，投入浓配罐，加注射用水至10.5万毫升，搅拌5

分钟，开启蒸汽，控制蒸汽压力在0.04〜0.08MPa左右，罐内沸腾后计时，保持微沸状

态，煮沸30min,关闭蒸汽，开启冷却水、搅拌器，使药液温度降至40℃左右，关闭冷

却水和搅拌器，将料液过滤于冷沉罐内，控制冷沉温度4〜6℃,冷置24小时。

7.3.4浓配：将冷沉液过滤送入浓配罐，加活性炭搅拌5分钟，煮沸10分钟，药液

脱炭6分钟，加注射用水至11.5万毫升。加入已用热注射用水预热的聚山梨酯80,加入

苯甲醇、氯化钠，搅拌5分钟溶解完全。用20%Na0H溶液调pH值至6.6~7.0,料液温度

降至40℃左右，过滤循环6分钟送入稀配罐,将料液冲洗干净。

7.3.5稀配：药液补加注射用水至14万毫升，开启搅拌器搅拌20分钟，药液降温至

30〜40℃。开启循环过滤系统，使药液通过0.4511m、0.22Hm.0.22Pm三级微孔滤器滤

过，进入灌装区高低位罐，进行灌装。

7.3.6取样，送检：

7.3.6.1浓配工序取样量：100ml；检测：糅质、pH值应为6.6-7.0；

7.3.6.2稀配工序取样量：100ml；检测：性状、有关物质(蛋白质、树脂)、含量测

定：含量：本品每1ml含当归以阿魏酸(C10H10O4)计，应不得低于3.2口g。

7.3.7生产前、生产结束后都要做起泡点实验：聚醛硼微孔滤膜0.22um压力2

0.30MPa（国产）；聚酸碉微孔滤膜0.22um压力20.35MPa（进口）。

7.3.8药液稀配完成至灌装开始应不超过2小时。

7.3.9洗瓶、烘瓶：控制压缩空气的压力在0.30MPa,冲洗水的压力在0.2MPa,水温

不得低于50〜60℃,安甑干燥的温度320℃±15℃,时间不得少于6分钟。

7.3.10灌封：装量按2.15ml调节计量器。检查：每支装量应大于标示量2.00ml,

每隔一定时间（20分钟）测定装量一次，封口应圆滑、无焦头、刺头、瘪头。

7.3.11药液从灌封到灭菌时间为8小时，灌封好的药液应在4小时之内送灭菌间灭

菌。

7.3.12灭菌、检漏、干燥：设置灭菌程序为：升温一灭菌一排汽一检漏一清洗。

灭菌：用115c灭菌30min,蒸汽管道压力应不低于0.4-0.6MPa方可灭菌；

7.3.13取样：QA必须逐柜取样，分别作无菌检查、PH值。取样量：每个灭菌柜取样

70支。

7.3.14灯检：打开主电源开关。按原点复位按钮，进行设备复位。输入用户名和密

码登录。选择正确的产品参数。确认灯光配置，更换相应背景。输入产品名称和批次。

上下调整压头，适合产品高度。把安甑瓶摆到输送带上，并向前紧贴进瓶螺杆。按整机

运行按钮启动设备，开始灯检。灯检中及时取走合格品和废品，不要造成停机。随时查

看个镜头实时图像处理，掌控整个生产过程。

8.工艺过程风险评估：

通过对整个工艺过程进行风险评估方法识别出了风险区域，确立了主要风险点存在于

浓配的冷沉时间、药液的脱碳；稀配微孔滤膜完整性、滤膜的释放性、药液可见异物、

滤器除菌、药液中有关物质、药液储存时间；洗瓶干燥工序的安甑瓶清洁度、安甑瓶灭

菌效果；灌封的装量、封口质量、中间产品可见异物、动态监测效果、灭菌前微生物的

残存量，灭菌工序的灭菌效果；灯检可见异物的漏检，安甑瓶释放性的确认等。生产中

应作为产品安全性、有效性相关联的关键质量属性，也作为本次工艺验证的工艺控制点。

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9.工艺验证过程：

9.1冷沉效果的确认:

工艺步骤主要设备批记录对应步骤

冷沉300L冷沉罐浓配岗位操作记录

目的和关键参数

目的：

根据工艺注射用水量、冷却温度固定的情况下，验证药液的冷沉时间，进一步确

认冷沉效果最佳，时间最短。

关键参数：

冷沉时间24h；注射用水量15万毫升、冷却温度4-6℃

取样计划

取样时间：16h、18h、20h、22h、24h

取样位置：冷沉罐

取样量：30ml

测试方法

从不同的冷藏时间段，用50nli比色管分别取样3次，每次30ml；

用YB-3型澄明度检测仪目测观察沉淀效果。

可接受标准：

药液澄清。

结果记录

监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在

验证报告中。

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9.2药液PH值下降值的确认:

工艺步骤主要设备批记录对应步骤

浓配300L浓配罐浓配岗位操作记录

目的和关键参数

目的：

验证根据工艺要求，调节药液的PH值，药液的PH值的稳定性。

关键参数：

20%Na0H溶液调pH值至6.6〜7.0

取样计划

取样时间：浓配结束

取样位置：浓配罐

取样量：50ml

测试方法

A.浓配结束，分别每批取样3次，每次50ml,用酸度计检测PH值。

B.稀配结束：分别每批取样3次，每次50ml,用酸度计检测PH值。

C.灭菌结束：分别每批按柜取样3次，每次20支，用酸度计检测PH值。

D.每批按上法取样检测，共试验3个批次，共36个样品。

可接受标准：

A.浓配PH值6.6-7.0。

B.稀配PH值6.6-7.0

C.灭菌后PH值5.5-6.5

结果记录

监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在

验证报告中。

9.3脱炭效果的确认:

工艺步骤主要设备批记录对应步骤

配液TL-3型钛滤棒过滤器浓配岗位操作记录

澄明度检测仪（带白底）

目的和关键参数

目的：根据试验进一步确认脱碳效果，确保活性炭脱除完全。

关键参数：循环6分钟

取样计划

取样时间：3min、4min、5min、6min；

取样位置：药液回流口

取样容器：取样器

取样量：50ml

测试方法

A.钛滤棒安装好后，管路、过滤器已经用121℃纯蒸汽灭菌，并且在灭菌

有效期内；

B.开启加压输送泵，先使料液循环，在不同时间从循环料液回流口取样进

行脱碳效果确认。每批按上法取样检测，共试验3个批次。

可接受标准

在YB-3型澄明度检测仪下检查，药液应澄清无纤毛、将药液对准检测仪的

白色部分观察，应无黑色颗粒存在。

结果记录

监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在

验证报告中。

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9.4微孔滤膜完整性确认:

工艺步骤主要设备批记录对应步骤

稀配0.22Mm微孔过滤器2支稀配液岗位操作记录

—起泡点检测仪—

目的和关键参数

目的：

确定0.22Mm微孔过滤器的完整性，确保过滤效果。

关键参数：压力20.30MPa（国产）；压力20.35MPa（进口）。

检测条件：无菌压缩空气、注射用水

测试方法：

按B0D-T系列全自动过滤器完整性测试仪使用保养规程（04SO61052-1）进行检测，

共试验3个批次。

可接受标准：0.22um微孔滤膜压力20.30MPa（国产）；压力20.35MPa（进口）。

结果记录：

监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在

验证报告中。

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9.5微孔滤膜释放性的确认:

工艺步骤主要设备批记录对应步骤

稀配液0.22Mm微孔过滤器2支稀配岗位操作记录

目的和关键参数

目的：

进一步确定微孔滤膜释放性，以保证药液不被滤膜污染。

取样计划

取样工具：管道取样器、50ml三角烧瓶2个

取样位置：管道

取样量：30ml/次

测试方法：

在稀配罐中加注射用水到足量，搅拌均匀药液循环20分钟后取样1次；再经过

串联的2组0.22阿1微孔滤器过滤循环后，再取样1次，用含量测定方法检测过滤前

后图谱中杂质峰的变化情况。共试验3个批次。

可接受标准：

过滤前后，峰的个数应无变化。

结果记录：

监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证

报告中。

9.6药液精滤后可见异物的确认:

工艺步骤主要设备批记录对应步骤

稀配液0.22Mm微孔过滤器2支稀配岗位操作记录

目的和关键参数

目的：

进一步确定微孔过滤器的过滤效果，以保证药液精滤后澄明。

取样计划

取样工具：管道取样器、25ml比色管3支

取样位置：管道

取样量：25ml/次

测试方法：

在稀配罐中加注射用水到足量，搅拌，再经过串联的2组0.22由1微孔滤器过滤

循环后，每次取样25ml做可见异物检查，每批取三个样品，以确定循环过滤效果。

共试验3个批次。

可接受标准：

按照《企业内控标准》可见异物检查法检查，应无可见异物。

结果记录：

监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证

报告中。

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9.7过滤器除菌效果的确认:

工艺步骤主要设备批记录对应步骤

除菌过滤0.22曲）微孔过滤器稀配液岗位操作记录

目的和关键参数：

目的：

确认0.22即1除菌滤器的除菌效果，从而保证产品质量。

关键参数

取样计划：

取样工具：管道取样器、无菌取样器、100ml无菌具塞锥形瓶

取样位置：管道

取样量：25ml/次

测试方法：

A.在稀配完成，药液循环过滤前取样；

B.将药液通过经起泡点试验合格的0.22Wn过滤器循环过滤后取样。

用经灭菌的取样瓶各取样三份，取供试品1ml,按微生物限度检查法项下薄膜过

滤法检查细菌、霉菌和酵母菌总数，依法培养，计数，比较。每批按上法取样检测，

共试验3个批次。

可接受标准：

经过0.22Mm微孔过滤的药液应VICFU/ml。

结果记录：

监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证

报告中。

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9.8药液中有关物质的确认:

工艺步骤主要设备批记录对应步骤

除菌过滤0.22^1微孔过滤器2支稀配液岗位操作记录

目的和关键参数：

目的：

确认中药材经提取、纯化后制成的注射剂中，残留的有关物质是否达到控制要

求，从而保证产品质量。

实验条件：

检查蛋白质、糅质、树脂等实验用的各种试液。

取样计划：

取样工具：液体取样器、具塞锥形瓶

取样位置：A.浓配罐药液回流口；

B.稀配取样口

取样量：25ml

测试方法：

A.取浓配加聚山梨酯-80前的药液三份，检测鞅质项。

B.从稀配经0.22um过滤取样口取样三份，按《企业内控标准》注射剂有关物质

检查法检查蛋白质、树脂。

每批按上法取样检测，共试验3个批次。

可接受标准：

蛋白质不得出现浑浊；

鞅质不得出现浑浊和沉淀；

树脂不得出现沉淀。

结果记录：

监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证

报告中。

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9.9药液储存时间的确认:

工艺步骤主要设备批记录对应步骤

除菌过滤0.22曲）微孔过滤器配液岗位操作记录

目的和关键参数:

目的：

确定药液在规定的储存时间内，质量稳定，符合要求。

关键参数

时间：药液配制完成至灌装2h；灌装至灭菌前8h

取样计划：

取样时间:Oh、2h、4h、6h、8h....h

取样位置：取样口

取样量：20ml

取样容器：无菌具塞锥形瓶

测试方法：

灌装开始从取样口取样设为为Oh,每隔2h取样1次，每次取样3个样品。取供

试品1ml,按微生物限度检查法项下薄膜过滤法检查细菌、霉菌和酵母菌总数，依法

培养，计数，比较。如果8小时内未完成灌装可继续取样检测。每批按上法取样检

测，共试验3个批次。

可接受标准：

药液灭菌前微生物的污染量应VICFU/ml

结果记录：

监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证

报告中。

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9.10安甑清洁效果的确认:

工艺步骤主要设备批记录对应步骤

洗瓶洗瓶、烘干灭菌机洗瓶岗位操作记录

目的和关键参数：

目的：

证明按照工艺参数的设置洗瓶，安甑清洗效果达到可见异物要求。

关键参数：水温50〜60℃、压缩空气压力0.3MPa、注射用水压力0.2MPa

取样计划：

取样容器：500ml磨口瓶6个

取样位置：在灌装区

取样量：20支/次

测试方法：

将清洗后安甑10支放入可见异物检查合格的250ml注射用水中，用灯检仪目检

法检查，抽查安甑的清洗效果；另10支放入250ml注射用水中，取出安甑，目测内

外壁的清洁度，每批取样3次，每次10支；共试验3个批次。

可接受标准

可见异物：有少量块和点。

安瓶瓶内、外壁清澈透明，不挂水珠。

结果记录

监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证

报告中。

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9.11安甑瓶灭菌效果的确认:

工艺步骤主要设备批记录对应步骤

烘瓶烘干灭菌机洗瓶岗位操作记录

目的和关键参数：

目的：

证明按照设置参数，安甑瓶灭菌效果符合控制要求。

关键参数：320±10℃>6分钟

取样计划：

取样时间：开始阶段、中间阶段、结束阶段

取样位置：灌装区3

取样量：10支/次

测试方法：

洗涤后的安甑经过320℃±15℃,6min灭菌、降温后，进入灌装区，随机取样

送瓶的开始阶段、中间阶段、结束阶段每批取样3次，每次取样10支，共试验3个

批次9个样品。将取样的安瓶取冲洗水，用薄膜过滤法进行无菌检查。

可接受标准：阳性对照管应呈阳性；阴性对照管应呈阴性；

样品阳性管应呈阳性。样品管应无菌。

结果记录

监控事先确定的制造工艺参数及变量并将观察结果、建议和测试结果记录在验证

报告中。

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9.12安甑瓶细菌内毒素的确认:

工艺步骤主要设备批记录对应步骤

烘瓶洗瓶、烘干灭菌洗瓶岗位记录

目的和关键参数：

关键参数：320±15℃、6分钟

取样计划：