抗肿瘤药物的心脏毒性

抗肿瘤药物的心脏毒性内容肿瘤与心血管疾病的现状抗肿瘤药物与心血管疾病抗肿瘤药物与心律失常的机制及处理抗肿瘤药物与心功能不全的诊断与处理展望恶性肿瘤与心血管疾病是人类前两位死亡原因，治疗面对巨大挑战恶性肿瘤与心血管疾病AreportfromchronicdiseasesinChina(2006)Mortality(1/100K)1351201059075604530150150198519901995200020052010StrokeCADYearPrevelance(%)CVDCADYearA.PrevalenceB.MortalityC.DeathduetoCVDinEurope_心肌细胞膜的结构与心肌损伤INaIClIK1IKItoICaChannelsINa/KINaCaNa/HNa/HCO3Cl/OHCl/HCO3CapHATPGlucoseFattyAcidsAminoAcidsH/LactateSubstratesAngII12NOßMReceptorsCarriers缺血/再灌注↓能量代谢↑直接毒性离子通道↑ROS主要机制（黑色字体），临床治疗药物（绿色字体）和潜在的保护性药物（蓝色字体）抗肿瘤药物心脏毒性抗肿瘤药物的心脏毒性1.急性毒性：

多在用药过程中发生，持续时间短 非特异性心电图变化：T波平坦、S-T段降低、快速性或缓慢性心律失常2.亚急性毒性：

常发生在第1或第2疗程给药后4周 心包炎、心肌缺血和心功能障碍、充血性心力衰竭3.慢性毒性：

多在常规剂量治疗后6-8月发生 心肌病、低血压、窦性心动过速或过缓、心室肥大、心肌劳损、室上性心律失常、充血性心力衰竭抗肿瘤药物诱发心血管损伤的类型与机制化疗药物心血管可能的损伤DNA损伤ATP阻滞凋亡蛋白释放ROS生成内皮损伤/痉挛信号/存活阻滞ADCC蒽环类和蒽醌类↓心功能，急性心肌炎，心律失常++++---卡培他滨,5-氟尿嘧啶,阿糖胞苷缺血，心包炎，心源性休克+++++--紫杉醇，长春碱类心律失常、高血压，CHF，缺血+？？？？--环磷酰胺神经体液的激活，二尖瓣反流+？？？+--伊马替尼心律失常,CHF,血管性水肿-++-<><>-索拉菲尼高血压，心律失常----<><>-舒尼替尼高血压，心律失常----<><>-选择性雌激素受体调节剂LDL/HDL调节,血栓栓塞-------曲妥单抗心律失常，CHF，血管性水肿----<><>+贝伐单抗高血压，血栓栓塞，胃肠道出血----<><>-COX-2特异性抑制剂血栓栓塞----<>--胸部照射心肌纤维化，瓣膜病，↓心功能+-<>++--抗肿瘤药物的心脏毒性心律失常心功能不全缺血事件高血压血栓事件细胞内外的离子电流Opie,Lionel.TheHeart:PhysiologyfromCelltoCirculation.3rded.1998.p75细胞外细胞内QRSAPD90药物安全性与心电生理TheintactheartintegratestheeffectsofdrugonEPofallcellsinthemyocardium↓IK:↑APD↑QT间期↑QRS:传导减慢钙电流钾电流钠电流↓IK:↓INa药物类别药物临床前期作用临床心脏效应组蛋白去乙酰化酶抑制剂缩肽↑心肌酶，↑QT/QTc↑QTc（14ms）、窦性停搏、室速、6人猝死↓HERGK+、↓HERGK+、↑QTc：剂量相关LAQ824↓HERGK+、↑QTc，剂量相关，TdP（一例）伏立诺他未知非特异性心电图改变多靶点酪氨酸激酶抑制剂苹果酸舒尼替尼↓HERGK+、↑APD/QTc↑QTcZD6474与HERGK+相互作用↑QTcZL647未知↑QTc血管阻断剂CA4P及类似物↓HERGK+、↑QTc↑QTc、晕厥、心肌缺血、心率法呢基蛋白转移酶抑制剂L-778123未知↑QTc、晕厥/房颤洛那法尼未知↑QTc、晕厥Src/Abl激酶抑制剂达沙替尼↓HERGK+、↑APD↑QTc蛋白激酶C抑制剂Enzastaurin未知↑QTc表4.药物对临床前期心脏标记物和临床心脏的效应抗肿瘤药物的心电生理作用恶性室性心律失常的机制尖端扭转型室速（TorsadedePointes）:与复极异常相关 LQTs，药物发生率相差大，预测困难2.单性形性室速:与除极速率和幅度减低有关：↓INa；↑QRSI类抗心律失常药(esp.IC)SHD(ischemic,impairedcellconnections).3.室颤:从TdPorVT恶化而来

特发性发生率：1/20000-1/2000。14-15%可见QTc间期延长，TdP的发生率更高。具有许多致心脏疾病和pQTc间期延长及TdP的危险因素，如老年，潜在的冠脉疾病或陈旧性心肌梗死晚期癌症患者的疾病负担大，常合并感染、电解质紊乱、低蛋白血症等增加药物危险性的因素药物引起QTc诱发TdP虽不常见，却常常病情严重、危及生命与非肿瘤药物，肿瘤药物受试人群数量更少(心电图数据与病人特点、心率、共用药物,DNA样本等之间）对心血管危险性的认识与处理，可降低心血管性死亡及猝死的风险肿瘤患者尖端扭转型室速（TdP）的发生率A.LQTSa.Actionpotential(AP)c.LQTsandTdPd.QTprolongingdrugse.Myocardialischemiab.ECG药物与其它影响复极因素相关的心律失常引起QT间期延长及TdP的因素具有Ia类和III类作用的抗心律失常药。2.非心脏科用药：抗生素：大环内酯类：红霉素,克拉霉素 喹诺酮类：莫西沙星、格雷沙星、repafloxacin

抗真菌药：酮康唑，伊曲康唑 抗病毒药：金刚烷胺胃肠动力药：西沙比利抗过敏药：特非那定、astemizole

三环类抗抑郁药：黛力新抗精神病药：酚噻嗪,氟哌啶醇，齐拉西酮泌尿科动力药：托特罗定，terodiline抗肿瘤药：蒽环类化疗药，三氧化二砷等、tamoxifen。麻醉药物：Droperidol、喷他脒、丙丁酚其它：氯喹，阿司咪唑，酮色林，罂粟碱

3、电解质失调：低钾血症，低镁血症，低钙血症。

4、毒素：可卡因、有机磷化合物。5、严重心动过缓：病窦，高度AVB，心房颤动、甲状腺功能低下，低体温。

6、其它：脑血管意外，心肌缺血，自主神经系统疾病，HIV感染。心律失常易感性增加的先天与后天因素HeartfailurePost-MI“remodeled”myocytesHypertrophyHypoxiaIschemia(hiphiles)Oxygenfreeradicals↑CO2levels↑Intracellular[Ca2+]

1.Congenital(Inherited)

3.AcquiredCardiac:SCN5A(LQT3)Drugs:(NaCh–modulators): Digitalis

DPI201–106,BDF9148Toxins:ATX-II,AP-A,β–PMTX, Pyrethroids

BelardinelliL,ShryockJ,FraserH.Heart92(SupplIV):IV6-IV14,2006.16ZarebaWandCygankiewiczI,ProgCardiovascDis.51:264-278.2008∆∆∆∆∆

4.PharmacologicalFemalegender↓HRTransmuraldifferenceCatercholaminestimulation2.PhysiologicalDiagnosisofLQTsECGfindings:QTc,T-waveconfigurationsandTdPClinicalhistoriesFamilyhistoriesQTc>430msinmale;>437msinfemaleRating1-15y(ms)AdultMale（ms)AdultFemale(ms)Normal<440<430<450Borderline440-460430-450450-470Prolonged>460>450>470Highrisk>500mescQTcinterval(Bazett)indiagnosingLQTs药物诱发TorsadesdePointes的发生率DrugsIncidenceofTdP(%)Quinidine2.0–8.8Cisapride0.001Moxifloxacin3cases/~7millionRx’sAmiodaroneAcute:7publishedreports+6newcases*Chronic:=0.718*Lehtonenetal,HeartRhythm,4(5):603-607,200719基因的突变或多形性造成患者对药物敏感性增高TdPinapatientwithaSCN5AvariantY1102treatedwithamiodarone.SplawskiI,etal:Science.2002;297:1333-6.心脏性猝死与基因多形性：Plant，etal:

JCI.

200620(6/6)(7/7)(5/11)ÑÑ晚钠电流降低心脏复极储备、增加药物的致心律失常作用ModifiedfromWu,etal,JPET,2006

A.IncreaseinMAPD90B.IncidenceofVTCisapride(0.03mM)Quinidine(1µM)Moxifloxacin(1µM)020406080100(0/7)(1/6)(0/8)IncidencefoTdP(%)10(0.085-0.134

µM)(1.3-10.7µM)(2.5-10µM)∆APD(ms)21CaninechronicAVnodeblockmodel—VosMA,etal.Circulation.1998;98:1125-1135.DatasummarizedinTIPS2003,(24)619-625.Belardinelli,AntzelevitchandVos.02040608055551107075QTc间期延长程度,msecTdP发生率,%阿莫卡兰索它洛尔多菲力特可达龙决奈达隆QT间期预测心律失常Ventricular

RepolarizationReserveIKrblockers(dofetilide,sotalol)(LQT2)IKsblockers(chromanol)(LQT1)LateINaenhancers(ATX-II,DPI201-106)(LQT3)HypokalemiaHypomagnesemia(

IKr)Female(

IKr)HeartFailure(

IKs,ITO,IK1,

LateINa)Ca++ChannelAgonistBayK8644(ICa,L)(LQT8)Ischemia(↓IKr,↑LateINa)引起药物致心律失常毒性增大的内在原因Belardinelli,Letal.HR2005;2:516-22.22晚迟钠电流增大促使心律失常的发生易感因素内源性外源性显著的↑APD/QTTdP，电风暴SynergisticeffectsTodecreaseRR+弱致心律失常因子低危药物器质性心脏病儿茶酚胺刺激

较小的APD/QT延长无TdP预防心率过慢，异丙基肾上腺素、心脏起搏（临时或永久）。获得性LQTs，因为合并存在的多种影响复极的因素可发生协同作用导致心律失常，需予注意，纠正可逆的影响因素。补钾、补镁：↓触发激动、↓尖端扭转型室速.其它治疗：美西律对LQT有效。

β受体阻滞剂及左心交感神经切除术（LCSD）：先天性LQTs埋藏式心脏复律除颤器（ICD）：无纠正的因素者、治疗期间有 心脏骤停而需心肺复苏者；首次心脏事件即是心脏骤停者。QT间期延长/TdP的治疗原则及方法FDA关于QT/QTc延长的严重警告及处理原则

治疗前12导联心电图测量血清肌酐，钙，镁，钾纠正电解质（K+>4mEq/L；Mg2+>1.8mg/dL）停用其他可导致QTc延长的治疗如果QTc>500ms，进行一系列的记录，并评估风险-受益比治疗期间纠正电解质（K+>4mEq/L;Mg2+>1.8mg/dL）住院期间心脏监测如果QTc>500ms，立即纠正所有可能因素，并评估风险-受益比如果出现症状，立即停用药物，并评估风险-受益比如果问题解决，如果QTc<460ms，则继续给药心电图和电解质监测推荐抗心律失常药物的有效性与安全性A.ControlAB.致心律失常作用BCC.抗心律失常作用镁制剂的抗心律失常作用缓慢性心律失常的治疗不需针对性治疗：无症状窦缓、I度AVB、无症状希氏束以上II度AVB可能需要治疗：窦性心动过缓<40bpm且无症状、无症状3度AVB（>40bpm)、无症状2度II型AVB适应征：症状性窦性心动过缓需要起搏治疗：完全性传导阻滞伴症状性心动过缓 CHF 室性逸搏心律：频率<40bpm或最长RR>4s 神志改变 2度AVB伴心动过缓 AF伴3度AVB起搏方式：单腔起搏（AAI；VVI）双腔起搏（DDD，DDDR） 多腔起搏起搏器植入术并发症，术后随访和调控室性心律失常的意义生存率生存率总和存在心衰室性心律失常的治疗良性心律失常：不需治疗或针对症状治疗（beta阻滞剂）有预后意义的心律失常：积极治疗原发病，beta阻滞剂，胺碘酮可能降低心律失常死亡率恶性心律失常：积极治疗心律失常 ICD放电次数 积极治疗原发病介入治疗：射频消融外科：胺碘酮：胺碘酮：口服与静脉给药作用不同,QT间期正常患者的心律失常

口服：0.2g/次，日3次，1周0.2g/次，日2次，1周0.2g/日，3-6月0.2g/次，5-6次/周。（重症：800mg/d，1-3周400mg/d，持续1月200-400mg/周维持。）

静脉：恶性室性心律失常或室上性心律失常急需控制心室率负荷量75-150mg，静注≥10min(5-10%葡萄糖液50-100ml稀释)，0.5-1h可重复

，维持量0.5-2mg/min，6h，0.5mg/min，持续18小时。β阻滞剂：选择性、长效药物，静脉用艾司洛尔抗心律失常药物的应用抗心律失常药对生存率的影响相对死亡危险性β阻滞剂有效地降低缺血性心脏病和心力衰竭患者心律失常的死亡率和总死亡率。美托洛尔，卡维地洛胺碘酮（可达龙）：↓心律失常死亡率，↑总死亡率射频消融（RFCA）治疗心律失常A.消融位点B.消融反应除颤和复苏（CPR）早晚对心脏性猝死生存率的影响CumminsRO.AnnalsEmergMed.1989;18:1269-1275.1020304050607080901000123456789复苏成功率%开始时间（分）心律失常的ICD治疗适应症无可逆原因或原因不可逆的VF或血流动力学 不稳定的VT致心脏骤停者2.器质性心脏病伴自发SVT，无论 血流动力学稳定与否3.原因不明晕厥电生理检查中诱发 有血流动力学改变的VT或VF4. 非缺血性心脏病和MI患者LVEF<35%，MI后NYHA心功能2-3级5. MI40天后，虽NYHA心功能1级，但LVEF<30%6. MI后非持续VT，LVEF<40%,心电生理检诱发出SVT或VF心脏毒性：早期舒张功能改变，可无症状，仅有↑HR

晚期收缩功能障碍（↓LVEF）2.心脏毒性机制：

氧化应激：促进氧自由基的形成心肌细胞凋亡：超氧阴离子O2−和p53介导Bax的表达，

↑Bax/Bcl-XL促凋亡比例化p38、MAPK,JNKMAPK和

caspase9

3.慢性和延迟性毒性与其累积剂量呈正相关4.期检测：超声心动图，组织多普勒显像，超声心动，肌钙蛋白采样，NT-proBNP水平，放射性核素血管造影，

药物毒性导致心功能不全的机制心脏毒性致心力衰竭的临床定义1）与心衰（HF）相关的左室射血分数（LVEF）减少的心肌病2）出现心衰的症状（NYHA分级II-IV级）3）出现心衰的体征，如S3奔马律，心动过速或二者均有4）LEVF较基线值下降5-55%，同时伴有心衰体征或症状；LEVF较基线值下降10-55%，不伴有心衰体征和症状抗肿瘤药物相关的左心室功能不全风险化疗药物概率（%）蒽环类阿霉素3-26柔红霉素0.9-3.3表阿比星5-18烷化剂紫杉醇7-28多希紫杉醇17抗代谢药克罗拉滨27抗微小管类多西秦索2.3-8单克隆抗体型酪氨酸激酶抑制剂贝伐单抗1.7-3曲妥单抗2-2.8蛋白酶抑制剂硼替佐米2-5小分子酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼2-4拉帕替尼0.5-1.7伊马替尼1.5-2.2舒尼替尼2.7-11蒽环类药物剂量依赖性心脏毒性Jean-JacquesMonsuezetal.InternationalJournalofCardiology.2010方法抗肿瘤治疗前抗肿瘤治疗期间和治疗后随访临床评价家族和个人既往病史；体格检查；诊断；风险评估；体格检查；肿瘤治疗评价检查血压评估；胸部X片；左室射血分数评价；心电图；动态心电图；超声多普勒；MUGA扫描随访与重复对照血清标记物肌钙蛋白；BNP；髓过氧化物酶随访AdrianaAlbini,etal.JNCI.2009肿瘤患者的心血管评价心脏毒性监测方法超声心动（心脏彩超）：应用最多、评价心功能心电图：心肌缺血、心律失常生化指标：心肌酶和脑钠肽是主要的两个指标多门控血池显像技术：测定LVEF准确，重复性高其他指标：其他检查方法包括同位素标记的目标心脏，现有内皮损伤标志物、心肌活检 和核磁共振等抗肿瘤药物引起的心功能不全的处理预防-治疗、调整生活方式急性与慢性心功能不全的处理保护心肌；ACEI、ARB、ᵝ阻滞剂，剂量个体化抗凝剂或抗血小板聚集药物预防血栓栓塞其他合适的治疗蒽环类药物心脏毒性的诊疗路线图合并缺血性心脏病的预防与治疗改善生活方式改善缺血RevascularizationBeta-blocker预防斑块破裂StatinACEinhibitorAspirin提高心脏电稳定性Beta-BlockerACEinhibitor改善心功能ACEinhibitorBeta-Blocker预防心律失常Beta-BlockerAmiodarone终止VF/VT发作ICDsAEDs射频消融阻断醛固酮的作用AldosteronereceptorblockadeZipesDP.Circulation.1998;98:2334-2351.PittB.NEnglJMed.2003;348:1309-1321.安全性与有效性（Safety/Effectiveness):抗心律失常药CAST试验的教训：死亡率↑2-3倍风险与获益（Risk/Benefit)花费与获益（Cost/Benefit)药物的评价抗心律失常致心律失常抗肿瘤药物的心脏毒副作用及其机制化疗药物种类药物心脏副作用机制相关危险因素检测预防蒽环类阿霉素，表阿霉素，柔红霉素，佐柔比星，米托蒽醌，胺苯吖啶，阿克拉霉素A急性：心衰、心律失常、QT延长、无特异性T波改变慢性（剂量依赖性）：左室功能障碍（非可逆性）心肌细胞