四类虎皮楠生物碱的全合成

虎皮楠生物碱（Daphniphyllumalkaloids）是一大类结构复杂多样且活性特殊的nortriterpenoid生物碱。几十年以来，虎皮楠生物碱骨架合成一直吸引着众多科学家的眼球。然而，由于此类分子骨架巨大的合成难度。自报道了methylhomodaphniphyllate的全合成以来，300多个成员中仅有不到36个分子被化学家们完成。近日，报道了四种亚家族的14个虎皮楠生物碱的全合成。首先，作者对虎皮楠生物碱(1-14，Figures1A-D)的生物途径进行了系统的分析，其来自macrodaphniphyllamine,calyciphyllineA,daphnilongeraninA和daphnicyclidinD的四个亚家族。其中Macrodaphniphyllamine型生物碱(1)是被认为是该网络的入口点，该网络通过两条途径连接各种虎皮楠生物碱(Figure1E，蓝色和红色突出显示)。受此的启发，作者构思了一个化学合成网络(Figure1F)，即用CalyciphyllineA(6)[6]取代(1)作为后一网络的入口点，可为这些生物碱提供两个优势，如1）(6)可作为最灵活的中间体：对(6)[或类似物(6‘)]的C4-N和C1-C8键的修饰，可以快速构建macrodaphniphyllamine和daphnicyclidinD亚家族生物碱；2）calyciphyllineA型生物碱方面的合成经验可底物仿生合成提供各种中间体。在确定(6)在合成网络的作用后，作者进一步设计了从6(或6‘)开始的三条路线(图1F，用蓝色、绿色和红色突出显示)，利用一系列广义的仿生学策略，对四种亚型的虎皮楠生物碱进行了全合成的研究。接下来，作者对Macrodaphniphyllamine-型生物碱的策略进行了分析如Figure2所示。即与假设的以分子内胺化为特征的1–6

(1→15→7→6，Figure2A)的生物发生途径不同，作者设计了一直相反的化学合成步骤(6→16→17→1，Figure2B)，其中包括(6)的C4-N键的断裂，然后是化学选择性酮还原和半胺形成。关键的C–N键断裂可以通过Polonovski反应实现[8](18→19→20，Figure2C）。此外，从(1)到yunnandaphnineE(4)通过亚氨离子物种的假定生物成因途径(21,Figure2A），作者估计胺脱氢反应将转化1到4和calyciphyllineE（5）（Figure2B）。其具体的合成步骤如下：其次，在完成上述两个亚家族的天然产物分子的合成以后，作者对daphnilongeraninA型和daphnicyclidinD型生物碱的合成策略进行了分析，如图3所示。DaphnilongeraninA(9)在连接calyciphyllineA亚家族和daphnicyyclidinD亚家族的假定生物遗传途径中占据关键位置。然而，从合成的角度来看，此类分子并不是一种理想的中间体，其主要原因是，daphniyunnineA(7)(7→9，Figure3A)的9的生物发生涉及到C10-C17键的正式氧原子插入(21)，难以直接模仿；2）从9到daphnicyclidinD(11)(9→11，Figure3A)的生物遗传途径具有C1-C8键断裂和C1-C13键形成的有趣过程，其可能与环丙醇物种的中间作用有关。综上，作者设计了化合物9’(图3B)作为合成daphnilongeraninA-型anddaphnicyclidinD-型生物碱的常用中间体。并且该中间体易于制备。9‘的综合通用性将确保通往合成两个亚家族的路线的可行性(Figure3B，蓝色和红色突出显示)，即9‘的还原性甲氧基羰基化，然后消除MeOH，易于生成9；2）合适的条件下，9′可发生醛醇环化反应——涉及中间体38和39的醛醇缩合/retro-醛醇裂解串联反应，形成具有daphnicyclidinD-型alkaloids生物碱特征的六环核心骨架40。一系列的MeOH消去和烯醇化将得到化合物41，从而为制备11和daphnicyclidinF

13铺平道路。考虑到相应的生物发生途径(Figure3A)，作者估计通过α-酮醇重排和C4羟基化(Figure3B)，将13进一步转化为daphnicyclidinK(14)。其具体合成步骤如下：总结：报道了四种亚家族的14个虎皮楠生物碱的首次全合成。其中，关键步骤主要涉及：CalyciphyllineA的C4-N和C1-C8键为中心的仿生策略(biomimeticstrategiescenteredontheC4–NandC1–C8bondsofca