调脂防治冠心病首要目标降低LDLC

关于调脂防治冠心病首要目标降低LDLC冠心病发病因素多因素所致的慢性进展性疾病多因素即为危险因素（riskfactors)冠心病危险因素包括两大类：不可控制性：冠心病基因？（家族史）、性别、年龄可控制性：吸烟、高血压、高血脂、糖尿病、肥胖………第2页,共55页，星期六，2024年，5月危险因素分类依强度分类：主要（大）、次要（小）依性质分类：因果性（致病性）易感性条件性促发性伴随性第3页,共55页，星期六，2024年，5月因果性危险因素的确立相关性强：相对危险度（RR）＞2；或比值比（OR）＞3有剂量-效应关系时相顺序确切生物学依据充分不同的研究中，结论一致真正源于人体试验第4页,共55页，星期六，2024年，5月冠心病的危险因素诸多但目前只证实胆固醇升高符合上述6点。胆固醇升高是冠心病最重要的危险因素!第5页,共55页，星期六，2024年，5月胆固醇与动脉粥样硬化学说1841年,Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。1907年前苏联的病理学家首次提出:胆固醇与AS直接相关。1913年Antischkow和Chalatow首次证实:给兔喂胆固醇,可在短时间内产生AS。第6页,共55页，星期六，2024年，5月胆固醇胆固醇＝血浆中总胆固醇（TC）：各类血浆脂蛋白中所含的胆固醇之总和。

TC=LDL-C+HDL-C+VLDL-C第7页,共55页，星期六，2024年，5月血浆脂蛋白分类0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度(g/ml)直径(nm)VLDL510VLDL残粒IDLVLDL乳糜残粒HDL3HDL2乳糜微粒LDLLp(a)sLDL第8页,共55页，星期六，2024年，5月TC与LDL-C间的关系某患者血脂：TC=5.6mmol/L;HDL-C1.2mmol/L;TG=2.2mmol/L;计算所得（LDL-C＝TC－HDL-C－TG／2.2）：LDL-C=3.4mmol/L。LDL-C约占TC的60%。TC与LDL-C平行一致，但LDL-C更为明确。第9页,共55页，星期六，2024年，5月LDL与动脉粥样硬化LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。第10页,共55页，星期六，2024年，5月胆固醇与冠心病

一致性的、因-果相关性强、有量-效关系、时相性明确的临床流行病学资料。第11页,共55页，星期六，2024年，5月GottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.胆固醇与冠心病的相关性:

流行病学研究10年冠心病死亡率

(死亡数/1000)血清胆固醇(mg/dl)总胆固醇水平减少1%

冠心病危险性减少2%每1000人中冠心病发病数血清胆固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危险因素干预试验

(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010总胆固醇水平升高1%

冠心病危险性增加2%第12页,共55页，星期六，2024年，5月7个国家男性TC水平和总死亡率的关系05101520253035血清TCmmol/L(mg/dL)冠心病死亡率(%)北欧南欧，地中海地区美国塞尔维亚南欧，内陆地区日本2.60(100)3.25(125)3.90(150)4.50(175)5.15(200)5.80(225)6.45(250)7.10(275)7.75(300)8.40(325)9.05(350)DataarefromtheSevenCountriesStudyof12,467menfromSouthernEuropeanCountries,theUSAandJapan.VerschurenWMetal.JAMA1995;274:131–136.第13页,共55页，星期六，2024年，5月胆固醇水平升高伴随死亡率增加DatafromtheShanghaistudy,conductedin9021Chinesepeoplewith8–13years’followup.NumbersofdeathsfromCHDineachbaselinecholesterolgroupareshownwithverticallines

thatrepresentonestandarddeviation.ChenZetal.BMJ1991;303:276–282.冠心病死亡相对危险性平均TCmmol/L(mg/dL)0.250.501.002.003.6(139)9412183.8(147)4.2(162)4.4(170)4.0(155)4.6(178)4.8(186)

3.53(136)3.54–4.10(137–158)4.11–4.62(159–178)

4.63(179)基线TCmmol/L(mg/dL)第14页,共55页，星期六，2024年，5月胆固醇与冠心病源于真正的人体试验：大规模临床试验第15页,共55页，星期六，2024年，5月早期一级预防试验

(1960－1990)-9-47-9-20-14-23-8.5-19-11-34-50-45-40-35-30-25-20-15-10-50%+

LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.*治疗组和对照组的变化净差(P

值指事件).TC*CHD事件*N=入选病例数.WHO:安妥明

N=15,745,P<0.05Oslo:饮食/戒烟

N=1,232,P=0.02Upjohn:降胆宁

N=2,278,P£0.02LRC-CPPT:消胆胺

N=3,806,P<0.05HHS:吉非罗齐

N=4,081,P<0.02第16页,共55页，星期六，2024年，5月早期二级预防试验

（1960－1990）LevineGNetal.NEnglJMed.1995;332:512-521.N=入选人数;ns=无显著性差异.TC*CHD事件*CDP:烟酸(n=1,119)

N=8,341,P=nsCDP:安妥明(n=1,103)

N=8,341,P=nsStockholm:安妥明+烟酸

N=555,P=nsPOSCH:

回肠部分切除术

N=838,P<0.001%+

*治疗组和对照组的变化净差(P

值指事件).第17页,共55页，星期六，2024年，5月北欧辛伐他汀生存研究(4S)Lancet,1994;344:1383

对象：4444例35-70岁心绞痛与心肌梗死者，TC5.5-8.0mmol/Ｌ治疗：辛伐他汀20mg/d（63%）或

40mg/d(37%),要求使ＴＣ降至5.2-3.0mmol/L

随访：5.4年第18页,共55页，星期六，2024年，5月4S血脂变化结果治疗组TC25%LDL-C35%TG10%HDL-C8%Lancet,1994;344:1383第19页,共55页，星期六，2024年，5月4S终点结果死亡原因及例数总结死亡原因对照组(n=2223)

辛伐他汀组(n=2221)危险性减低所有CHD死亡18911142%*所有心血管病死亡20713635%*癌症3533自杀45创伤31其他77所有非心血管病死亡4946所有死亡25618230%**p<0.00001Lancet,1994;344:1383第20页,共55页，星期六，2024年，5月冠心病事件复发研究(CARE)对象：4159例ＴＣ＜6.2mmol/l

有心肌梗死史者（男3583，女576，平均年龄59±9岁）治疗：普伐他汀40mg/天随访：５年第21页,共55页，星期六，2024年，5月CARE血脂变化结果治疗组TC20%LDL-C28%TG14%HDL-C5%第22页,共55页，星期六，2024年，5月CARE终点结果致死性CHD事件与再发心肌梗死减少24%脑血管意外事件减少31%非心血管事件总体死亡率和发生率两组间无显著性差异第23页,共55页，星期六，2024年，5月普伐他汀对冠心病的长期干预(LIPID)对象：9014名有心肌梗死（64%）或不稳

定心绞痛史（36%）者，31-75岁，平均TC5.8mmol/L，LDL-C3.9mmol/LHDL-C0.9mmol/L。治疗：普伐他汀40mg/d随访：6.1年第24页,共55页，星期六，2024年，5月LIPID血脂变化结果治疗组

ＴＣ18% LDL-C25% TG12%HDL-C6%第25页,共55页，星期六，2024年，5月LIPID终点结果治疗组冠心病死亡相对危险下降24%，总死亡率的相对危险下降23%，并可显著降低脑卒中的发生率。第26页,共55页，星期六，2024年，5月-20-265-33-22-31*-35-30-25-20-15-10-50510ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307.*P<0.0005.†

P=0.042.‡

P=0.051.研究对象:6,595男性年龄范围:45-64岁平均基线TC:272mg/dL平均基线LDL-C:192mg/dL观察时间:5年干预: 普伐他汀：

40mg/day†TCLDL-CHDL-C非致死性心肌梗死/冠心病死亡冠心病死亡所有原因死亡率WOSCOPS:

西苏格兰冠心病一级预防试验‡%+

第27页,共55页，星期六，2024年，5月22.615.9/13.27.92.8安慰剂组心肌梗死率/100/5年WOS:NEJM1995;333:1301-1307CARE:NEJM1996;335:1001-1009LIPID:NEJM1998;339:1349-13574S:Lancet1994;344:1383-1389TexCAPS:JAMA1998;279:1615-1622他汀类重要临床试验CAREn=4,159TC5.4mmol/lLIPIDn=9,014TC5.6mmol/lWOSn=6,595TC7.0mmol/l4Sn=4,444TC6.8mmol/l冠心病+胆固醇高冠心病+胆固醇不高无冠心病胆固醇高TexCAPSn=6,605TC5.7mmol/l无冠心病胆固醇不高第28页,共55页，星期六，2024年，5月在冠心病防治史上具有里程碑意义的５项大规模临床试验(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：１应用他汀类降脂药物。２追踪观察时间长。３治疗后血浆TC和LDL-C降低明显。４冠心病死亡率和致残率显著下降。５未见自杀、暴力、恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升。第29页,共55页，星期六，2024年，5月PI=安慰剂;Rx=治疗组ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307.4SStudyGroup.Lancet.1995;345:1274-1275.SacksFMetal.NEnglJMed.1996;335:1001-1009.DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622.TonkinA.PresentedatAHAScientificSessions,1997.随访平均LDL-C浓度(mg/dL)他汀类临床试验中冠心病事件

与LDL-C相关性05101520253090110130150170190210冠心病事件率（％）CARE-RxLIPID-Rx4S-RxCARE-PILIPID-PI4S-PI二级预防一级预防WOSCOPS-PIWOSCOPS-RxAFCAPS/TexCAPS-RxAFCAPS/TexCAPS-PI第30页,共55页，星期六，2024年，5月%**†‡§*可信限未报告†95%CI,14%-41%.‡95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.降低LDL-C对冠心病事件

和总死亡率的影响非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率第31页,共55页，星期六，2024年，5月心脏保护研究（HPS）

入选条件由于既往疾病而具有冠心病死亡的高危险性:

心肌梗死或其他冠心病非冠状动脉的阻塞性疾病，或糖尿病或治疗中的高血压年龄介于40-80岁总胆固醇>3.5mmol/l(>135mg/dl)病人自己的医生不认为他汀药物或维生素是明确适用或禁忌于这些患者 第32页,共55页，星期六，2024年，5月辛伐他汀：随访期间的血管事件随访时间（年）无事件百分比012345675%80%85%90%95%100%辛伐他汀安慰剂危险性下降24%(p<0.0001)第33页,共55页，星期六，2024年，5月辛伐他汀治疗对中风的作用*主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手术，及中风AdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.

中风类别所有中风

缺血性

出血性

未知任何主要血管事件*降低25%

p<0.0001降低24%

p<0.00010.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4危险性比值和95%可信区间

辛伐他汀

安慰剂

更好

更好第34页,共55页，星期六，2024年，5月解读这是第一个前瞻性将中风作为终点观察的降脂临床试验。对高危人群积极降脂治疗可显著降低中风的危险性。辛伐他汀对缺血性中风的预防作用明显。对出血性中风辛伐他汀无作用，但肯定不会增加出血性中风的危险。第35页,共55页，星期六，2024年，5月LDL-C基线水平(mg/dL)*<100(n=3421)100<130(n=7068)130(n=10,047)21.0%16.4%24.7%18.9%26.9%21.6%0102030患者百分比%安慰剂(n=10,267)辛伐他汀

(n=10,269)HPS:不同LDL基线水平患者的

5年主要血管事件LDL-C<2.6mmol/L者辛伐他汀40mg亦有益处第36页,共55页，星期六，2024年，5月解读基线血胆固醇不高的高危者，辛伐他汀治疗同样获益：机制尚不清，但证据较为充分。临床上使用他汀药物，应特别注重个体的冠心病危险性高低。第37页,共55页，星期六，2024年，5月TheAngloScandinavianCardiacOutcomesTrial

盎格鲁-斯堪的那维亚心脏终点试验（ASCOT）第38页,共55页，星期六，2024年，5月1,150事件;~5年高血压:收缩压>160

或 舒张压>10040–79岁3+心血管疾病危险因子左心室肥厚,心电图异常,2型糖尿病,外周血管疾病,一过性脑缺血,男性,>55岁,微蛋白尿,吸烟,TC/HDL>6,早发冠心病家族史TC(mmol/L)>6.5<6.5*安慰剂阿托伐他10mgN=~2,500N=~2,500N=~2,500N=~2,500N=~4,500N=~4,500研究设计前瞻性、随机、开放、双盲终点(PROBE):2×2析因设计19,342

病人氨氯地平-受体阻滞剂入选病人第39页,共55页，星期六，2024年，5月治疗目标血压无糖尿病者：<140/90mmHg糖尿病者：<130/80mmHg降脂治疗没有特定的目标第40页,共55页，星期六，2024年，5月血压变化SBP(mmHg)DBP(mmHg)基线血压 164/95治疗后血压138/80SeverPS,DahlöfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58Close-outClose-out第41页,共55页，星期六，2024年，5月20015015075125100100(mg/dL)(mg/dL)总胆固醇(mmol/L)LDL-C(mmol/L)Years总胆固醇和LDL-C的降低1.3mmol/L1.0mmol/L1.2mmol/L1.0mmol/LSeverPS,DahlöfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58Close-out第42页,共55页，星期六，2024年，5月总结和结论在CHD危险不太高的高血压患者，阿托伐他汀显著降低主要终点（致死性冠心病和非致死性心肌梗死）和次要终点中的脑卒中、所有心血管事件和血管重建术，以及所有冠脉事件这些主要心血管事件的显著降低在较短的随访时间（比计划短近2年）就得到了，并早于其它的他汀试验心血管事件的降低在预先设定的不同亚组患者没有显著差异第43页,共55页，星期六，2024年，5月CHD事件的降低与基线胆固醇水平无关，并且在不同胆固醇水平结果一致如果按计划进行5年，估计CHD事件发生率会降低近50%在得到显著心血管益处的同时，没有增加非心血管疾病的危险性，包括致死性癌症这些结果将影响今后的降脂指南，尤其是高血压患者的降脂治疗SeverPS,DahlöfB,PoulterN,WedelH,etal,fortheASCOTInvestigators.Lancet.2003;361:1149-58总结和结论（续）第44页,共55页，星期六，2024年，5月降低LDL-C可改善冠心病

患者的症状改善心肌缺血缓解心绞痛改善心功能治疗AMI第45页,共55页，星期六，2024年，5月无他汀治疗(n=14,071)AdaptedfromStenestrandU,WallentinL.JAMA.2001;285:430-436.死亡概率(%)**Adjustedfor43covariates注册后天数4003002001000543215.0%3.7%瑞典注册研究：早期应用他汀类药治疗改善AMI后生存率RR0.75(95%CI,0.63-0.89)P=.001他汀治疗

(n=5,528)第46页,共55页，星期六，2024年，5月

急性期的他汀类治疗稳定斑块,改善心肌缺血1

PravastatinandThrombolyticTherapy2LipidsinCoronaryArteryDisease3ReductionofCholesterolinIschaemiaandFunctionoftheEndothelium4FLuvastatinOnRIskDiminishingafterAcutemyocardialinfarction5 MyocardialIschaemiaReductionwithAggressiveCholesterolLowering研究 开始时间 他汀药物 结果

PTT1 6h 普伐他汀

冠脉事件L-CAD2 6d 普伐他汀

改善的结果

平均狭窄程度

RECIFE3 10d 普伐他汀

迅速改善内皮功能 MIRACL5 24–96h 阿托伐他汀

心肌缺血事件第47页,共55页，星期六，2024年，5月MIRACL: