我国新兽药研发的思考

陈杖榴

华南农业大学兽医学院(广州510642)

我国新兽药研发的思考

报告内容提纲一.全球兽药行业2008～2009年发展概况二.我国兽药行业的发展概况三.我国兽药研发的战略和策略四.对兽药研发几个问题的思考一、全球兽药行业2008~2009年的发展概况

市场总额2008年19190M2009年18845M

兽药产品分类产值产品分类产值（$M）占有率（%）2008年2009年2008年2009年药物饲料添加剂2150212011.211.2生物制品4725475024.625.2抗感染药2905280015.114.9抗寄生虫药54550528028.428其他药剂3960389520.620.7兽药市场分区分额地区产值（$M）占有率（%）2008年2009年2008年2009年北美6310637532.933.0拉丁美洲2260233011.812.0西欧6235577032.532.0东欧8908854.65.0远东2960293515.415.0其他地区5355502.83.0兽药动物品种分类份额品种份额（$M）占有率（%）2008年2009年2008年2009年牛5135505526.826.8羊9208704.84.6猪3135309016.316.4禽2065206010.810.9宠物/其他7935777041.341.22007AnimalHealthIndustry$17,900millionNominalgrowth=+11.4%Realgrowth=+4.7%AnimalHealthMarketbyProductGroup（2008）AnimalHealthMarketbyRegion(2008）AnimalHealthMarketbySpecies（2008）二.我国兽药行业的发展概况

我国兽药的发展概况现有通过GMP兽药企业1635家兽药总产值约250亿元1987~2008年批准新兽药668个完成对5849个地标的清理工作，废止地标3054个

2008年对910家兽药企业的调查情况

我国兽药行业存在的主要问题研究投入不足、资金分散，不利于创新研发人才严重不足，约占3%（不足1000人，化药研发人员不足500人）自主创新能力不强3个一类新药（乙酰甲喹，喹烯酮，海南霉素）剂型单一，科技含量低抗菌药约占70%有效的研发管理制度和科学评价制度缺乏三、我国兽药研发的战略和策略兽药研发的战略逐步与国际接轨增加宠物药的比例增加抗寄生虫药物的比例兽药研发的重点转移未来五年，预测动物保健品年增长率为5%，其中生物制品为6%，化学药品为5%。饲料抗菌药添加剂，将以年均2.5%减少。治疗药预防药保健药治疗为主预防为主养重于防从模仿创新逐步过渡到自主创新仿制为主模仿创新自主创新我国兽药市场发展趋势预测：美国、中国、巴西、法国、日本将成为全球5大动物保健品市场中国未来几年动物保健品总值将达到40-50亿美元，居全球第二。最具潜力的市场领域生物药物/抗寄生虫药物宠物用药/水产用药/猪保健品动物性食品安全提高动物福利尽量少用或不用治疗药物合理安全用药，避免兽药残留兽药研发的策略

适当调整兽药产品的结构动物品种：猪、禽→宠物、水产、牛、羊等兽药品种：抗菌药→抗寄生虫药、非甾体抗炎药、免疫增强剂、生物药物研发动物专用的原料药抗菌药抗寄生虫药（杀虫药）消毒药非甾体抗炎药生物药物研发新剂型缓释制剂控释制剂靶向制剂动物专用剂型瘤胃控释剂透皮剂（pouron）埋植剂（抗寄生虫药，促生长剂等）宠物专用剂型（项圈、耳夹、药浴剂等）适当研发生物药物生物药物（biopharmaceuticals）包括生化药物（biochemicaldrugs）、生物技术药物（biotechnologydrugs）和生物制品(biologicalproducts).生化药物：干扰素、细胞因子、白细胞介素、酶制剂、活性抗体、氨基酸类等生物工程药物：基因缺失疫苗、转基因克隆动物（乳腺生物反应器）等。生物制品：疫苗、菌苗、类毒素、抗毒素等以企业为主体，走产学研相结合的道路企业成为研发兽药新产品的主体充分发挥大学、科研院所雄厚的研究能力大力培养企业高水平的人才队伍四.对新兽药研发的一些具体问题的思考对国内外近期研发的新兽药的评价抗菌药头孢维星（Cefovecin）商品名：Convenia

Pfizer公司研发

，2006年上市

适应症：犬、猫皮肤、软组织和泌尿道感染

药动学：犬：SC8mg/kg，t1/2β133h，Tmax6.2h，Cmax121μg/ml，F100%

猫：SC8mg/kg，t1/2

β

166h，Tmax2.0h，Cmax141μg/ml，F99%头孢维星结构式

头孢赛曲（Cephatril)

商品名：UbrocefBochringerIngelheim

公司1999年在西班牙上市

适应症：奶牛乳腺炎

头孢喹肟(Cefquinome),商品名：克百特（Cobactan）80年代Hoechst公司研发，1993年上市

抗菌活性：广谱杀菌作用。比头孢噻呋、恩诺沙星强

适应症：牛、猪呼吸系统疾病，乳腺炎等

药动学：内服吸收很少，肌肉、皮下注射吸收迅速，生物利用度﹥93%，Vd0.2L/kg,主要以原型从尿中排出t1/2β：马2～2.5，牛1.5～3，山羊2，猪1～2，犬1（h）

头孢噻呋晶体（游离酸）（CefliofurCrystallineFreeAcid

）

药理学：给药后在动物体内迅速裂解为脱氧呋喃甲酰头孢噻呋（DesfuroylCeftiofur，DFC），DFC抗菌谱与头孢噻肟相似，抗菌强度与头孢噻呋原形相等。

药动学：奶牛耳后部位皮下注射给药与肉牛耳后中部给药，在给药后2h，血液治疗浓度一致。1次注射高于牛呼吸道病MIC90不少于150h。猪耳后一次皮下注射，给药后1h血中达治疗浓度，对猪呼吸道病原菌维持高于MIC100时间平均可达8d

应用：牛：呼吸道病、运输热、肺炎猪：胸膜肺炎放线杆菌、溶血性巴氏杆菌、猪嗜血菌和金黄色葡萄球菌引起的猪呼吸道病。

剂量：耳后皮下注射，1次量，每1Kg体重，牛6.6mg/Kg，猪5mg/Kg格米霉素（Gamithromycin)

商品名：ZactnanMerial公司研发，2008年8月上市

适应症：牛呼吸道病

休药期：64天Tulathromycin(商品名：Draxxin)Pfizer公司

研发，2005年美国上市

抗菌活性：支原体≤0.063~2.0，巴氏杆菌16.0~32.0，波氏杆菌2.0~8.0（μg/ml)

药动学：

猪：

2.5mg/kg,t1/2β75.6h(im)，67.5h(iv)，Cmax616ng/ml(im)，Vd13.2L/kg，F＞78%(im)。

肌注后12h，肺平均浓度2840ng/ml，Tmax24h；

肌注后24h，肺组织平均浓度3470ng/ml，在肺组织的t1/2β为142h(6d)；

休药期牛18d，猪5d。

应用：肉牛、非泌乳牛、猪的呼吸系统疾病（由巴氏杆菌、支原体和嗜血杆菌、胸膜肺炎放线杆菌引起）

Tulathromycin结构式

沃尼妙林（Valnemulin)商品名：Econo

第二代截短侧耳素类（Pleuromutilins），Novartis于1999年上市

抗菌活性：对螺旋体、支原体属高度敏感。对肺炎支原体的活性比泰妙菌素强100倍，MIC90为0.0005ug/ml（泰妙菌素为0.05ug/ml）

药动学：猪内服吸收快，分布广，排泄迅速。F＞90%，10mg/kg，po，Tmax1.85h，Cmax1.29μg/ml，t1/2β1.3～2.7h应用：猪痢疾、支原体病、猪螺旋体性结肠炎、猪增生性肠炎、混合型呼吸道疾病（巴氏杆菌+胸膜肺炎放线杆菌）

喷沙西林

1999年有由勃林格林格翰公司上市。制剂名称为喷沙西林氢碘酸盐混悬液（Mamyzin）

抗寄生虫药莫西菌素（Moxidectin)

大环内脂类抗体内外寄生虫药，是nemadectin的衍生物，特点是单一成分驱虫谱广，对多种线性（犬恶丝虫、钩虫、蛔虫、鞭虫等）和体外寄生虫（跳蚤、疥螨等）有效特性：亲脂性比伊维菌素更强，故在组织中维持有效浓度较长时间毒性较低，用常用剂量的2～5倍，无不良反应；对Collies牧羊犬毒性低制剂：0.5%pouron.注射液（10mg/ml）、口服凝胶剂（gel）（20mg/ml）(FortDodge)美贝霉素肟专用于犬的抗体内外寄生虫药。含A4不得低于80%，含A3不得高于20%抗虫活性：（1）对线虫活性高，为犬强效杀微丝蚴药物；对钩虫、鞭虫、旋毛虫等也有效。（2）犬蠕形螨：1-4.6mg/kg，内服，60-90d内治愈药动学：药物90-95%不吸收，吸收的药物由胆汁排泄，最后几乎全由粪便排出二丙酸咪多卡（Imidocarbdipropionate

）

又名咪唑苯脲。国外批准用于治疗犬巴贝斯虫感染，对其他家畜的巴贝斯虫和有关寄生虫病也可能有效药动学：犊牛内服很少吸收，大部分以原形从粪便排出（约39%），小部分从尿排出（其他动物缺资料）。应用：5mg/kg，im，每14d注射1次，一般1-2次制剂：120mg/ml（多剂量注射液），用于犬，供皮下、肌肉注射（先灵葆雅）。癸氧喹酯

（Decoquinate）

美国雅来公司上市的4-羟基喹诺酮类抗球虫药。药理：有广谱抗球虫作用，作用机制可能是阻断球虫线粒体细胞色素系统的电子传递。低剂量应用时仍可使鸡产生一定的免疫作用力药动学：内服在胃肠道很少吸收，而吸收的药物可从血液和组织迅速清除，所以不需休药期应用：用于预防肉鸡、犬、牛、羊的球虫病（产蛋鸡禁用）

非甾体抗炎药

美罗昔康（Meloxicam）

BoehringerIngelheim

研发镇痛、抗炎药应用：犬骨关节炎、控制猪的术后疼痛等

t1/2:犬平均24h（12～36h），猫15h，猪4h，马3h，牛13hVd：0.3L/kg蛋白结合率：97%商品名：（PrevicoxR）

Merial公司研发，2004年欧洲上市

适应症：解热镇痛抗炎药用于犬、马（食用马休药期26天）也用于其他动物的发热、疼痛和炎症治疗。

药动学:犬内服片剂生物利用度约38%，Vd3L/kg,蛋白结合率96%，犬的t1/26～8h猫内服生物利用度60%，Vd2～3L/kg，t1/2平均10h

马内服生物利用度79%，Vd1～7L/kg，t1/230～40h富罗可西（Firocoxib）

促生长剂齐帕特罗（Zilpaterol)商品名：ZilmaxIntervet

公司研发，2006年在美国、巴西、墨西哥上市适应症：肉牛育肥期最后的20~40天休药期3天复方制剂：齐帕特罗+莫能菌素

Improvac

Pfizer

研发效能:免疫制剂。提高饲料报酬10~15%，减少脂肪10%~15%，增加瘦肉用法：SC，注射2次，每次2ml，间隔4周注一次，宰前4~6周注第二次无休药期中兽药产品研发

中兽药的主要作用

对病原体作用：对病毒、细菌、寄生虫、媒介昆虫等的作用直接的抑制或杀灭作用间接的作用（通过增强机体抵抗力）

抗炎作用

对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的影响干扰花生四烯酸代谢抑制炎症因子（组胺、5-HT、缓激肽等）效应免疫抑制作用抑制炎症细胞活动

免疫调节作用

促进细胞免疫促进体液免疫促进细胞因子的产生（IFN、IL-1、IL-2等）活化补体参与调节神经-内分泌-免疫（NIM）网络

抗氧化作用

提高SOD活性，减少自由基产生，抑制MDA生成降低NO含量，调节NO介导的胸腺细胞氧化应激功能使黄嘌呤氧化酶（XOD）的活性降低，降低组织损伤程度提高谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）抗氧化防御系统功能，增强机体清除H2O2和-ROOH的能力

抗应激作用促进热应激小鼠的IL-2平均灰度值(=×100)，改善和加强了小鼠对高温环境的防御和适应能力促进T细胞增殖和分化，如使胸腺的CD4+、CD8+T细胞数量增加通过增强机体免疫机能，改善肠绒毛局部血液循环，增加对动物肠道的促动力效应中药（附子）可使冷应激雏鸡NO含量、GSH-Px活性发生变化，具有明显抗冷应激作用IL-2阳性物面积（um2）视场总面积（um2

）

促生长作用上述主要作用的综合作用促进食欲、改善适口性镇静作用补充某些营养素

中兽药研发存在的主要问题缺乏科学、实用和可操作性强的评价体系和方法基本套用化药评价体系来评价中药是不合理的

定性、定量方法不完善评价中药研发的方法、指标不完善临床药效试验的疾病模型不完善

配方的随意性

配方原则（中药、西药、中西复方）配方筛选的方法不合理（体外抑菌试验）配方筛选的评价指标

质量标准缺乏科学的定性、定量方法

定性方法植物纤维鉴别有效成分鉴别（酚、生物碱、多糖等）指纹图谱

定量方法提取、分离纯化有效成分或单体主要成分或单体定量

生产工艺落后

粉碎（过筛、混合）提取（水提、醇提、蒸馏）分离、纯化（有效部位、有效成分、单体）微粉制剂工艺简单

剂型单一

散剂（颗粒剂）口服液（冲剂）注射剂（灌注剂）片剂（丸剂）酊剂流浸膏

给药方案缺乏科学实验依据

剂量没有药动学试验基础剂量不足可能是普遍存在的问题例一.盐酸小檗碱、绿原酸和黄芩苷对大肠杆菌的体外抑菌作用例二.32种中药及其复方对嗜水气单胞菌的抗菌作用（MIC）药物最小抑菌浓度(MIC)最小杀菌浓(MBC)药物最小抑菌浓度(MIC)最小杀菌浓(MBC)五倍子3.125>200夏枯草100>200栀子6.25>200桂枝100>200柯子12.550白芍200>200五味子12.525皂角200>200黄芩25>200柴胡200>200石榴皮25200白头翁200200乌梅25100薄荷200>200川莲25100黄柏>200>200青蒿50100大青叶>200>200鱼腥草100200花椒>200>200甘草100>200茵陈>200>200大黄100200山茱萸>200>200紫草100>200野菊花>200>200连翘100>200射干>200>200虎杖100200金银花>200>200秦皮100>200恩诺沙星0.06250.125板蓝根100>200(μg/mL)(μg/mL)例三.石榴皮等12种中药水提物体外抗菌作用（MIC）

疗程一般疗程3～5天过短合理的疗程？（至少7～

10天）

给药间隔（一天几次？）给药途径

内服注射其他

中药残留是一个空白

中药无毒、无残留、无耐药性是无根据的说法

52种植物有致癌作用不少动、植物毒素的毒性比氰化钾强

中药的代谢及在动物体内的消除规律尚待研究中药代谢与化药有何异同？中药是否需要测定残留？中药是否存在食品安全问题？中药的残留毒性应该引起关注今后中兽药研发的方向

中药在食品动物的应用主要发挥预防作用

预防流行性疾病的保健品免疫增强剂和免疫佐剂（与疫苗结合）抗应激剂（调节动物生理机能）促生长剂促进食欲（诱食剂）提高饲料报酬提高幼畜、禽成活率改善肉、蛋、奶品质

加强中药提取纯化工艺研究，提高中药的利用率

改进提取工艺的技术路线和方法溶媒（剂）的选择和应用提取机械的研究提取后药渣的处理和利用

加强制剂工艺研究，重点是提高中药的生物利用度

研发新剂型、新制剂，促进吸收和利用长效、缓释制剂的研制适用于不同品种动物的剂型和制剂

加速中兽药的现代化

加强处方筛选和疾病模型的研究加强中药质量标准的研究有效成分的定性、定量方法

进行中药的血清化学和血清药理学研究探讨中药作用的物质基础探讨中药有效成分的定性、定量基础（指纹图谱与药理效应的关系）复方制剂的研发

复方制剂的理论基础抗菌药物的分类Ⅰ类繁殖期杀菌药：青霉素类，头孢菌素类Ⅱ类静止期杀菌药：氨基糖苷类Ⅲ类快效抑菌药：四环素类，大环内酯类，酰胺醇类Ⅳ类慢效抑菌药：磺胺类

联合用药的结果Ⅰ类+Ⅱ类协同作用Ⅰ类+Ⅲ类拮抗作用Ⅰ类+Ⅳ类无关或相加作用Ⅱ类+Ⅲ类相加或协同作用Ⅱ类+Ⅳ类无关或相加作用Ⅲ类+Ⅳ类相加或无关作用复方制剂的举例药动或药效的协同作用例：青霉素类+氨基糖苷类阿莫