如何申请FDACEPEDMF专业资料

[欧盟注册]

如何申请FDA、CEP、EDMF？（转载）--仅供参考

以下内容系转载，已看过，少部分叙述不太具体准确。大部分内容较为翔实。如需了解最新法规动态，请访问各药监机构官网。

原料药申请ＦＤＡ批准的基本程序如下：（１）根据市场调研，摸清美国市场目前的销售情况，对市场发展趋势与走向做出对的的预测、分析，在此基础上，选好申请ＦＤＡ认证的品种。（２）选择好申请代理人（代理人）和代理经销商（经销商）并向ＦＤＡ递交委托代理的证明书即委托书。（３）编写申请文献，化学原料为ＤＭＦ，交代理人修改定稿后，由代理人向ＦＤＡ递交，取得ＤＭＦ分派号和ＮＤＣ登记号。（４）ＦＤＡ收到材料后将发函告知表达何时收到何产品的ＤＭＦ资料，ＤＭＦ分派号是多少，该产品由谁供货，由谁代理、谁经营，另一方面说明根据ＮＤＡ（新药申请）程序，ＦＤＡ将来检查。（５）工厂按ＧＭＰ规定进行厂房、设备和各项管理方面的准备工作。其间，代理和代理商也许合作几次预检。（６）ＦＤＡ派员检查。检查按他们的检查指南并对照ＤＭＦ文献逐项对照，查后当场写出书面意见并由检查人员向ＦＤＡ报告检查结果。（７）ＦＤＡ审核批准后告知代理商，由代理商告知外贸部签约，可知该药品已获准可直接进入美国市场。（８）每年通过代理人向ＦＤＡ递交一份ＤＭＦ修改材料，２－３年接受一次复查。根据美国的联邦管理法规定，在美国生产经营产品者须向美国食品药物管理局（ＦＤＡ）申请注册并递交有关文献、化学原料药按规定提交一份新药申请（ＮＤＡ）的药物管理档案：ＤＭＦ。ＤＭＦ是药物管理档案（ＤＲＵＧＭＡＳＴＥＲＦＩＬＥ）的英文名首字母缩写词，是一份文件，由生产厂提供的具体的某药品生产过程的资料，便于ＦＤＡ对该厂产品有个全面了解。ＤＭＦ定为ＤＭＦ系一机密参考资料，内容涉及：生产、加工、包装或贮存某一物质时所用的具体厂房设施，生产方法或物件等详尽的资料。国际上常把ＤＭＦ称作“公司文化”或生产单位文化，许多国家法规规定有生产设施和监控的资料以拟定药品的生产是通过ＧＭＰ得到保证的。呈报的ＤＭＦ有五种类型：第一类，生产地点和厂房设施、人员；第二类，中间体、原料药和药品；第三类型，包装物料；第四类，辅料、着色剂、香料、香精及其他添家剂；第五类，非临床数据资料和临床数据资料，每一ＤＭＦ应只但是具有一类资料。上报的ＤＭＦ原件在收届时经鉴定拟定在格式和内容上符合规定规定，ＦＤＡ就会确认收到并对其指定一个ＤＭＦ编号，ＦＤＡ收受ＤＭＦ以及将ＤＭＦ编号并不说明ＦＤＡ对这一文献表达批准或不批准。ＦＤＡ为证实申请书而要查阅ＤＭＦ资料前，ＤＭＦ持有者必须向ＦＤＡ呈报授权信件一式二份，允许ＦＤＡ查阅ＤＭＦ，假如ＦＤＡ审查员在审查ＮＤＡ（新药申请书）ＡＮＤＡ（新药简略申请书）等申请书时需查阅ＤＭＦ，发现资料不全，则会在回复申请时把局限性处指出，由申请者告知ＤＭＦ持有者把ＤＭＦ加以改正。ＤＭＦ持有者的责任有：改动ＤＭＦ时作所需告知了授权可查阅ＤＭＦ的人员名单；指定代理商；ＤＭＦ所有权的转让，当ＤＭＦ持有者希望终止ＤＭＦ时，应向ＤＭＦ部门上报一份申请书说明终止理由。随着加入世贸组织和世界经济一体化进程的加快，我国民族医药产业就要面对一个新的课题――走出国门参与国际竞争，这既是机会也有风险存在。既往原料药出口的经验教训很多，类似汉姆、凯华这种国外（或国外背景）公司运用我们不熟悉外部情况又急于出口的心理，以很小的代价就得到证书持有人、贸易代理权等很大价值的权益，在初期的COS证书和FDA认证通过中绝大多数权利被代理公司把持，国内生产公司只是为别人做嫁衣得到微局限性道的一点利润，完全没有市场的积极权且尚有技术机密无法保证的风险。现在公司的自主意识得到很大提高，但信息不明了、理解混乱的情况仍然没得到改善，特别是后来介入的征询公司由于出发点不同样也都说法不一，这让公司更是无法判断。所以现在国内公司迫切需要一个权威的声音，需要与国外法规当局直接接触，鉴于此，中国药学会与FDA、COS专业征询机构北京康利华征询服务有限公司在11月举办了欧洲药品（COS/CEP、EDMF、GENERIC）国际研讨会，邀请EDQM官员，Q7A核心专家等参与研讨培训，国内70多家公司近百名代表参与了研讨学习。在为期三天的会议中，专家们介绍的欧盟药品注册知识覆盖面广，内容丰富，通过一番整理，现作一简朴的介绍。一、欧洲药品质量管理局（EDQM）简介随着加入WTO和世界经济一体化进程的加快，在药品贸易方面，国内公司逐步走出国门，接受国际竞争和技术壁垒挑战。在欧洲市场，欧洲药品质量管理局（EDQM）的COS证书是国内原料药成功进入欧洲的首选注册程序。因此更多地了解欧洲药品质量管理局的管理系统以及COS证书的规定，成为很多公司的迫切需要。欧洲理事会下属的EDQM是欧洲药品管理系统的核心，旨在保证在欧洲生产和销售的药品具有同等优良的品质，同时促进了资源的进一步集中和共享。EDQM是在欧盟和欧洲理事会不断的合作中建立和发展起来的，它有效地满足了减少药品自由贸易中的技术壁垒以及合理使用公共健康资源的需要。与欧盟相比，欧洲理事会拥有更多的成员国（现在是45个成员国，不久将变成46个），这意味着欧盟以外的欧洲国家可以与欧盟国家平等地参与药品方面的合作，同时也推动了这些国家加入欧盟的进程。1、这种合作通常基于以下几个方面：A、国际协商会议（由欧盟和32个欧洲成员国签署的欧洲药典协定）

共同体法（欧盟法规和解释）

其它约定（欧洲理事会，欧盟委员会和欧洲药品评审局（EMEA）之间签署的）；B、自发的技术团队：以欧洲和非欧洲国家的观测员身份，推动欧洲药品标准与各国法规之间的融合。2、有关合作已经在以下领域开展：A、欧洲药典标准（约1850个专论和280个总论）；B、欧洲药典适应性证书程序，这一程序合用于所有原材料生产商；C、官方药物实验室网络（OMCL）：该网络目前涉及了来自近40个国家的100多个合作实验室。OMCL促进了欧洲国家之间药物检查结果的互认，并保证各国患者可以获得相同质量的药品。二、欧洲药典适应性证书（COS/CEP）1、简介欧洲药典适应性证书COS——certificateofsuitabilitytomonographofEuropeanPharmacopoeia。又称CEP证书。是由成立于1964年的欧洲药典委员会即欧洲药物质量理事会（EDQM）颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关专论描述的方法严格控制的，其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。它是随着欧洲市场的一体化进程的逐步发展而于1992年出现的，其目的就是为了减少生产厂家和有关评审机构的大量的反复性工作，促进欧洲药品市场的一体化进程。与美国FDA对原料药品规定的药物管理档案（DMF）相比，欧洲COS证书申请文献更注重的是药物自身的性质，涉及化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、质量控制、稳定性和安全性研究等等。要取得此证书，生产商需要提交一份具体的档案，其中也许具有机密资料。此证书用户表白通过应用欧洲药典有关专论，及证书上所列出的必要方法，可以检查药物原料和辅料是否合用于药品的生产，也就是说，从这一特定方法（涉及原材料）生产的药物中的所有也许杂质和污染都可以由有关专论的规定完全控制。欧洲药品质量管理局（EDQM）的COS证书程序是基于欧洲公共健康委员会部分表决通过的AP-CSP(93)4号决议而产生的。COS证书的目的是评估和判断使用欧洲药典专论控制原料药的化学纯度、微生物品质和TSE（TransmittinganimalSpongiformEncephalopathyagent传播性动物海绵状脑病体）风险的合用性。这一程序显示了各部门之间典型的合作关系，如CHMP（人用药委员会）,CVMP（兽用药委员会）和欧洲药典委员会，这些部门在指导工业界的同时,共同努力寻找实用的解决方案，并在不使评估程序复杂化的前提下提高质量保证。证书管理处已经明确表达：对于已有欧洲药典标准的原料药生产商，应选用COS证书程序。由欧洲药典委员会官员、CHMP/CVMP联合工作组、CHMP生物技术工作组、CVMP免疫产品工作组、草药产品工作组和欧盟委员会代表、EMEA、EDQM等共同组成的指导委员会，在实行COS程序时贯彻了磋商、协调和合作的原则，指导委员会每年举行一次会议，以保持有关许可、药典和合用性证书政策的连贯性。除了负责政策方针的指导委员会，EDQM还针对化学物质和TSE风险物质分别设立了两个技术顾问团，由文献审查专家组成。顾问团重要负责解决证书申请文献审查员提出的任何技术或科学问题。截止到2023年3月底，EDQM共颁发COS证书1520份，其中有关化学药品的证书970份，占63.8%需做TSE风险评估的生物原料证书430件，占28.28％，两者兼有的（即需要做TSE风险评估的化学药品）43件，占2.82%，被撤消的证书75件，占4.93%，实际有效的证书总数为1445件。中国只有24家制药公司的45件COS证书，撤消2件，实际有效的COS证书为43件，仅占全球颁发证书总额的2.97%，所有集中在化学药品。2、COS证书的合用范围COS证书合用于已收录于欧洲药典中的以下物质：—合成或提取的有机或无机物（原料药或药用辅料）；—通过发酵获得的非直接基因产物，即微生物的代谢产物，无论该微生物是否通过传统方法或r-DNA技术修饰；—具有传播动物海绵状脑病（TSE）危险的产品（注：此类产品可单独申请COS证书或进行TSE危险性评估，也可两项共同申请）。COS证书不合用于直接基因产物（蛋白质），源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等。3、COS证书产生的背景、发展与现状由于有着众多的人口及发达的经济，欧洲是世界上巨大的药品消耗地区，同时也是向外输出药物制剂的最大地区。与美国同样，出于对自身资源和环保的考虑，决大多数欧洲国家严格控制原料药的生产规模。欧洲制药工业发达并且历史悠久，集中了很多世界重要跨国制药公司，成为世界上向外输出药品制剂最多的地区。随着欧洲逐渐一体化，欧盟版图不断扩大,作为一个整体，它正成为世界上最大的原料药进口市场之一，也是我国众多原料药生产厂家的重要目的市场。由于欧洲国家一般较小，经济市场一体化一直是大势所趋,进程在不断加速。早在1964年，欧盟就成立了统一的公共卫生委员会（PublicHealthCommittee）和欧洲药典委员会(CommitteeofEuropeanPharmacopoeia)，颁布了在所有成员国内都具有法律效力的欧洲药典。欧洲药典委员会也由最初的八个成员国发展到现在三十一个成员国，涉及：奥地利、比利时、波黑、克罗地亚、塞浦路斯、捷克共和国、丹麦、芬兰、法国、德国、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、意大利、卢森堡、荷兰、挪威、葡萄牙、斯洛伐克共和国、斯洛文尼亚、西班牙、瑞典、瑞士、前南斯拉夫联盟、土耳其、英国等，基本上涵盖了欧洲的重要国家。在公共卫生委员会和欧洲药典委员会的协调和规范下，近几年欧洲的医药管理体制和法规发生了明显的变化。对成员国以外的医药产品进入成员国市场的管制政策也做出了相应的调整。1995年阿姆斯特丹条约（TreatyofAmsterdam）生效以后，欧盟成立了专门的药物评审机构——欧洲药物评审局（EMEA，EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProduct）。EMEA将制剂药品上市的核准（MarketingAuthorization）程序提成两种，即"集中申请"和"互认申请"。这两种申请的目的就是为了消除各成员国之间的上市核准结果互不认可现象，减少有关当局和生产公司的反复性工作，消除成员国之间的药品贸易障碍，促进市场的一体化。这两种申请程序的结果是：一个药品的上市申请一旦获得批准，将自动或通过一定程序在欧盟所有的成员国上市。4、获得COS证书的程序a．生产厂家或申请代理机构通过银行向认证秘书处汇去证书申请的有关费用，并将完毕的申请表格和药物档案（Dossier）一并递交给欧洲药物质量理事会（EDQM）的认证秘书处。b．认证秘书处收到申请文献后，在一定期限内将安排评审。评审由认证秘书处指定的评审委员小组（必要时也可由相关的技术顾问委员会）来完毕，以给出是否可以颁发COS证书的结论。c．结果告知：认证秘书处采用必要的方式将文献评审结果及是否可以颁发COS证书的结论告之申请人。5、COS证书的修订a、与第五版欧洲药典（2023年6月出版发行）相关的修订COS证书是证明对已生效的欧洲药典的专论或总论的适应性，因此必要时应当根据药典增补本或新版药典的规定进行相应的修订。基于欧洲药典第五版的内容，EDQM将会对已授予证书进行必要的修订。证书持有人有责任向该原料药的使用商提供修订的证书；而上市许可的持有人有责任向许可机构提交相应的修订申请文献。有关修订程序的具体内容将在近期公布，基本规定如下：――COS证书将会根据当前版本的药典和相关增补加以更新，并使用新的标记和证书纸；――修订所有EDQM颁发的合用于欧洲药典第四版规定化学纯度和微生物品质的证书；――欧洲药典第五版将于2023年1月1日开始生效。在新版药典的第XV-XIX页列出了所有新的、修订的、更正的和删除内容的总结，这些内容也可以在EDQM的网站中找到。证书持有人有责任更新所涉及物质的质量标准和检查方法，并且向EDQM提交相关信息以修订和更新已有的COS证书。关于COS证书修订的具体规定EDQM将会直接联系相关的证书持有人。b、与变化有关的修订对于证书申请文献中所描述信息的任何变化，证书持有人应及时告知EDQM，通过递交申请表和其它必要的文献，证明符合现有的法规指南。

三、EDMF文献简介1、定义欧洲药物管理档案（EDMF，即EuropeanDrugMasterFile）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文献。又称原料药主文献档案（ASMF）。它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家（ASM，即TheActiveSubstanceManufacturer）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文献。分为公开部分和保密部分。与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry,ManufacturingandControl）不同，欧洲DMF则重要强调第一个C，即Chemistry。具体的说，EDMF的重要内容是药物及其相关杂质的化学，涉及化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。作者:yangjiaoai发布日期:2023-08-162、EDMF分为两部分：1.申请人部分（AP）：供制剂申请人使用的非保密信息；2.限制部分（RP）：EDMF持有人认为是保密的信息。3、EDMF的合用范围：EDMF合用于以下三类原料药的申请：--仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有涉及在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；--已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有涉及在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；--涉及在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使用一个也许留下药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时。4、EDMF的变动和更新假如EDMF持有人需要对EDMF的公开部分和保密部分做出变动，则任何变动均要向主管当局或EMEA上报，并告知所有申请人。若仅是修改EDMF的保密部分，并且生产采用的质量标准和杂质范围均没有发生改变，修改信息只需提供应主管当局；假如需要修改EDMF的公开部分，此信息必须提供应其他申请人和使用此EDMF的药品上市许可证的持有人，所有涉及到的申请人将通过适当的变更程序修改他们的上市许可证申请文档。EDMF持有人应对EDMF文献在现行的生产工艺，质量控制，技术发展法规和科研规定方面保持内容更新。假如没有任何改变，在欧盟内使用此EDMF的第一个五年后，EDMF持有人应正式声明EDMF文献的内容仍然是不变和合用的，并提交一份更新的申请人或制剂生产厂家的名单。5、EDMF的递交程序根据欧洲药物管理档案程序的规定，EDMF只能在递交制剂药品上市许可证申请时递交，并且只有欧洲的制剂生产厂家及其授权的代表（如，进口商）才干递交EDMF。递交的EDMF应涉及两个部分：--EDMF的申请人部分（即公开部分）；--原料药生产厂家（ASM）的限制部分（即保密部分）。两个部分要分开递交，由于药品上市许可证的申请人是不可以看到EDMF保密部分的。其中EDMF的公开部分和保密部分组成的一个完整副本由原料药生产厂家直接寄给欧洲的相关的评审机构。公开部分的一个副本由原料药生产厂家提前寄给申请人，并由申请人将此部分涉及在上市许可证的申请文献中。因此，EDMF程序仅合用于当原料药的生产厂家（ASM）不是药品上市许可证申请人的情况。假如欧洲的药品评审机构经验证，证明递交的EDMF申请文献是真实有效的，则给予药品上市许可证的申请人一个EDMF登记号（ReferenceNo.）。这样我们作为原料药的生产厂家，就可以将我们的原料药产品出口到欧洲，用于该制剂厂家的药品生产。6、EDMF的评估当EDMF文献被提交后，欧洲各国的主管当局或欧洲药物评审局（EMEA，EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProduct）会对EDMF的公开部分和保密部分进行评估并提问。对EDMF公开部分的提问会写进整个评估报告并转给申请人，对EDMF保密部分的提问则被包含在评估报告的保密附件内直接转给EDMF持有人（EDMFHolders），但主管当局或EMEA会将上述情况连同所提问题的性质告知申请人。申请人负责EDMF持有人及时解答这些问题。一旦由于这些针对保密部分的提问和解答使得公开部分内容发生变动，EDMF持有人将有责任向申请人提供更新的公开部分的文献，并由申请人提供应评审机构。四、EDMF登记和COS证书的比较EDMF和COS证书都是原料药进入欧洲市场有效而必需的支持性材料，两者都是用于证明制剂产品中所使用的原料药质量的文献以便支持使用该原料药的制剂产品在欧洲的上市申请（MAA）；它们之间究竟有什么不同呢？一方面，是评审方式上的不同。EDMF是由单个国家的机构评审的，是作为制剂上市许可申请文献的一部分而与整个制剂的上市许可的申请文献一起进行评审的。针对不同的制剂，不同的评审机构有不同的侧重，因而会对文献有不同的规定，提出不同的问题。无论原料药物用于哪个制剂的生产，也无论该EDMF是否已进行过登记，都要进行重新评审，因而对我们这些原料药的生产厂家来说是多次申请登记，要花费更多的时间和精力。而COS申请文献是由有关当局组成的专家委员会集中评审的，评审结果将决定是否发给COS证书。一个原料药一旦取得COS证书，就可以用于欧洲药典委员会的三十一个成员国内的所有制剂生产厂家的制剂生产。另一方面，针对的情况不同。EDMF与使用该原料药的制剂药物的上市许可申请（MAA）不可分离，必须由使用该原料药的欧洲终端用户申请；而COS证书则是直接将证书颁发给原料药的生产厂家，因此可由原料药生产厂家独立申请,并不需要现成的中间商和终端用户，因而生产厂家在申请过程中更加积极。第三，合用的范围不同。EDMF程序合用于所有的原料药品，只要是原料药，无论是否已收载入欧洲药典，都可以通过EDMF文献的方式进入欧洲市场，而COS证书只能解决欧洲药典已收载的物质，当然不仅是原料药，也涉及生产制剂所用的辅料，我国的药用辅料也可以申请COS证书。第四，所规定提供的资料不同。比如EDMF文献必须涉及药物的稳定性研究资料，而COS证书的申请文献并不强求这些资料。第五，申请的结果不同。申请COS证书的结果是直接颁发给原料药的生产厂家一个证书，只要将这个证书的复印件提供应欧洲方面的中间商或终端用户，对方就可以购买我们的原料药，而EDMF文献登记的结果是只告诉制剂生产厂家一个EDMF文献的登记号，欧洲评审机构不会将这个登记号告诉原料药的生产厂家，原料药的生产厂家只能从负责申请登记的欧洲药品制剂的生产厂家那儿查询这个登记号。五、ICH简介ICH,实际是指人用药物注册技术规定国际协调会议(InternationalConferenceonHarmonizationOFTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)。ICH是由欧盟、美国、日本三方成员国发起,并由三方成员国的药品管理当局与三方成员国的制药公司管理机构为重要成员所组成。六个参与单位分别为：欧洲联盟(EU),欧洲制药工业协会联合会(EFPIA)，日本厚生省(MHW)，日本制药工业协会(JPMA)，美国食品与药品管理局(FDA)，美国药物研究和生产联合会(PRMA)。此外，世界卫生组织（WHO）、欧洲自由贸易区（EFTA）和加拿大卫生保健局（CHPA）作为观测员，国际制药工业协会联合会（IFPMA）作为制药工业的保护伞组织参与协调会。成立该组织的目的：（１）对三方成员国之间人用药物注册技术规定通过国际协调取得一致。（２）对新药研究开发技术标准进行改善与革新以期提高研究质量。（３）节约人力、动物、物资等资源,缩短研究开发周期,节约经费开支。（４）提高新药研究、开发、注册、上市的效率,为控制疾病提供更多更好的新药。六、CTD文献简介随着由美国，欧洲和