关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告-解读-修改-2019.07.18(3)(部编)课件

政策交流张阳洋2019.07.25国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年第56号）

一、原辅包总的监管思路二、56号文及关联文件理解三、供应商管理

目录

一、原辅包总的监管思路药包材管理历史沿革国产和进口药包材的审评审批流程药包材申报资料省局受理、现场检查/样品检验国家局受理、样品检验中检院技术审评药化注册司审批药品申报与审批

二、56号文及关联文件理解国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年第56号）为落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），原食品药品监管总局发布了《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》（2017年第146号），现就进一步明确原料药、药用辅料、直接接触药品的包装材料和容器（以下简称原辅包）与药品制剂关联审评审批和监管有关事宜公告如下：监管部门的角度1、56号公告文件的背景，42号文与146号文作为本文件的前置文件2、146号没有废止，关联审评审批的大方向还是由146号文制定的3、本公告的目的是进一步完善和解决近一年半时间内关联审评审批中存在的一些问题（十二）实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批。原料药、药用辅料和包装材料在审批药品注册申请时一并审评审批，不再发放原料药批准文号，经关联审评审批的原料药、药用辅料和包装材料及其质量标准在指定平台公示，供相关企业选择。药品上市许可持有人对生产制剂所选用的原料药、药用辅料和包装材料的质量负责。《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）42号文摘选以及146号文全文为贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）与《国务院关于取消一批行政许可事项的决定》（国发〔2017〕46号），取消药用辅料与直接接触药品的包装材料和容器（以下简称药包材）审批，原料药、药用辅料和药包材在审批药品制剂注册申请时一并审评审批。现就有关事项公告如下：

一、药品注册申请人在中华人民共和国境内提出的注册分类2.2、2.3、2.4、3、4、5类药品制剂申请所使用的原料药，以及各类药品注册申请所使用的药用辅料、药包材适用于本公告要求。二、自本公告发布之日起，各级食品药品监督管理部门不再单独受理原料药、药用辅料和药包材注册申请，国家食品药品监督管理总局药品审评中心（以下简称药审中心）建立原料药、药用辅料和药包材登记平台（以下简称为登记平台）与数据库，有关企业或者单位可通过登记平台按本公告要求提交原料药、药用辅料和药包材登记资料，获得原料药、药用辅料和药包材登记号，待关联药品制剂提出注册申请后一并审评。三、原料药登记资料主要内容：基本信息、生产信息、特性鉴定、原料药的质量控制、对照品、药包材、稳定性等。具体内容应当符合《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2016年第80号）中原料药药学申报资料要求。总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年第146号）总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年第146号）四、药用辅料登记资料主要内容：企业基本信息、辅料基本信息、生产信息、特性鉴定、质量控制、批检验报告、稳定性研究、药理毒理研究等。具体内容应当符合《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（国家食品药品监督管理总局通告2016年第155号）中药用辅料申报资料要求。五、药包材登记资料主要内容：企业基本信息、药包材基本信息、生产信息、质量控制、批检验报告、稳定性研究、安全性和相容性研究等。具体内容应当符合2016年第155号通告中药包材申报资料要求。六、在登记平台建立的过渡期，药审中心在门户网站（网址：）以表格方式对社会公示“原料药登记数据”“药用辅料登记数据”“药包材登记数据”，公示的信息主要包括：登记号、品种名称、企业名称、企业注册地址、国产/进口、包装规格、登记日期、更新日期、关联药品制剂审批情况等。原料药、药用辅料和药包材企业在药审中心门户网站“申请人之窗”填写品种基本信息后，将登记资料（含登记表，见附件1）以光盘形式提交至药审中心（邮寄地址：北京市海淀区复兴路甲1号药品审评中心业务管理处），药审中心在收到资料后5个工作日内，对登记资料进行完整性审查。资料不齐全的，一次性告知所需补正的登记资料；资料符合要求的，由药审中心进行公示。七、对已受理未完成审评审批的原料药、药用辅料和药包材注册申请，由药审中心生成原料药、药用辅料和药包材登记号，并将申报信息导入上述登记数据表后对社会公示。申请人应按本公告要求将申报登记资料以光盘形式提交至药审中心。新申报的药品制剂（含变更原料药、药用辅料和药包材的补充申请）中使用已有批准文号的原料药、药用辅料和药包材，该原料药、药用辅料和药包材也应按要求进行登记。八、药品制剂申请人仅供自用的原料药、药用辅料和药包材，或者专供特定药品上市许可持有人使用的原料药、药用辅料和药包材，可在药品制剂申请中同时提交原料药、药用辅料和药包材资料（资料要求参照本公告执行），不进行登记。九、药品制剂申请人可选用已有登记号的原料药、药用辅料和药包材进行研究，提出上市申请或者变更原料药、药用辅料和药包材申请。药品制剂与原料药、药用辅料和药包材不是同一申请人的，药品制剂申请人应当在申报资料中提供原料药、药用辅料和药包材上市许可持有人或者企业的授权使用书（附件2）。总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年第146号）

十、已获得登记号的原料药、药用辅料和药包材企业，应当严格按照国家有关要求进行管理，保证产品质量，并在获得登记号后按年度提交产品质量管理报告；在产品发生变更时应当及时在登记平台中变更相关信息，并在实施变更前主动告知使用其产品的药品制剂申请人。药品制剂申请人应当对选用原料药、药用辅料和药包材的质量负责，充分研究和评估原料药、药用辅料和药包材变更对其产品质量的影响，按照国家食品药品监督管理总局有关规定和相关指导原则进行研究，按要求提出变更申请或者进行备案。十一、药品制剂批准上市后或者已上市药品制剂批准变更原料药、药用辅料和药包材后（含变更原料药供应商，药用辅料和药包材种类和供应商），国家食品药品监督管理总局在原料药、药用辅料和药包材的公示信息予以标识。原料药、药用辅料和药包材与药品制剂一并审评审批的其他要求，待国家食品药品监督管理总局相关管理办法发布后实施。

本公告发布前已获得批准文号的原料药、药用辅料和药包材相关登记要求将在登记平台建立后另行通知。

十二、各省级食品药品监督管理部门负责对本行政区域内的原料药、药用辅料和药包材生产企业的日常监督管理。药品制剂申请审评审批过程中，国家食品药品监督管理总局根据需要组织对涉及的原料药、药用辅料和药包材进行现场检查和检验。十三、本公告自发布之日起实施，原发布的药用辅料药包材关联审评审批相关文件与本公告不一致的，以本公告为准。总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告（2017年第146号）（一）原辅包的使用必须符合药用要求，主要是指原辅包的质量、安全及功能应该满足药品制剂的需要。原辅包与药品制剂关联审评审批由原辅包登记人在登记平台上登记，药品制剂注册申请人提交注册申请时与平台登记资料进行关联；因特殊原因无法在平台登记的原辅包，也可在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供原辅包研究资料。制剂的角度1、选择符合药用要求的原辅包，质量、安全和功能性三方面，不仅仅是质量符合药用要求2、提交注册申请时，才需要与原辅包进行关联审评审批，关联审评审批是3个渐进的过程3、关联的原辅包需要在登记平台上进行资料登记4、如果原辅包无法登记，不论是主观还是客观，都需要制剂提供原辅包研究资料（二）原辅包登记人负责维护登记平台的登记信息，并对登记资料的真实性和完整性负责。境内原辅包供应商作为原辅包登记人应当对所持有的产品自行登记。境外原辅包供应商可由常驻中国代表机构或委托中国代理机构进行登记，登记资料应当为中文，境外原辅包供应商和代理机构共同对登记资料的真实性和完整性负责。原辅包的角度1、原辅包的责任与义务，负责登记和维护登记信息，有责任保证资料的真实性和完整性2、明确境内和境外的登记主体（三）药品制剂注册申请人申报药品注册申请时，需提供原辅包登记号和原辅包登记人的使用授权书。制剂的角度1、在注册申请时，需要提供使用的原辅包登记号原辅包的角度1、在制剂的注册申请时，需要给制剂提供其使用的原辅包授权书（四）药品制剂注册申请人或药品上市许可持有人对药品质量承担主体责任，根据药品注册管理和上市后生产管理的有关要求，对原辅包供应商质量管理体系进行审计，保证符合药用要求。制剂的角度1、对药品质量承担主体责任2、对原辅包的质量管理体系进行审计3、审计的法规要求是：药品注册管理和上市后生产管理的要求（五）监管部门对原辅包登记人提交的技术资料负有保密责任，对登记平台的技术信息保密，登记平台只公开登记品种的登记状态标识（A或I）、登记号、品种名称、企业名称（代理机构名称）、企业生产地址、原药品批准文号（如有），原批准证明文件有效期（如有），产品来源、规格、更新日期和其他必要的信息。监管部门的角度1、保密的责任2、明确了可公开的信息有哪些（六）原辅包登记人按照登记资料技术要求在平台登记，获得登记号。其中，原料药在登记前应取得相应生产范围的《药品生产许可证》，并按照原食品药品监管总局《关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告》（2016年第80号）要求进行登记；药用辅料和药包材登记按照本公告附件1、附件2的资料要求进行登记。登记资料技术要求根据产业发展和科学技术进步不断完善，由国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）适时更新公布。原辅包的角度1、明确了登记资料的相关要求2、作废了16年的155号文，辅料和包材的登记资料要求进行了简化监管部门的角度1、保留了未来修改登记资料要求的权利（七）药品制剂注册申请与已登记原辅包进行关联，药品制剂获得批准时，即表明其关联的原辅包通过了技术审评，登记平台标识为“A”；未通过技术审评或尚未与制剂注册进行关联的标识为“I”。监管部门的角度1、登记平台的标识发生了变化，取消了A*和A#，只有A和I两种标识。2、登记状态参照美国DMF。标识为A，代表了原辅包经过了技术审评，使用该原辅包的制剂可以进行生产销售。标识为I，代表原辅包未经过技术审评，使用该原辅包的制剂，不能用于市场销售。（八）除国家公布禁止使用、淘汰或者注销的原辅包外，符合以下情形的原辅包由药审中心将相关信息转入登记平台并给予登记号，登记状态标识为“A”：

1.批准证明文件有效期届满日不早于2017年11月27日的原料药；

2.已受理并完成审评审批的原料药，含省局按照国食药监注〔2013〕38号文审评的原料药技术转让申请；

3.已受理并完成审评的药用辅料和药包材；

4.曾获得批准证明文件的药用辅料；

5.批准证明文件有效期届满日不早于2016年8月10日的药包材。

转入登记平台的原辅包登记人应按照本公告登记资料要求在登记平台补充提交研究资料，完善登记信息，同时提交资料一致性承诺书（承诺登记平台提交的技术资料与注册批准技术资料一致）。监管部门的角度1、将一部分符合有关条件的原辅包登记号变为A原辅包的角度1、已受理并完成审评的辅料，现在标识为A的2、曾获得批准证明文件的药用辅料可以转为A3、转为A的登记号需要补充相关的研究资料，完善登记信息，提交资料一致性承诺书4、注册时的资料与新提交的资料要保证一致（九）仿制或进口境内已上市药品制剂所用的原料药，原料药登记人登记后，可进行单独审评审批，通过审评审批的登记状态标识为“A”，未通过审评审批的标识为“I”。审评审批时限和要求按照现行《药品注册管理办法》等有关规定执行。原辅包的角度1、部分的原料药可以单独的进行审评审批（十）已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料可不进行登记（名单详见附件3），由药品制剂注册申请人在制剂申报资料中列明产品清单和基本信息。但药审中心在药品制剂注册申请的审评过程中认为有必要的，可要求药品制剂注册申请人补充提供相应技术资料。该类药用辅料品种名单由药审中心适时更新公布。原辅包的角度1、矫味剂、pH调节剂、结构简单盐等辅料可以不进行登记制剂的角度1、在制剂申报资料中需要列明这些未登记的辅料的清单和信息监管部门的角度1、在审评审批的过程中，如果有必要，可以要求制剂方提供相应的补充资料2、名单会适时进行更新（十一）药用辅料、药包材已取消行政许可，平台登记不收取费用。原料药仍为行政许可，平台登记技术审评相关要求按现行规定和标准执行。原辅包的角度1、辅料和包材登记和审批均不收费2、原料药审评审批收取费用（十二）药品制剂注册申请关联审评时，原辅包登记平台研究资料不能满足审评需要的，药审中心可以要求药品制剂注册申请人或原辅包登记人进行补充。补充资料的报送途径由药审中心在发补通知中明确。监管部门的角度1、不满足审评需要的，会进行发补2、发补对象可能是制剂一方也可能是原辅包一方原辅包的角度1、积极配合制剂一方完成发补制剂的角度1、原辅包有发补的情况下，希望原辅包能进行配合（十三）原料药标识为“A”的，表明原料药已通过审评审批。原料药登记人可以在登记平台自行打印批准证明文件、质量标准和标签等，用于办理GMP检查、进口通关等。

未进行平台登记而与药品制剂注册申报资料一并提交研究资料的原料药，监管部门在药品制剂批准证明文件中标注原料药相关信息，可用于办理原料药GMP检查、进口通关等。

（十四）原料药生产企业申请GMP检查程序及要求按照现行法律法规有关规定执行，通过药品GMP检查后应在登记平台更新登记信息。

原辅包的角度1、原料药必须是A的状态，即必须通过技术审评，然后才能办理GMP或通关2、未登记与药品制剂一起报的原料药，制剂的批准证明文件中会证明该原料药可以用于办理GMP或通关3、通过GMP检查后，原料药企业应在登记平台进行更新4、顺序是：状态为A——办理GMP——更新信息（十五）标识为“A”的原料药发生技术变更的，按照现行药品注册管理有关规定提交变更申请，经批准后实施。原料药的其他变更、药用辅料和药包材的变更应及时在登记平台更新信息，并在每年第一季度提交的上一年年度报告中汇总。原辅包的角度1、原料药的技术变更，应提交根据技术变更级别提交变更申请，经过批准后才能实施2、原料药的技术变更不能自行评估2、原料药的非技术变更，可以自行评估，在平台更新，年报中汇总3、辅料和包材的变更，可以自行评估，在平台更新，年报中汇总（十六）原辅包发生变更时原辅包登记人应主动开展研究，并及时通知相关药品制剂生产企业（药品上市许可持有人），并及时更新登记资料，并在年报中体现。药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）接到上述通知后应及时就相应变更对药品制剂质量的影响情况进行评估或研究，属于影响药品制剂质量的，应报补充申请。原辅包的角度1、发生变更应该主动开展研究，及时更新资料，在年报中体现2、通知使用者制剂的角度1、获知原辅包发生变更时，应就相应的变更对药品制剂的质量影响进行评估2、如果原辅包的变更影响了药品质量，应该报补充申请3、不希望原辅包发生变更（十七）已上市药品制剂变更原辅包及原辅包供应商的，应按照《已上市化学药品变更研究技术指导原则（一）》《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》及生物制品上市后变更研究相关指导原则等要求开展研究，并按照现行药品注册管理有关规定执行。制剂的角度1、如何变更原辅包的供应商2、《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》明确规定了辅料生产商、型号或级别变更应如何进行（2017年第140号）研究3、现行的药品注册管理有关规定。《药品注册管理办法》（局令第28号）2007年4、按照07版《药品注册管理办法》以及附件4《药品补充申请注册事项及申报资料要求》变更辅料供应商，符合36项其他项，属于省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项原辅包的角度1、如何说服制剂变更原辅包供应商（十八）境外原辅包供应商更换登记代理机构的，提交相关文件资料后予以变更。包括：变更原因说明、境外原辅包供应商委托书、公证文书及其中文译本、新代理机构营业执照复印件、境外原辅包供应商解除原代理机构委托关系的文书、公证文书及其中文译本。原辅包的角度1、境外原辅包如何更换代理机构（十九）各省（区、市）药品监督管理局对登记状态标识为“A”的原料药，按照药品进行上市后管理，并开展药品GMP检查。监管部门的角度1、原料药仍然是按照药品管理2、与现状一样，省市区的药监部门负责GMP检查（二十）各省（区、市）药品监督管理局应加强对本行政区域内药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）的监督检查，督促药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）履行原料药、药用辅料和药包材的供应商审计责任。药用辅料和药包材生产企业具有《药品生产许可证》的，继续按原管理要求管理，许可证到期后按本公告要求登记场地信息。监管部门的角度1、管理辖区内的制剂企业2、督促辖区内的制剂企业进行原辅包审计制剂的角度1、进行原辅包的审计原辅包的角度1、接受制剂的审计2、生产许可证到期的，不在接受延长，需要登记场地信息（二十一）各省（区、市）药品监督管理局根据登记信息对药用辅料和药包材供应商加强监督检查和延伸检查。发现药用辅料和药包材生产存在质量问题的，应依法依规及时查处，并要求药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）不得使用相关产品，并对已上市产品开展评估和处置。延伸检查应由药品制剂生产企业（药品上市许可持有人）所在地省局组织开展。药用辅料和药包材供应商的日常检查由所在地省局组织开展联合检查。药用辅料生产现场检查参照《药用辅料生产质量管理规范》（国药监安〔2006〕120号）开展检查，药包材生产现场检查参照《直接接触药品的包装材料和容器管理办法》（原国家食品药品监督管理局局令第13号）中所附《药包材生产现场考核通则》开展检查。各省（区、市）药品监督管理局可根据监管需要进一步完善相关技术规范和检查标准，促进辅料和药包材质量水平稳步提升。国家药品监督管理局将根据各省监督检查开展情况和需要，适时修订相关检查标准。监管部门的角度1、监督检查辖区内的制剂企业2、延伸检查辖区内的制剂企业的原辅包供应商3、日常检查本地的原辅包4、会适时修订相关标准原辅包的角度1、接受全国各地的药监部门的检查2、检查参照2006版辅料GMP（二十二）在中华人民共和国境内研制、生产、进口和使用的原料药、药用辅料、药包材适用于本公告要求。（二十三）本公告自2019年8月15日起实施。原发布的原辅包相关文件与本公告要求不一致的，以本公告为准。原食品药品监管总局发布的《关于发布药包材药用辅料申报资料要求（试行）的通告》（2016年第155号）同时废止。监管部门的角度1、公告的范围和公告实施的时间原辅包的角度1、原辅包关联审评的范围还是如146号第一条“药品注册申请人在中华人民共和国境内提出的注册分类2.2、2.3、2.4、3、4、5类药品制剂申请所使用的原料药，以及各类药品注册申请所使用的药用辅料、药包材适用于本公告要求。”2、155号文废止，新的登记资料要求3、资料要求更简化药用辅料分类以及登记资料表境内外上市药品中未有使用历史的，包括1.1新的分子结构的辅料以及不属于第1.2、1.3的辅料；1.2由已有使用历史的辅料经简单化学结构改变（如盐基，水合物等）；1.3两者及两者以上已有使用历史的辅料经共处理得到的辅料；1.4已有使用历史但改变给药途径的辅料。

境内外上市药品中已有使用历史的，且2.1中国药典/USP/EP/BP/JP均未收载的辅料;2.2USP/EP/BP/JP之一已收载，但未在境内上市药品中使用的辅料;2.3USP/EP/BP/JP之一已收载，中国药典未收载的辅料;2.4中国药典已收载的辅料。

在食品或化妆品中已有使用历史的，且3.1具有食品安全国家标准的用于口服制剂的辅料；3.2具有化妆品国家或行业标准的用于外用制剂的辅料。资料项目内容1.1*1.2*1.3*1.4*2.1*2.2*2.3*2.4*3.1*3.2*1登记人基本信息++++++++++2辅料基本信息++++++++++33.1（1）工艺综述++++++++++3.1（2）工艺详述+±±±±±--±±3.1（3）说明商业生产的分批原则、批量范围和依据++++++++++3.1（4）设备++++++++++3.2.1关键物料控制信息---+--++++3.2.2物料控制信息详述+++-++----3.3关键步骤和中间体的控制++++++--++3.4.1工艺稳定性评估---+++++++3.4.2工艺验证+++-------3.5生产工艺的开发+±±-±±----44.1.1（1）结构确证信息++++++±-++4.1.1（2）结构确证研究+±+-------4.1.2理化性质+±±±±±--±±4.2.1杂质信息++++++++++4.2.2杂质研究+±±±±±--±±4.3.1功能特性信息++++++++++4.3.2功能特性研究+++±±±--±±55.1质量标准++++++++++5.2分析方法的验证+++±++--±±5.3质量标准制定依据++++++++++6批检验报告++++++++++77.1稳定性总结++++++++++7.2稳定性数据++++++++++7.3辅料的包装++++++++++8药理毒理研究+++++±±±±±2016年155号文辅料登记资料要2019年56号文辅料登记资料要变化程度辅料分类根据制剂使用情况和批文、核准编号的情况分为5大类根据制剂中的使用历史以及药典的收载情况分为3大类，10小类辅料分类更细资料要求内容8个部分8个部分没有变化资料要求的简化程度只有在满足一定的条件下，才能简化3.4工艺验证与3.5工艺开发的资料根据不同的分类，每个小类都有不同的资料要求。只有全新的辅料才要求提交完整资料资料要求简化辅料来源5种来源6种来源，增加了“微生物发酵或生物工程”增加了一种辅料来源药包材分类以及登记资料表使用情况分类：1未在境内外上市药品中使用过的药包材（如新材料、新结构）；2已在境内外上市药品中使用过，但改变药品给药途径且风险提高的药包材；3未在境内外上市药品中使用过，但是可证明在食品包装中使用过的与食品直接接触的药包材（仅限用于口服制剂）；4已在相同给药途径的上市药品中使用过的药包材4.1无注册证的药包材4.2有注册证的药包材5其他高风险药包材登记资料表

高风险药包材登记资料表非高风险药包材登记资料表

药包材登记资料说明

1药包材登记资料是制剂注册资料中的一部分，与制剂的登记资料组合后，应能够证明该产品可以满足预期包装药品的要求。2登记资料依据药包材风险程度和药包材使用情况进行分类，确定至少需要提交的登记资料，具体内容见附表1和附表2。3药包材产品及所用原材料、添加剂相关的安全性研究资料，可包括以下资料：国内外药包材标准或药典中的生物学测试；国内外毒理学文献资料；材料的生物学安全性测试等。4对于非高风险制剂使用的药包材，一般不要求提供3.4工艺验证和评价及7.1相容性研究资料。但采用无菌工艺的外用制剂，以及所有的液体制剂使用的药包材应视情况开展相应的研究。5如果申请的药包材涉及多个组件组成包装系统，除包装系统要填报完整的登记资料外，每个组件需分别提供资料2.2～7。例如大容量注射剂的输液袋包装，需分别填写多层共挤输液袋、塑料组合盖、阻隔外袋等信息。如果仅登记包装组件，如药用胶塞，可仅填写胶塞的相关信息。6对于分类未涵盖的药包材，请选择“其他”，其登记资料要求根据风险程度和使用历史提交相关的登记资料。三、供应商管理上市后监管上市许可人责任药用辅料行业法规现状上市许可人的审计职责上市许可人的审计职责

制剂企业审计

现场审计非现场审计第三方审计ExcipactTM等动态审计静态审计认证（欧洲药典认证、USP认证等）辅包审计可采取的形式上市许可人的审计职责审计近几年接待审计的情况2016年至今共有发货合作客户694家，其中现场审计有118家，仅占所有合作客户的17%。上市许可人的审计职责将国内企业按照工业百强、上市企业将客户进行分类，其采用的审计方式总结如下。上市许可人的审计职责项目

国内公司跨国公司审计时间一般为0.5-1天2天及以上审计人员一般为2人及以上一般为2人及以上对审计品种的分级按照所审计的品种的风险等级区分按照所审计的辅料在制剂中是否为关键物料区分；按照所审计的品种风险等级区分审计关注点硬件及文件系统硬件及文件系统、计算机系统验证、数据完整性、验证、偏差调查、变更、记录的完整性、微生物验证、安环体系等国内外制剂企业审计比较上市许可人的审计职责药用辅料行业法规现状现有可参考的辅包GMP法规或行业标准1.《药用辅料生产质量管理规范（征求意见稿）》原CFDA2012.082.《药品生产质量管理规范》2010年版3.IPEC联盟GMP指南4.《药包材生产质量管理指南》2019.05团体标准5.EXcipact药用辅料GMP标准2012版第三方审计标准6.其他：食品添加剂GMPs，化妆品原料GMPs，ISO9001质量体系药用辅料行业法规现状审计参考的法规指南药品GMP药用辅料生产质量管理规范1153审计后提出整改要求有无7543审计时长1天大于1天1153制剂企业审计参考法规分类总结药用辅料行业法规现状内容EXcipact

药用辅料GMP标准IPEC-PQG药用辅料生产质量管理规范指南（2017年版）《药用辅料生产质量管理规范（征求意见稿）》国内药品GMP特点基于ISO9001：2015框架，仅适用于口服药用辅料，基于风险评估，关注管理层在GMP实施中的作用，关注数据完整性和计算机系统验证，关注GMP实施效果的跟踪评估。对洁净度和水的没有明确要求，需要基于辅料特点进行风险评估来确定。缺乏验证和确认相关内容。在风险评估细则方面不够详细。由IPEC和药品质量小组（PQG）联合倡议，结合了IPEC《2001年散装药用辅料生产质量管理规范》和PQG的《PS9001:2002药用辅料部分》。以ISO9001为框架，适于生产管理。起草时间较早（2006年），缺乏风险评估、数据完整性、计算机系统验证相关、质量体系建设等相关内容。适用于所有辅料，细则比较详细。适用于药品生产。引入了风险评估，数据完整性等概念，但不够详细。明确了质量体系建设要求，明确了对水、洁净环境的要求，引入了企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量授权人概念。可执行性较强。辅料可参考法规比较药用辅料行业法规现状EXcipact

药用辅料GMP标准IPEC-PQG药用辅料生产质量管理规范指南（2017年版）《药用辅料生产质量管理规范（征求意见稿）》国内药品GMP适用范围

不适用于非口服药物制剂、眼用、吸入、开放性伤口用辅料，以及无菌及/或无热原的辅料；不适用于非口服药物制剂、眼用、吸入、开放性伤口用辅料，以及无菌及/或无热原的辅料；适用于所有辅料，并对无菌辅料进行单独阐述适用于原料药和制剂管理体系需建立质量手册需建立质量手册无质量手册要求无质量手册要求管理文件

受控文件包括法规文件和外部来源的文件受控文件包括法规文件和外部来源的文件无无包含需保留废弃文件时需要采取的措施包含需保留废弃文件时需要采取的措施无无包含电子文档记录和电子签名管理包含电子文档记录和电子签名管理无无记录

应采取措施随时维护数据的完整性应采取措施随时维护数据的完整性无确保数据完整性相关措施内容无记录应保存到规定期限，这个期限应与辅料相符或者按照当地法规规定保存，并至少保存到有效期或者复验期后一年。如果未规定有效期或复验期，则保留期为5年。记录应保存到规定期限，这个期限应与辅料相符或者按照当地法规规定保存，并至少保存到有效期或者复验期后一年。如果未规定有效期或复验期，则保留期为5年。批相关的所有记录至少应保留至产品有效期后的一年。未包含复验期批相关的所有记录至少应保留至产品有效期后的一年。未包含复验期变更重大变更应该与客户和管理当局（如适用）沟通。重大变更应该与客户和管理当局（如适用）沟通。未明确什么级别变更需要与客户沟通变更需经药监管理部门批准方可实施管理职责明确了管理层在GMP实施中的职责，包括管理承诺、管理方针、管理目标等明确了管理层在GMP实施中的职责，包括管理承诺、管理方针、管理目标等无明确应建立质量目标质量部门的职能可以委外质量部门的职能可以委外无通常不得委托给其他人员。需要委托的，需委托给具有相当资质的指定人员EXcipact

药用辅料GMP标准IPEC-PQG药用辅料生产质量管理规范指南（2017年版）《药用辅料生产质量管理规范（征求意见稿）》国内药品GMP人员

对再培训的要求进行评估和确认对再培训的要求进行评估和确认无定期对培训效果进行评估采用风险评估识别人员活动造成的污染风险采用风险评估识别人员活动造成的污染风险无无无无应每年对生产人员进行体检,并建立健康档案对生产健康管理,并建立健康档案。直接接触药品的人员每年体检无无无明确企业关键人员，如企业负责人等厂房与设施根据基础设施的预定用途，应建立有书面程序的风险评估，以便确认由于建筑和/或设施的缺陷导致辅料污染的风险区域。根据基础设施的预定用途，应建立有书面程序的风险评估，以便确认由于建筑和/或设施的缺陷导致辅料污染的风险区域。对生产厂房、设施及设备进行设计确认、安