银丹心脑通片药学研究资料综述

中药注册分类8申报资料7药学研究资料综述(银丹心脑通片)课题名称银丹心脑通片研究单位xxxx制药有限公司申报单位xxxx制药有限公司联系人xxx联系方式Tel:Fax:药学研究资料综述一、生产工艺的研究资料【处方】银杏叶500g丹参500g灯盏细辛300g山楂400g大蒜400g三七200g倍他环糊精15g辅料适量制成1000片【制法】以上八味药材，三七30g粉碎成极细粉，其余粉碎成粗粉备用；天然冰片研成极细粉；大蒜水蒸气蒸馏提取大蒜油，倍他环糊精包结后备用；银杏叶加乙醇回流提取二次，每次1.5小时，合并提取液，回收乙醇，加水静置12小时，滤过，滤液上聚酰胺树脂柱，依次用水、乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩至相对密度为1.20（50～60℃）的清膏，减压干燥，粉碎成极细粉。丹参加乙醇回流提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20(50～60℃)的清膏，减压干燥，粉碎成极细粉，药渣备用；其余灯盏细辛等三味药材与丹参药渣及三七粗粉，加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，加入乙醇使醇量达70%，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎成极细粉；将上述极细粉、淀粉、预胶化淀粉充分混匀，制粒，外加大蒜油的倍他环糊精包结物、天然冰片极细粉、硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣，即得。（一）．药材的分拣去杂质及质量验收处方各中药材，经分拣去杂质，干燥，按有关规定检验，符合规定者备用。（二）．配料符合规定的药材根据生产批量大小，按处方称量配伍，将不同方法提取的药材及粉碎的药材分别配料，分开放置。（三）．三七与天然冰片粉碎工艺考查三七用WF-320A型吸尘微粉碎机组粉碎即可,天然冰片采用研磨法粉碎即可。（四）．银杏叶提取方法考查原工艺的制备方法经考查条件最佳，故采用。（五）．大蒜挥发油工艺选择原工艺中大蒜采用水蒸气蒸馏提取大蒜油；因为大蒜挥发油直接喷入颗粒压片容易在生产过程中损失，所以将大蒜挥发油采用倍他环糊精包结工艺包结后，外加入颗粒中，混燥，粉碎成极细粉。丹参加乙醇回流提取二次，每次1.5小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，浓缩至相对密度为1.20(50～60℃)的清膏，减压干燥，粉碎成极细粉，药渣备用；其余灯盏细辛等三味药材与丹参药渣及三七粗粉，加水煎煮二次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，加入乙醇使醇量达70%，搅匀，静置24小时，取上清液，回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎成极细粉；将上述极细粉、淀粉、预胶化淀粉充分混匀，制粒，外加大蒜油的倍他环糊精包结物、天然冰片极细粉、硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣，即得。（十）.三批中试生产数据三批中试产品工艺数据见下表：批号xx1206xx1207xx1208丹参干膏粉量（g）322.3326.1331.0水提物干膏粉量（g）430.2411.8436.7银杏叶提取物量（g）65.160.462.6大蒜挥发油包结物量（g）156.5155.6156.6三七细粉量（g）293.3295.1295.4天然冰片细粉量（g）99.198.899.3淀粉用量（g）566.7576.1559.2预胶化淀粉（g）561.8571.1554.2硬脂酸镁（g）555合计重量（g）2500.02500.02500.0理论产量（片）100001000010000实际产量（片）984098169864收率98.4%98.2%98.6%二、质量研究试验资料及文献资料银丹心脑通软胶囊收载于国家药品监督管理局《国家中成药标准汇编》（中成药地方标准上升国家标准部分内科心系分册），银丹心脑通片是根据银丹心脑通软胶囊改变剂型的中药8类新药（减免临床研究），现将质量研究试验资料及文献资料报告如下：【名称】银丹心脑通片【处方】除辅料外，与原剂型标准一致。【制法】除成型工艺外，与原剂型标准一致。【性状】以三批中试产品的实际性状描述。【鉴别】（1）为本品中银杏叶、山楂的薄层鉴别，经与槲皮素、山柰素对照品；缺银杏叶、山楂阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。予以采用。本鉴别项与原剂型标准一致。（2）为本品中三七的薄层鉴别，原标准收载的方法(取本品2g，加活性炭4g，拌匀，加甲醇20ml加热回流15分钟，放冷，用双层滤纸滤过，滤液浓缩至1ml，作为供试品溶液。另取三七皂苷R1对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典20xx年版一部）试验，吸取上述两种溶液各5～10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-丙酮-水（6：4：1）为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10%硫酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰。)经与三七皂苷R1对照品、缺三七阴性对照样品对照，阴性样品中有干扰，斑点显色不清晰，经试验，改用新标准三七鉴别方法，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。三批中试匀检出，（3）为本品新增的冰片的薄层鉴别，经与冰片对照品、缺冰片阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf值适宜，专属性强。予以采用。【检查】依照《中国药典》20xx年版一部的有关规定对三批中试产品检查（重量差异、崩解时限、微生物限度），均符合药典有关规定。重金属依《中国药典》20xx年版一部检查，三批中试产品重金属均低于百万分之五，暂不设定重金属检查项。砷盐依《中国药典》20xx年版一部检查,三批中试产品砷盐均低于百万分之二，暂不设定砷盐检查项。【微生物检查】依《中国药典》20xx年版一部附录的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。【含量测定】采用高效液相色谱法（中国药典20xx年版一部）测定。丹参的含量测定原标准收载了本品丹参中丹参素的含量测定方法，经验证，原方法样品制备操作误差大，精密度达不到要求，改变供试品溶液的制备方法可操作性强，精密度良好，分离度好，阴性样品无干扰，故采用修定过的方法作为含量测定方法。（见附后谱图）仪器与试剂高效液相色谱仪xxxx型高压恒流泵 UV200=2\*ROMANII紫外可见波长检测器xxxx色谱数据工作站色谱柱xxxxkromasilC185um4.6×250mm柱谱乙腈天津四友冰醋酸天津化学试剂三厂丹参素钠中国药品生物制品检定所855-20xx02标准曲线取丹参素钠对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含334μg的溶液，即得。以334μg/ml的对照品溶液为母液，分别配制成167μg/ml、83.5μg/ml、50.1μg/ml、20.04μg/ml的对照品溶液。分别精密吸取上述各对照品溶液20μl,注入液相色谱仪,测定,计算，即得。回归曲线为Y(峰面积)=5.3736X(浓度)+80.1150r=0.9993线性范围为20.04～334μg/ml,标准曲线近似过圆点,采用外标一点法定量。供试品溶液制备方法的选择1.取重量差异项下的本品，研碎，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加水50ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用水补足减失重量，摇匀，滤过，滤液置分液漏斗中，用石油醚（60～90℃2.取重量差异项下的本品，研碎，取0.5g，精密称定，加水40ml，超声处理30分钟，滤过，滤液置分液漏斗中，用石油醚（60～90℃）振摇提取2次，每次30ml，水液置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。经试验方法①与方法②比较，方法②操作误差大，精密度达不到要求，故采用方法①精密度同一样品连续进样测定5次，相对标准偏差为1.25%,小于3.0%。稳定性同一样品,制备后在10分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时后分别测定，相对标准偏差为1.47%，小于5.0%,样品放置4小时内稳定。重现性同一样品，取5份，各约0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加水50ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用水补足减失重量，摇匀，滤过，滤液置分液漏斗中，用石油醚（60～90℃）振摇提取2次，每次30ml，取水溶液作为供试品溶液。分别精密吸取上述供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，相对标准偏差为3.2%，小于5.0%。加样回收率取已知含量的样品5份，各约0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，分别加入1.3mg/ml的对照品溶液1ml，挥干，精密加水50ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用水补足减失重量，摇匀，滤过，滤液置分液漏斗中，用石油醚（60～90℃）振摇提取2次，每次30ml，取水溶液作为供试品溶液。取上述供试品溶液各20μl,注入液相色谱仪，测定,平均回收率为99.4%。样品测定对三批中试产品，采用原标准的含量测定方法测定，其结果如下。【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典20xx年版一部附录VID）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水-醋酸（5：160：1）为流动相；检测波长为280nm。理论板数按丹参素钠峰计算应不低于3000。对照品溶液的制备精密称取丹参素钠对照品适量，加甲醇制成每1ml含32μg的溶液即得。供试品溶液的制备取重量差异项下的本品，研碎，取0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加水50ml，密塞，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用水补足减失重量，摇匀，滤过，滤液置分液漏斗中，用石油醚（60～90℃）振摇提取2次，每次30ml，取水溶液即得。测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。原剂型标准银丹心脑通胶囊每粒0.4g，规定每粒含丹参以丹参素钠(C21H2009Na)计，不得少于0.5mg。新标准银丹心脑通片基片每片重0.25g，根据原剂型标准规定及三批中试含量测定数据确定每片含丹参以丹参素钠（C9H10O5Na）计，不得少于0.【功能主治】苗医：蒙修，蒙柯，陇蒙柯，给俄，告俄蒙给。中医：活血化瘀、行气止痛，消食化滞。用于气滞血瘀引起的胸痹，症见胸痛，胸闷，气短，心悸等；冠心病心绞痛，高脂血症、脑动脉硬化，中风、中风后遗症见上述症状者。与原剂型标准一致。【用法用量】口服。一次2～4片，一日3次。与原剂型标准一致。【规格】基片每片重0.25【贮藏】密封。与原剂型标准一致。【有效期】暂定二年。三批中试产品检测数据汇总表批号项目质量标准xx1206xx1207xx1208性状本品为薄膜衣片，除去薄膜衣显棕色至棕褐色，气辛，味微苦。薄膜衣片，除去薄膜衣显棕褐色，气辛，味微苦。薄膜衣片，除去薄膜衣显棕褐色，气辛，味微苦。薄膜衣片，除去薄膜衣显棕褐色，气辛，味微苦。鉴别应检出槲皮素、山柰素检出槲皮素、山柰素检出槲皮素、山柰素检出槲皮素、山柰素(2)应检出三七皂检出三七皂R1检出三七皂苷R1检出三七皂苷R1(3)应检出冰片检出冰片检出冰片检出冰片重量差异应符合规定符合规定符合规定符合规定崩解时限（分钟）应在1小时内全部崩解413938重金属应低于百万分之五符合规定符合规定符合规定砷盐应低于百万分之二符合规定符合规定符合规定微生物限度细菌数应不得霉菌数应不得过大肠杆菌应不得检出活螨应不得检出560个/g小于10个/g未检出未检出610个/g小于10个/g未检出未检出540个/g小于10个/g未检出未检出含量测每片含丹参以丹参素钠（C9H10O5Na）计，应不得少于0.5mg。0.620.570.56三、稳定性试验研究依据《中药新药质量稳定性研究的技术要求》，将拟上市铝塑泡罩包装的银丹心脑通