慢性骨髓增殖性肿瘤(MPN)

慢性骨髓增殖性肿瘤(MPN)

(慢性骨髓增殖性疾病)

慢性骨髓增殖性疾病(肿瘤)

ChronicMyeloproliferativeDiseases(WHO-2001)(Myeloproliferativeneoplasms，WHO-2008)，CMPDSs(MPN)是一组以骨髓一系或多系髓细胞增殖为特征的克隆性造血干细胞疾病。这种增殖是一种有效增殖，导致外周血粒细胞，红细胞和/或血小板数量的增加。

肝脾肿大是这类疾病的共同特点(过多血细胞的肝脾贮留、髓外造血、白血病浸润、或多因素导致)，也是CMPDs同骨髓增生异常综合征(MDS)、MDS/CMPDs、急性髓系白血病(AML)的不同之处。CMPDs的WHO分类(2001)

1.慢性粒细胞白血病(CML；Ph染色体和/或BCR-ABL

融合基因阳性)

2.慢性中性粒细胞白血病(CNL)

3.慢性嗜酸粒细胞白血病/高嗜酸粒细胞综合征(CELandHES)

4.真性红细胞增多症(PV)

5.伴髓外造血的慢性特发性骨髓纤维化(CIMF)

6.原发性血小板增多症(ET)

7.无法分类的慢性骨髓增殖性疾病(CMPDs,U)骨髓增殖性肿瘤(MPN)

慢性粒细胞白血病真性红细胞增多症特发性血小板增多症原发性骨髓纤维化慢性中性粒细胞白血病慢性嗜酸粒细胞白血病

(不另做分类，非特指型)

肥大细胞增多症

MPNs(无法分类型)

2008WHO髓系肿瘤分类1.急性髓白血病(AML)2.骨髓增生异常综合征(MDS)3.骨髓增殖性肿瘤(MPN)4.MDS/MPN

慢性粒单核细胞白血病青少年慢性粒单核细胞白血病不典型慢性粒细胞白血病

MDS/MPN(无法分类型)5.伴嗜酸粒细胞增多和PDGFRA,PDGFRB或FGFR1异常的髓系和淋系肿瘤伴PDGFRA重排的髓和淋系肿瘤伴PDGFRB重排的髓系肿瘤伴FGFR1重排的髓和淋系肿瘤

(8p11骨髓增殖综合征)第三节慢性嗜酸粒细胞白血病(和高嗜酸粒细胞综合征)

嗜酸粒细胞增多根据引起的原因不同可以分为三类：继发性、克隆性及特发性嗜酸粒细胞增多。继发性

包括感染，主要为寄生虫感染、结核杆菌、衣原体感染等；某些药物；过敏反应；呼吸道疾病；胃肠道疾病；结缔组织病；肿瘤性疾病；内分泌疾病；移植物抗宿主病及免疫缺陷病；细胞因子治疗反应等。克隆性：急性白血病(包括髓系和淋系)

慢性髓系疾病特发性(高嗜酸粒细胞综合征)

(慢性)嗜酸粒细胞增多性疾病反应性嗜酸粒细胞增多

过敏、感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病高嗜酸粒细胞综合征

(1)嗜酸粒细胞

1.5x109/L，持续6个月以上；(2)除外反应性嗜酸粒细胞增多；(3)有脏器损伤的表现慢性嗜酸粒细胞白血病(CEL，非特指型，NOS)

克隆性嗜酸粒细胞增多、原始细胞增多、遗传学异常伴嗜酸粒细胞增多和PDGFRA,PDGFRB或FGFR1异常的髓系和淋系肿瘤

符合CEL的标准，存在上述基因表达

原发嗜酸粒细胞白血病(Eosinophilicleukemia，EoL)较少，同特发性嗜酸粒细胞增多症不同，是一种明确的疾病，最早于1912年报道。

Hypereosinophilicsyndrome(HES)最早由Hardy和Anderson等于1968年报道，是一无明显诱因的嗜酸粒细胞增多且易伴心脏、神经系统损伤的综合征。

流行病学

由于区别CEL和HES很困难，它们的真实发病率尚不清楚。

HES男性多于女性，M/F约为9：1；可见于各个年龄段，但发病高峰为40岁左右。CEL主要见于男性。

细胞遗传学

CEL患者无单一的或特异的细胞遗传学或分子遗传学异常。既使在嗜酸粒细胞增多与髓系相关的染色体异常同时发生时，也很难确定嗜酸粒细胞为克隆进展的一部分。

+8、i(17q)等常见于髓系疾病的继发性染色体改变支持CEL的诊断，而不是HES。

t(5;12)(q33;p13)异常常与嗜酸粒细胞增多有关，可能是一个特殊的类型(主要与PDGFR

基因有关)。它常有伴嗜酸粒细胞增多的慢性粒单核细胞白血病的特征。

另一与CEL有关的细胞遗传学/分子遗传学是t(8;13)(p11;q12)和其它8p11移位，如t(8;9)(p11;q32-34)和t(6;8)(q27;p11)。8p11综合征的白血病发生机制与FGFR1基因有关，在不同的移位中可以和不同的伴同(partner)基因融合。

8p11综合征起源于多能淋/髓干细胞的突变，尽管许多患者表现为嗜酸粒细胞白血病，该综合征还可以包括AML、前T-ALL/淋巴瘤、前B-ALL。

WHO2008伴FGFR1重排的髓和淋系肿瘤

(8p11骨髓增殖综合征)

诊断与鉴别诊断

2001年WHO提出了较为完善的CEL和HES诊断标准：

基本要求：

外周血嗜酸粒细胞持续

1.5

109/L(>6月)，骨髓中嗜酸粒细胞比例增高。同时，骨髓或外周血原始粒细胞小于20%。有器官受损的证据。

鉴别诊断应注意：

1.

排除继发于以下因素的反应性嗜酸粒细胞增多：过敏、

寄生虫病、感染性疾病、肺病(过敏性肺炎，Loeffler’s

等)、胶原性血管病。

2.

排除恶性疾病继发的或反应性嗜酸粒细胞增多：T细胞淋

巴瘤(包括mycosisfungoides，Sezary综合征)，霍齐

金淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，肥大细胞增多症。

3.

排除其他可累及嗜酸粒细胞的恶性疾病：CML(Ph染色体

或BCR/ABL融合基因阳性)，急性髓细胞白血病(AML)-包

括伴有inv(16)、t(16;16)(p13;q22)异常的AML，其他

CMPDs，MDS。4.排除伴异常表型和异常细胞因子产生的T细胞亚群。

5.以下情况可以诊断HES：无可以证明能引起嗜酸粒细胞

增多的疾病，无异常T细胞亚群，无克隆性髓系疾病的

证据。

CEL诊断：若鉴别条件1-4均满足，同时具备以下任何一条即可以诊断CEL。

(1)髓细胞具有克隆性染色体异常或其他方法可以证明其克隆性；

(2)外周血出现原始细胞(

2%)；

(3)骨髓原始细胞比例增高(5%

原始细胞

19%)应注意的是：

CEL可具有HES的特点，二者的根本区别在于CEL的嗜酸性粒细胞是恶性增殖，为单克隆性增殖；而HES的嗜酸粒细胞无法证明其克隆性。

证实有克隆性染色体异常的成熟嗜酸粒细胞增生的患者即可诊断CEL。就诊时无嗜酸粒细胞恶性增殖的证据，根据显著的肝脾肿大、贫血和血小板减少等临床症状亦可诊断为CEL。

许多病例无法证明嗜酸粒细胞的克隆性，若无原始细胞的增多应诊断为HES。当无肯定的病因，有器官浸润和功能异常，外周血嗜酸粒细胞持续增多(

1.5

109/L，至少持续6个月)应诊断HES。

2008年WHO分类中嗜酸粒细胞增多性疾病分为两大类：

1.慢性嗜酸粒细胞白血病(不另做分类或非特指，NOS)

2.伴嗜酸性粒细胞增多和PDGFRA,PDGFRB或FGFR1异常的髓系和淋系肿瘤

(高嗜酸粒细胞综合征不再归入此分类)1.慢性嗜酸粒细胞白血病(不另做分类或非特指)

诊断标准为：

①嗜酸粒细胞增多（嗜酸粒细胞绝对值持续≥1.5×109/L）；

②无Ph染色体或BCR-ABL融合基因或其他MPN(PV，ET，PMF)或MDS/MPN(CMML或aCML);

③无t(5;12)(q31-35;p13)或其他PDGFRβ重排；

④无FIP1L1-PDGFRα融合基因或其他PDGFRα重排⑤无FGFR1重排；

⑥外周血和骨髓原始细胞比例<20%且除外inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22)等AML；

⑦有克隆性细胞遗传学/分子遗传学异常或外周血原始粒细胞>2%或骨髓原始粒细胞>5%而<20%。

如果患者有嗜酸粒细胞增多但不满足上述标准则其诊断可能为反应性嗜酸粒细胞增多、特发性嗜酸粒细胞增多(无器官受损证据)或特发性高嗜酸粒细胞综合征(有器官受损证据)。HES的诊断标准：

(1)首先应满足外周血嗜酸粒细胞持续

1.5

109/L(>6月)

(2)骨髓中嗜酸粒细胞比例增高；同时，骨髓或外周血原始粒细胞小于20%

(3)有器官受损的证据。

(4)没有发现可以证明能引起嗜酸粒细胞增多的疾病，无异常T细胞亚群，无克隆性髓系疾病的证据。

AmericanJournalofHematology80:148–157(2005)

2.伴嗜酸粒细胞增多和PDGFRA,PDGFRB或FGFR1异常

的髓系和淋系肿瘤：包括三类疾病伴嗜酸粒细胞增多和PDGFRA,PDGFRB或FGFR1异常的髓系和淋系肿瘤伴PDGFRA重排的髓系和淋系肿瘤伴PDGFRB重排的髓系肿瘤伴FGFR1重排的髓系和淋系肿瘤

(8p11骨髓增殖综合征)

①“伴PDGFRα重排的髓系和淋系肿瘤”：

其中最常见的是“FIP1L1-PDGFRα相关的伴嗜酸粒细胞增多的骨髓增殖性肿瘤”。

诊断标准为：是一种伴显著的嗜酸粒细胞增多的骨髓增殖性肿瘤和FIP1L1-PDGFRα融合基因阳性；

既往为：慢性嗜酸粒细胞白血病，骨髓增殖型的HES。

主要是因为染色体4q12的隐匿性缺失所致；少数情况下为t(1;4)(q44;q12)、t(4;10)(q12;p11)。②“伴PDGFRβ重排的髓系肿瘤”：

这些患者有位于5q31-33的PDGFRβ基因重排，通常是t(5;12)(q31-q33;p12)/ETV6-PDGFRβ融合基因(或其他PDGFRβ重排).

诊断标准：一种骨髓增殖性肿瘤，常伴显著的嗜酸粒细胞增多，有时为中性粒细胞增多或单核细胞增多同时有t(5;12)(q31-q33;p12)或其变异易位，或有ETV6-PDGFRβ融合基因或其他PDGFRβ重排。

既往称为：伴嗜酸粒细胞增多的慢性粒单核细胞白血病，t(5;12)③“伴FGFR1异常的髓系和淋系肿瘤”:

是一组异质性疾病[“FGFR1重排相关的骨髓增殖性肿瘤或急性白血病”。

诊断标准：一种伴显著的嗜酸粒细胞增多，有时为中性粒细胞增多或单核细胞增多的骨髓增殖性肿瘤，或急性髓系白血病或T或B祖细胞淋巴细胞白血病/淋巴瘤(常伴外周血或骨髓嗜酸粒细胞增多)，同时有髓系细胞，原始淋巴细胞或二者中检测到t(8;13)(p11;q12)或其变异易位导致的FGFR1重排。

既往为：8p11骨髓增殖综合征，8p11干细胞综合征，8p11干细胞白血病PDGFRMutations

血小板源性生长因子受体

(PDGFRA，定位于染色体4q12)和

(PDGFRB，定位于染色体5q31‑q32)均为MPD相关的激活突变。两种突变均表现为显著的外周血嗜酸粒细胞增多，对Imatinib治疗反应十分敏感。FIP1L1-PDGFR-generearrangementisaclonalabnormalitygeneratedbyacrypticinterstitialdeletiononchromosome4q12(fusesthe5’portionofFIP1L1tothe3’portionofPDGFRA.)CellCycle6:5,550-566,2007animatinib‑sensitiveactivatingmutationDiagnosticalgorithmforclonaloridiopathiceosinophiliaTefferiA.MayoClinProc.2010;85(2):158-164治疗及预后1.糖皮质激素和羟基脲是已证明有效的主要治疗药物：强的松60mg/d，用药1周后改为60mg/隔日，维持三个月。2.强的松无效者对羟基脲可能依然有效，1-2g/d，使白细胞控制在5

109/L左右。3.部分病例对长春新碱、VP-16、IFN-

敏感，甲氨喋呤、环磷酰胺的疗效不确定。4.格列卫：(按2008WHO分类，HES不再是适应症)

小剂量(100mg/d)对FIP1L1/PDGFRA+或PDGFRB基因突变患者有效(起效快，疗效持久)。

大剂量(400mg/d)对无PDGFR突变的HES患者有效(可达部分或较短的CR)。S.Coutr´e,SemCancerBiol14(2004)23–31

格列卫治疗中可以出现T674I突变(类似于CML的T315I)，产生耐药。其他酪氨酸激酶抑制剂，如PKC412、Sorafenib可能会有效。

以AML或T细胞淋巴瘤起病的患者，格列卫治疗可以取得长生存。HES和CEL总的5年生存率接近80%。

预后不良的指标：

巨脾、外周血出现原始细胞或骨髓原始细胞比例增高、细胞遗传学异常、其他髓系出现造血异常。

第四节真性红细胞增多症PV是一种转化的多能干细胞克隆性扩增引起的疾病，X染色体灭活研究已证明其克隆性。Dameshek于1951年即已把PV归入CMPDs系列。2001年WHO分类将其归入CMPD系列，2008分类又命名为MPN疾病。临床表现

疾病早期的主要症状和体征继发于红细胞增多所引起的多血质和高粘滞血症。

1.75%的病例出现轻度脾脏肿大(大多发生于疾病中晚期，并非由于髓外造血引起，而是由于脾脏红细胞池的扩增所致)。

2.40%有肝脏肿大

3.15-50%的患者可出现搔痒

4.10%的患者出现荨麻疹

5.5-10%的患者有痛风表现6.10-20%的患者可有出血表现(原因之一是PV患者常出现获得性的vWF和凝血因子V、XII异常)。

7.血栓形成：单纯放血治疗的患者在发病的最初2年内15%有血栓发生的表现，确诊后的7年内有33%的患者发生血栓。

血栓发生与一些因素有关：年龄大，既往有血栓形成史，单纯放血治疗及放血频率高；而与血小板计数和血小板功能无关。

疾病分期

红细胞期：持续性红细胞增多，需反复放血治疗，可持续5-25年。2.衰竭期：可以出现贫血，但血小板增多和白细胞增高持续存在。脾脏增大，但很少有骨髓纤维化。3.骨髓纤维化期：10%的PV患者可出现骨髓纤维化。当出现血细胞减少和进行性脾肿大时，其病程和CIMF相似。4.终末期：35-50%的PV患者死于血栓或出血并发症，不到15%的患者死于骨髓纤维化。J.J.Michielsetal./PathologieBiologie55(2007)92–104Pre-polycythaemicstageWHO2008分期

诊断

PV研究协作组(PVSG)的建议，PV诊断标准分为两类：

A.

a.红细胞容量增加(Cr51标记法)：男性

36ml/Kg,女性

32ml/Kg；

b.动脉血氧饱和度正常(

92%)；

c.脾脏肿大。B.

a.血小板增多(

400

109/L/

l)；

b.白细胞增多：WBC

12

109/L(排除感染因素)；

c.碱性磷酸酶增高(积分

100，感染发热除外)；

d.VitB12或UBBC(未饱和B12结合力)升高：VitB12

900pg/ml；UBBC

2000pg/ml。

A类标准三条均存在；若无脾大，至少应具备B类标准中的两条即可诊断。

WHO诊断标准(2001)

A1红细胞容积增加(大于正常均值的25%)或Hb

18.5g/dl(男性)，

16.5g/dl(女性)。

A2无继发性红细胞增生的原因：无家族性红细胞增

生，无促红细胞生成素(EPO)增高(缺氧、高氧粘

附性血红蛋白、截短的EPO受体、肿瘤细胞过度

产生EPO)。

A3脾脏肿大

A4骨髓细胞出现Ph染色体或BCR/ABL融合基因以外

的克隆性遗传学异常

A5内源性红系集落的体外形成(EEC)

B1血小板增高

400

109/L

B2WBC

12

109/L

B3骨髓活检示以红系和巨核细胞显著增殖为特点

的全髓增生

B4低血清EPO浓度

满足A1+A2和A类其他任何1条，或满足A1+A2和B类任何2条即可诊断PV。

WHO诊断标准(2008)

主要标准：

A1红细胞容积增加(大于正常均值的25%)或Hb

18.5g/dl(男性)，

16.5g/dl(女性)。

A2存在JAK2V617F突变或其它功能相似的突变

(如JAK2第12外显子突变)次要标准：

B1骨髓活检显示，红系、粒系、巨核系三系增生(全髓增殖)。

B2血清EPO水平低于正常参考值

B3内源性红系集落的体外形成(EEC)

满足两项主要标准和一项次要标准，或满足第一项主要标准和两项次要标准即可确诊PV。鉴别诊断

1.与CMPDs的其他疾病鉴别

2.与继发性红细胞增多症相鉴别。主要鉴别点之

一是PV的红细胞增生是不依赖于红细胞生成素

(EPO)的，血清EPO水平正常或减低；体外红细

胞集落培养不需要加用EPO。TefferiA.Leukemia,2008,22:14-22JAK2等基因突变与MPN的发生密切相关JAK2是JAK激酶家族(JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)中主要的酪氨酸激酶。是MPN理想的候选原癌基因。JAK2V617F突变是与MPN发生密切相关的重现性、有功能的突变。JAK2V617F突变主要发生于髓系肿瘤，但并不局限于某一疾病类型，真红(PV)的发生率约95％、ET和PMF的发生率约50％。CML、AML、MDS的发生率不到5％。造血干细胞、非髓系细胞(B和T淋巴细胞)，甚至NK细胞均发现了JAK2V617F突变。不同的基因突变所导致的细胞增殖不尽一致：JAK2V617F突变主要表现为红系增殖，MPLW515L突变主要与血小板增多(和骨髓网状纤维增多)有关。JAK2V617F激活下游信号途径，包括STAT途径、细胞外信号调控激酶/分裂原激活的蛋白激酶和磷脂酰肌醇3激酶(PI-3)/蛋白激酶B(AKT)途径。JAK2突变和年龄的关系(2008EHA)年龄(y)PVETTotal40例数152338V617F7(46.6%)13(56%)20(52.6%)40-60例数234467V617F14(60.8%)28(63.6%)42(62.6%)60-75例数443983V617F30(68.2%)26(66.6%)56(67.4%)75例数331750V617F29(87.8%)15(82.3%)43(86%)

治疗原则

1.降低红细胞容量，控制红系造血。

2.70岁以下的患者有以下情况时可用羟基脲控制全髓造血。

a.有血栓病史、有发生血栓并发症的高危因素或需经常

放血治疗者(至少2月一次)。

b.脾肿大，有自觉症状者。

c.全身症状明显(如顽固性搔痒、骨骼触痛、体重下降)。

3.70岁以上患者用骨髓抑制性药物或放射性磷控制全髓造血。

BarbuiT.Blood.2013;122(13):2176-

临床治疗

1.放血：红细胞压积维持在42-47%。

2.羟基脲15-30mg/Kg/d，该药需连续应用，可以减少早期严

重栓塞并发症的发生，改善生存。

3.放射性磷(P32)：2-5mCi，可每12周重复。P32治疗可减少血

栓并发症，但可能增加急性白血病、淋巴瘤、皮肤肿瘤和胃

肠道肿瘤的发生。

4.烷化剂：包括瘤可宁、马利兰和马法兰等。目前已不作为PV

常规用药。

5.

-IFN:3-5MU(百万单位)，3-5次/周，可以控制红细胞容量

和血小板数。

6.Anagrelide(阿那格雷)：血小板功能抑制剂，可以减少血

小板计数，不抑制红系和粒系造血。剂量：0.5-1.0mg，4

次/日。

7.双溴丙基哌嗪：哌嗪类衍生物。0.1mg/Kg/天，用药1.5-3

月有90%的患者可取得缓解。

8.格列卫：血小板衍生因子(PDGF)与PV患者骨髓纤维化的发

生有关。开始剂量400mg/d，若持续血小板增高、脾大持续

存在或仍需放血治疗剂量可加至800mg/d。

9.抗血小板药物：如阿司匹林等，小剂量阿司匹林(100mg/d)

用于无禁忌症的患者，可以明显减少血栓发生率。JAK2抑制剂与MPNJAK2激酶的小分子抑制剂：根据是否主要靶向JAK2激酶(包括JAK2V617F)将这类药物分为两类

(1)I类—JAK2选择性的；

(2)II类—非JAK2选择性的，主要针对非MPN的适应症(在MPN患者同样可产生脱靶的JAK2激酶抑制作用)。APardanani.Leukemia,2008,22,23–30PV的临床-血液学反应定义(ELN2009)

治疗反应分级定义

完全反应(CR)(1)不放血的情况下HCT45%，和

(2)Plt400x109/L，和

(3)WBC10x109/L，和

(4)影像学检查脾脏大小正常，和

(5)无疾病相关的症状

部分反应(PR)不完全满足CR标准，如不满足不放

血情况下HCT45%或3条其他标准

无反应(NR)不满足PR标准的其他治疗反应Blood.2009;113:4829-4833

预后

PV的预后和诊断时的年龄(超过60岁预后不良)、白细胞计数(增高预后差)及治疗密切相关。

未治疗的PV患者半数在诊断后18个月内死亡，主要死亡原因为栓塞。

放血或放血加化疗药物治疗可使生存期延长到10年以上。约10%的患者在15年后发生转变，50%的患者在20年后发生转变，这些转变与治疗无关。

目前无充分的证据表明羟基脲或马利兰治疗会导致PV或ET向白血病的转变。

2005年FinazziG等报道1638例PV患者，中位随访8.4年，1.3%的患者转AML。发生转变的危险因素主要有年龄大、诊断时白细胞计数较高。TefferiA.Am.J.Hematol.2012,87:285-293第五节原发性血小板增多症

原发性血小板增多症(ET)以骨髓巨核细胞异常增生和周血血小板异常增多为特点。为一种克隆性多能干细胞疾病，主要见于中老年人。病理机制

体外培养ET患者的巨核细胞存在自主生长趋势。ET患者TPO水平可正常或增高，而血小板的c-MPL蛋白和mRNA表达明显减低或缺如。说明c-MPL内在的转录缺陷可能是受体表达下降的原因，从而导致了TPO的无效清除。

临床表现及实验室检查

就诊时2/3的患者无症状，1/3的病例可有脾脏肿大或缩小，肝脏一般不大；10-15%的患者可有搔痒。不同程度的血栓或出血是最常见的表现，血栓最常见于静脉(尤其是脾静脉)；出血最常见于皮肤和粘膜。

碱性磷酸酶(NAP)积分正常，积分增高常预示向PV转变；NAP积分减低少见。血清维生素B12和UBBC水平常正常。

诊断与鉴别诊断

目前尚无能确诊ET的检查，诊断主要是排除性的。体外巨核细胞集落的自主性生长、细胞遗传学或其他克隆性标记异常、骨髓巨核细胞增多有助于诊断。

1．PVSG1997年修订的诊断标准

I血小板计数

600

109/L；

IIHCT

0.46，或红细胞容量正常(男性36ml/Kg，女性

32ml/Kg)；

III骨髓铁染色或血清转铁蛋白正常或平均红细胞体积正常；

IVPh染色体或bcr/abl基因重排阴性；

V骨髓胶原纤维

A.无

B.占

1/3的活检面积，且无明显脾肿大

VI无骨髓增生异常综合征的细胞遗传学或形态学

证据；

VII无反应性血小板增多的原因。

ET患者又分为高危组和低危组：

(1)符合以下几点即考虑高危组：年龄超过60岁；血小板

1000

109/L；有血栓或出血史者。

(2)其他为低危组。2．2001年WHO制定的ET诊断标准

阳性标准:

(1)血小板计数持续

600

109/L；

(2)骨髓活检标本显示巨核细胞系增

生，同时伴有大的、成熟巨核细

胞数量的增加。排除标准:

(1)无PV的证据：红细胞容积正常或Hb

18.5g/dl(男性)，

16.5g/dl(女性)；骨髓铁染色，血清铁蛋白或MCV正常；若不能满足上述条件，铁实验性治疗不能使红细胞容积或Hgb水平升至PV的范围。

(2)无CML的证据：无Ph染色体和BCR/ABL融合基因。

(3)无慢性特发性骨髓纤维化的证据：无胶原纤维存在，网状纤维很少或缺如。(4)无MDS的证据：无del(5q)、t(3;3)(q21;q26)、

inv(3)(q21q26)，无明显的粒细胞增生异常，小巨核细胞罕见。

(5)无反应性血小板增多的证据：无肯定的炎症或感染，无肯定的肿瘤，非脾切除术后。

鉴别诊断:

ET应与继发性血小板增多鉴别，继发性血小板增多常见原因：感染及炎症性疾病、肿瘤、急性失血、各种溶血性贫血、化疗或免疫性血小板减少恢复期、脾切除术后、缺铁性贫血等。2008年WHO关于ET诊断标准持续的血小板计数≥450x109/L(在诊断过程中持续)。骨髓活检显示巨核系增殖伴巨大成熟的巨核细胞增多。无中性粒细胞明显增殖或核左移，无红系增殖。不符合WHO有关PV、PMF、CML、MDS或其它髓系肿瘤的诊断标准。存在JAK2V617F或其他克隆标记；如果缺乏JAK2V617F，则应无反应性血小板增多的原因。DiagnosisofessentialthrombocythemiarequiresmeetingallfourmajorcriteriaBarbuiT.Blood.2013;122(13):2176

治疗

ET的治疗应根据危险度分组治疗。

(一)低危组

低危组患者一般不会发生致死性的血栓并发症，对于无全身症状者、年轻患者一般不用化疗。阿司匹林抗凝治疗可减少血管并发症，无禁忌症和/或副作用的情况下，急性期可用100-300mg/天，动脉血栓的预防剂量为75-100mg/天。

(二)高危组

1.

传统的细胞毒药物

(1)羟基脲：初始剂量15-20mg/Kg/天，血小板数控

制在400

109/L左右为最佳(中性粒细胞计数不

应过度减低)。羟基脲的主要副作用是白血病转

变的危险性增加(发生率可达3.5-10%)，多在治

疗4-10年后出现。

(2)马利兰：常用剂量为2-4mg/天，根据血小板计

数调整剂量；血小板正常后改为间断用药。(3)双溴丙基哌嗪：是哌嗪类衍生物，是治疗

ET的另一有效药物。常用剂量0.1mg/Kg/

天，用药1.5-3月有90%的患者可达血液学

完全缓解,往往需维持治疗。10年血栓发

生率约15%，和羟基脲相似；10年急性

白血病转变的危险性为3%。2.其它药物

(1)干扰素(IFN)：种具有抗增殖作用，无致突变作用

的药物(孕产妇可以应用)；还有拮抗血小板衍化

生长因子的作用。用药剂量：3MU/天，连续用药3

个月90%的患者血小板计数可降至600

109/L以下；

维持治疗逐渐减量，停药后病情易反复。

(2)Anagrelide(阿那格雷，Ag)：血小板聚集功能抑

制剂，不抑制红系和粒系造血。剂量：2-2.5mg/

日，口服。60-93%的患者有效，中位起效时间3-4

周(有用药24个月才起效的报道)。对羟基脲耐药

者仍有68%的患者对阿那格雷有效。需连续用药。200446thASHMRCPT1比较了羟基脲和Anagrelide(均与阿斯匹林联合)治疗ET的结果(共809例患者)。

Hu+AspAg+Asp

动脉血栓1737

静脉血栓143

出血822MF转变516MDS/AML转变64OS无差异ET的转归ET患者预后较好，中位生存时间10-15年，5年无事件生存率超过80%。ET可以向CIMF转变，5年发生率约2.7%，10年为8.3%，15年为15.3%。不到5%的患者有转变为AML或MDS的可能(主要与细胞毒药物的应用有关)。PV的临床-血液学反应定义(ELN2009)

治疗反应分级定义

完全反应(CR)(1)不放血的情况下HCT45%，和

(2)Plt400x109/L，和

(3)WBC10x109/L，和

(4)影像学检查脾脏大小正常，和

(5)无疾病相关的症状

部分反应(PR)不完全满足CR标准，如不满足不放

血情况下HCT45%或3条其他标准

无反应(NR)不满足PR标准的其他治疗反应BarosiG.Blood.2009;113:4829-4833ET患者的临床-血液学治疗反应定义

反应分级定义

完全反应(CR)(1)血小板计数

400109/L，和

(2)无疾病相关症状，和

(3)影像学脾脏不大，和

(4)白细胞计数

10109/L

部分反应(PR)不满足CR标准；但血小板计

数600109/L或较治疗前基础

水平下降超过50%

无反应(NR)不满足PR的任何治疗反应Blood.2009;113:4829-4833

ET和PV治疗后组织学反应定义

ETPV

骨髓组织学缓解骨髓组织学缓解

无巨核细胞的形态异常增生程度正常(年龄调整)

和无网状纤维ET和PV分子学治疗反应定义

完全反应(CR)任何分子学异常均转为阴性

部分反应(PR)(1)较基线水平下降

50%(基线水平突变

位点50%的患者)或

(2)较基线水平下降25%(基线水平突变

位点50%的患者)

无反应(NR)不满足PR的任何治疗反应ET和PV的危险度分组低危组

(1)不伴血小板增多的低危组：年龄

60岁，无血栓史。

(2)伴血小板增多的低危组：年龄

60岁，血小板1000x109/L高危组：年龄

60岁和/或有血栓史。(对羟基脲耐药或不耐受的高危组)。TefferiA.AmJHematol,2012,87:285ET和PV按危险度分组治疗危险度分组ETPV妊娠期治疗低危组小剂量-小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林阿司匹林+放血+放血(PV)高危组小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林

+羟基脲+放血+羟基脲+放血(PV)+IFN高危组小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林小剂量阿司匹林(羟基脲耐药+IFN(65岁)+IFN+放血(65岁)+放血(PV)+IFN或不耐受)或马利兰(65岁)或马利兰(65岁)Thrombocythemiaandpolycythemiainpatientsyoungerthan20yearsatdiagnosis:clinicalandbiologicfeatures,treatment,andlong-termoutcomeGionaF.Blood.2012;119(10):2219-222764例<20的MPN(Ph-)患者，其中：

34例散发性的血小板增多症(ST)

16例遗传性血小板增多症(HT)

11例散发的PV

3例遗传性PV。

47.5%的ST患者检出JAK2V617F突变，HT未发现JAK2突变。15/16例HT患者发现MPLS505A突变，ST患者未发现。

27%的SP患者发现JAK2V617F突变。

随访124个月(儿童患者应用细胞毒药物更多)，5%的患者发生血栓，无进展为白血病或骨髓纤维化的患者，血小板增多症患者流产率为14%。第七节无法分类的慢性骨髓增殖性肿瘤CMPNs,U只适用于具有骨髓增殖性疾病的临床、实验室和形态学特征的病例，但这些病例不符合任一CMPNs种类的标准或兼有两个/或两个以上疾病的特征。

无Ph染色体或BCR/ABL融合基因重排。CMPNs,U可以分为以下两组疾病的一种：

(1)PV、PMF或ET的初始阶段，就诊时疾病特征尚不典型；

(2)CMPNs的晚期阶段：严重的纤维化、骨质硬化或向更严重的情况转变导致无法肯定疾病。

若患者处于CMPNs的早期而无法分类，应继续随访4-6月，以期得到足够的资料明确诊断。资料不充分或骨髓取材不满意时，不要仓促下CMPNs,U的诊断。

另外，需要注意的是许多其他血液病和非血液系统恶性肿瘤(如淋巴瘤、转移瘤等)可以侵犯骨髓，引起反应性改变(包括纤维化和骨质增生)。

CMPNs诊断时需做的实验室检查

形态学病理学遗传学分子生物学

CML++++

CNL+++-

CEL/HES++++

PV+/??++

PMF++++-

ET++?-

CMPN/Un++?-Tefferi,A.etal.Nat.Rev.Clin.Oncol.2009,6:627–637MPN的基因突变突变染色体定位突变频率JAK2V617F9p24PV96%，ET55%，PMF65%JAK2(12外显子)

9p24PV3%MPL1p34ET3%MPN相关的MPL

PMF10%，BP-MPN5%

突变(涉及外显子10)TET24q24PV16%，ET5%，PMF17%BP-MPN17%ASXL120q