肾病综合征(中西医结合儿科学)

第三节肾病综合征肾病综合征(nephroticsyndrome,NS)是一组由多种原因引起的肾小球滤过膜通透性增高，导致血浆内大量蛋白自尿中丢失的临床综合征，具有以下四大特点：大量蛋白尿，低蛋白血症，高胆固醇血症(高脂血症)和不同程度的水肿。肾病综合征按病因可分为原发性、继发性和先天性3种类型：90%以上患儿属原发性；继发性者多见于过敏性紫瘢、乙型肝炎病毒相关肾炎和系统性红斑狼疮等疾病；先天性者在我国较少见。本节主要叙述原发性肾病综合征。肾病综合征是儿童肾脏疾病中的发病率较高的疾病之一，多发生于2~8岁小儿，其中以2~5岁发病率最高，男多于女，部分患儿因多次复发，病程迁延，严重影响小儿健康。部分难治性肾病最终可发展为慢性肾衰甚至死亡。肾病综合征属中医“水肿”范畴，多属阴水。【病因病机】1.西医病因、发病机制及病理生理(1)病因和发病机制原发性肾病综合征的病因及发病机制目前尚不明确。近年来的研究已证实：①肾小球毛细血管壁结构或电化学的改变可导致蛋白尿；②非微小病变型肾病肾内常见免疫球蛋白和/或补体成分沉积，局部免疫病理过程可损伤滤过膜的正常屏障作用而发生蛋白尿；③微小病变型肾病肾小球未见以上沉积，其滤过膜静电屏障损伤原因可能与细胞免疫失调有关；④T淋巴细胞功能异常与本病的发生有关；⑤某些类型的肾病可能与基因缺陷或突变有关。(2)病理生理①大量蛋白尿为最关键的病理生理改变，也是导致NS其他三大特点的根本原因。由于肾小球滤过膜受免疫或其他原因的损伤，电荷屏障和/或分子筛的屏障作用减弱，血浆蛋白大量漏入尿中。在微小病变型NS,主要是电荷屏障减弱或消失，使带阴电荷的白蛋白大量漏入肾小囊，形成选择性蛋白尿；而非微小病变型NS,分子筛也常同时受损，故不同分子量的血浆蛋白均可漏出，导致非选择性蛋白尿。②低白蛋白血症大量血浆白蛋白自尿中丢失和从肾小球滤出后被肾小管吸收分解是低白蛋白血症的主要原因，其他一些因素如肝脏合成蛋白的速度和蛋白分解代谢率的改变也使血浆蛋白降低。低白蛋白血症对机体内环境（尤其是渗透压和血容量）的稳定及多种物质代谢可产生多方面的影响。③高脂血症患儿血清总胆固醇、甘油三酯和低密度、极低密度脂蛋白增高，其主要机制是低蛋白血症促进肝脏合成脂蛋白增加，其中的大分子脂蛋白难以从肾脏排出而蓄积于体内，导致了高脂血症。血中胆固醇和低密度脂蛋白，尤其a脂蛋白持续升高，而高密度脂蛋白却正常或降低，促进了动脉硬化的形成；持续高脂血症，脂质从肾小球滤出，可导致肾小球硬化和肾间质纤维化。④水肿水肿的发生机制尚不完全清楚。传统理论认为低蛋白血症使血浆胶体渗透压降低，血管内水分向组织间隙转移而出现水肿。另一方面由于血浆胶体渗透压降低使血容量减少，刺激渗透压和容量感受器，促使抗利尿激素（ADH）和肾素-血管紧张素-醛固酮分泌增加，心钠素减少，最终使远端肾小管钠、水重吸收增加，导致钠、水潴留。其他还可能与低血容量使交感神经兴奋性增高，近端肾小管Na*重吸收增加等因素有关。某些肾内因子改变了肾小管管周体液平衡机制，使近曲小管Na+吸收增加。肾病水肿可能是上述因素综合作用的结果。不同的病人，不同疾病阶段水肿的发生机制也不同。（3）病理原发性肾病综合征的主要病理改变在肾小球，常见的病理类型有：微小病变、局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎、系膜增生肾小球肾炎等。小儿NS病理变化以微小病变最多见。2.中医病因病机小儿禀赋不足、久病体虚，外邪入里，致肺脾肾三脏不足是本病发生的主要病因。而肺脾肾三脏功能虚弱，气化功能失常，封藏失职，精微外泄，水液停聚则是肾病综合征的主要病机。人体水液的正常代谢、水谷精微输布及封藏，均依赖肺的通调、脾的转输、肾的开阖与三焦、膀胱气化来完成。当肺脾肾三脏虚弱，功能失常，必然导致水液代谢失调，水湿内停，泛溢肌肤，则发为水肿；精微不能输布、封藏而下泄，则出现蛋白尿。外感、水湿、湿热、血瘀及湿浊是促进肾病综合征发生发展的病理环节，与肺脾肾三脏虚损之间互为因果。当肺脾肾三脏不足，卫外不固则易感受外邪，外邪进一步损伤肺脾肾，导致水液代谢障碍加重，病情反复或加重。水湿是贯穿于病程始终的病理产物。水湿内停，郁久化热可致湿热；或长期过量使用扶阳辛热之品而助火生热，或感受外邪，入里化热，邪热与水湿互结，亦可酿成湿热；水湿内停，阻碍气机运行，气滞则血瘀；血瘀又加重气滞，使气化不利而加重水肿；故本病常虚、瘀、湿、热互结，形成虚实夹杂、迁延难愈的复杂证候。水肿日久不愈，脾肾衰惫，气机壅塞，水道不利，而致湿浊瘀毒潴留则病情难愈。肾病的病情演变，多以肺脾气虚、脾肾阳虚为主，病久不愈、反复发作或长期用激素，可阳损及阴，出现肝肾阴虚或气阴两虚之证。总之，肾病综合征的病因病理涉及内伤、外感，影响到脏腑、气血、阴阳，以正气虚弱为本，邪实蕴郁为标，属本虚标实、虚实夹杂的病证。【临床表现】一般起病隐匿，常无明显诱因。水肿是最常见的临床表现，开始见于眼睑、颜面，逐渐遍及全身。水肿为凹陷性，重者可出现浆膜腔积液如胸水、腹水等，男孩可有显著阴囊水肿。严重水肿患儿于大腿和上臂内侧及腹壁皮肤可见皮肤白纹或紫纹。患儿常有面色苍白、精神萎靡、倦怠无力、食欲减退等症状。肾炎性肾病患儿可有血压增高和血尿。【并发症】1.感染肾病患儿极易患各种感染。其原因为：①免疫功能低下；②蛋白质营养不良；③高度水肿造成局部血液循环不良；④应用激素、免疫抑制剂。常见的有呼吸道感染、肠道感染、皮肤感染、尿路感染等。2.电解质紊乱和低血容量常见的诱因为：①呕吐、腹泻、强力利尿而致水液、电解质丢失；②长期禁盐饮食；③低蛋白血症；④长期应用激素后突然停用。常见的电解质紊乱为低钾、低钠、低钙血症。严重的血容量不足时可出现低血容量性休克。3.血栓形成肾病综合征易呈高凝状态而致各种动、静脉血栓形成，以肾静脉血栓形成最为多见。典型表现为突发腰痛，出现血尿或血尿加重，少尿甚至发生肾功能衰竭，双侧下肢不对称肿胀和活动障碍，但大部分病例为亚临床型，无明显症状。导致肾病综合征高凝状态的常见原因有：①高脂血症时血黏稠度增加；②肝脏合成凝血物质增加；③尿中丢失抗凝血酶；④血浆纤溶酶原活性下降；⑤感染或血管壁损伤激活内源性凝血系统；⑥肾上腺皮质激素的应用促进高凝；⑦强力利尿而致血液浓缩等。4.急性肾功能衰竭5%微小病变型肾病可并发急性肾功能衰竭。5.肾小管功能障碍由于大量蛋白尿的重吸收，可导致肾小管(主要是近曲小管)功能损害，出现肾性糖尿或氨基酸尿，严重者呈Fanconi综合征。6.生长迟缓频繁复发和长期大剂量肾上腺皮质激素治疗的患儿，常出现维生素D及钙代谢紊乱、生长障碍和青春期开始时间延迟。但多数患儿在肾病缓解后有生长追赶现象。【辅助检查】1.尿液分析尿蛋白明显增多，定性检查2(+++),24/J^时尿蛋白定量＞50mg/kgo少数有短暂镜下血尿。大多可见透明管型、颗粒管型和卵圆脂肪小体。2.血浆蛋白血浆总蛋白低于正常，白蛋白＜25g/L。3.血脂血清胆固醇＞5.7mmoL/L,其他脂类如甘油三酯、磷脂等也可增高。4.肾功能检查一般正常，单纯性肾病尿量极少时可有暂时性氮质血症，少数肾炎性肾病可伴氮质血症及低补体血症。5.血清补体测定微小病变型NS或单纯性NS血清补体正常，肾炎性NS补体可下降。6.肾穿剌活组织检查难治性肾病(激素耐药、频繁复发、激素依赖)和先天性肾病应行肾活检，以明确病理类型，指导治疗，估计预后。【诊断与鉴别诊断】1.诊断大量蛋白尿[尿蛋白(+++~++++),24小时尿蛋白定量＞50mg/kg];血浆白蛋白低于25g/L;血浆胆固醇高于5.7mmoL/L;不同程度的水肿。以上四项中以大量蛋白尿和低白蛋白血症为必要条件。2.分型(1)依临床表现分为两型符合上述诊断标准者为单纯性肾病；在符合单纯性肾病基础上凡具有以下四项之一或多项者属于肾炎性肾病：①分别在2周内3次以上离心尿沉渣检查高倍视野下红细胞》10个，并证实为肾小球源性血尿者。②反复或持续高血压(学龄儿童>130/90mmHg,学龄前儿童2120/80mmHg),并除外糖皮质激素等原因所致者。③肾功能不全，并排除由于血容量不足等所致者。④持续低补体血症。(2)按糖皮质激素治疗反应分为①激素敏感型NS:以泼尼松足量2mg/(kg-d)治疗W4周尿蛋白转阴者。②激素耐药型NS:以泼尼松足量治疗＞4周尿蛋白仍阳性者。③激素依赖型：指对激素敏感，但连续2次减量或停药2周内复发者。(3)NS复发与频复发复发指连续3天，晨尿蛋白由阴性转为(+++)或(++++),或24小时尿蛋白定量^50mg/kg,尿蛋白/肌酢(mg/mg)22.0。频复发是指NS病程中半年内复发沐2次或1年内复发23次。3.鉴别诊断(1)急性肾小球肾炎多见于溶血性链球菌感染之后，病初表现为晨起双睑水肿，以后发展至下肢及全身，水肿为非凹陷性。可见肉眼血尿或镜下血尿。(2)过敏性紫瘢性肾炎患儿除有水肿、血尿、蛋白尿等表现外，又有过敏性紫瘢皮疹、关节肿痛、腹痛、便血等。(3)乙型肝炎病毒相关性肾炎多数患儿可有血尿和/或蛋白尿，血清乙肝病毒抗原阳性，肾组织学改变为膜性肾病。(4)狼疮性肾炎多见于10~14岁女性儿童，主要表现为浮肿、蛋白尿、血尿及氮质血症，常伴有发热、皮疹、关节痛及贫血等。血清抗核抗体、抗双链DNA抗体及抗SM抗体阳性。【治疗】1.治疗原则正确使用肾上腺皮质激素为主的综合治疗。其中包括控制水肿、维持水电解质平衡、供给适量的营养、预防和控制感染。激素治疗过程中，或应用免疫抑制剂时，配合中医辨证治疗可以提高缓解率，减少复发，减轻药物副作用。2.西医治疗(1)一般治疗①休息：除高度水肿、并发感染者外，一般不需绝对卧床。病情缓解后活动量逐渐增加，但应避免过劳。②饮食：显著水肿和严重高血压时应短期限制水钠摄入，病情缓解后不必继续限盐。活动期病例供盐每日l~2g。蛋白质摄入每日1.5~2g/kg,供给优质蛋白如乳、蛋、鱼、瘦肉等。此外应补充足够的钙剂和维生素D。(2)对症治疗①利尿：水肿严重、合并高血压者可给予利尿剂。开始可用氢氯唾嗪lmg/kg,每日2~3次，无效者可加至每次2mg/kg,并加用螺内酯lmg/kg,每日3次。必要时静脉给予吠塞米l~1.5mg/kg;对利尿剂无效且血浆蛋白过低者，可给予低分子右旋糖酢5~10mL/kg扩容，内加多巴胺，滴数控制在每分钟2~3卩g/kg,滴毕静脉给予呋塞米l~1.5mg/kg,重症水肿可连用5~10天，但要注意低分子右旋糖酊、利尿剂可导致肾小管损伤。大剂量利尿还需注意水、电解质紊乱，如低钾及低血容量休克等并发症。②防治感染：注意预防患儿因免疫功能低下而反复发生感染，注意皮肤清洁，避免交叉感染，一旦发生感染应及时治疗。(3)肾病综合征初治病例治疗诊断确定后应尽早选用泼尼松治疗。①诱导缓解阶段：采用足量泼尼松(泼尼松龙)每日2mg/kg,全日量不超过80mg,分3次口服，尿蛋白转阴后改为每晨顿服，疗程共4周。②巩固维持阶段：采用隔日晨顿服2mg/kg,继续用药4周，以后每2周减量2.5~5mg,直至停药。一般总疗程9~12个月。激素治疗的副作用：长期使用糖皮质激素易发生感染或诱发结核灶的活动，代谢紊乱，消化性溃疡，精神欣快，生长迟缓，还可出现白内障、无菌性股骨头坏死、急性肾上腺皮质功能不全、戒断综合征等。(4)非频复发肾病复发的治疗积极寻找复发诱因，积极控制感染，少数患儿控制感染后可自发缓解。若未缓解，可釆用足量泼尼松每日2mg/kg重新诱导缓解，尿蛋白转阴3天后改为1.5mg/kg,隔日晨起顿服4周，然后逐渐减量；也可在感染时增加激素维持量，改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，可降低复发率。(5)频复发、激素依赖性及激素耐药性肾病的治疗可釆用拖尾疗法，或在感染时增加激素维持量，或应用提高肾上腺皮质激素受体水平的药物，或更换肾上腺皮质激素种类来降低复发率。也可肾穿明确病理类型并加用免疫抑制剂治疗。常用的免疫抑制剂：①环磷酰胺(CTX):有助于延长缓解期及减少复发，改善激素耐药者对激素的效应。口服剂量为每日2.0~3.0mg/kg,分3次口服，疗程8周。静脉冲击剂量为每日8~12mg/kg,连续2天，用药期间嘱多饮水，隔4周重复一次，共用6次，总累积量W150mg/kg。副作用有白细胞减少，脱发，肝功能损害，骨髓抑制，出血性膀胱炎和远期性腺损伤等。②环孢霉素A:每日3~6mg/kg,分2次口服，每2个月减量1/4,口服疗程6个月左右，适用于频繁复发者以及激素耐药者。因本药可致肾间质小管的不可逆损伤，故应选择适应证，监测血药浓度。③霉酬酸酯(MMF):每日20~30mg/kg,分两次口服，(最大剂量lg),疗程12~24个月。激素耐药型肾病综合征还可考虑大剂量甲基泼尼松龙冲击治疗；增加免疫抑制剂。(6)其他治疗①抗凝治疗：肝素每日lmg/kg,每日1次静滴，2周为一疗程。此外还可用双嗜达莫、尿激酶等治疗。②血管紧张素转换酶抑制剂：对改善肾小球局部血流动力学，减少尿蛋白，延缓肾小球硬化有良好作用。③免疫调节剂：左旋咪嗖，2.5mg/kg，隔日服用3~6个月。3.中医治疗(1)辨证论治本病的辨证首先要区别本证与标证。本证以正虚为主，有肺脾气虚、脾肾阳虚、肝肾阴虚及气阴两虚。初期、水肿期及恢复期多以阳虚、气虚为主；难治病例，病久不愈或反复发作或长期用激素，可由阳虚转化为阴虚或气阴两虚。标证以邪实为患，有外感、水湿、湿热、血瘀及湿浊。临床以外感、湿热、血瘀多见，水湿主要见于水肿期，湿浊则多见于病情较重或病程晚期。在肾病综合征不同阶段，标本虚实主次不一，或重在正虚，或重在标实，或虚实并重。一般来讲，在水肿期，多本虚标实，在水肿消退后，则以本虚为主。治疗以扶正培本为主，重在益气健脾补肾，同时注意配合宣肺、利水、清热、化瘀、祛湿、降浊等祛邪之法。在具体治疗时应抓着不同阶段的病机关键，解决主要矛盾。如水肿严重或外邪湿热等邪实突出时，应先祛邪以急则治其标；在水肿、外邪等减缓或消失后，则扶正祛邪，标本兼治或继以补虚扶正为重。应用激素、免疫抑制剂时，配合中医辨证论治，能明显减轻激素和免疫抑制剂的副作用，降低复发率，巩固远期疗效。临床多根据激素应用的不同阶段进行论治：①激素应用的初期，水肿明显，多表现为脾肾阳虚，治以温阳利水。②大剂量激素较长疗程服用时，多出现阴虚火旺症状，采用滋阴降火之法。③激素减至维持量时，表现为脾肾阳气不足，宜温肾健脾。④免疫抑制剂应用时，可出现气血两亏，宜补气养血；若有胃肠道症状，宜和胃降逆。总之，把握好中西医结合治疗的时机与方法，是提高肾病综合征疗效的关键环节。本证①肺脾气虚【证候】全身浮肿，面目为著，小便减少，面白身重，气短乏力，纳呆便溏，自汗出，易感冒，或有上气喘息，咳嗽，舌淡胖，脉细弱。【辨证】本证多在病初，临床以颜面水肿，自汗，乏力，舌淡为特征。【治法】益气健脾，宣肺利水。【方药】防己黄荘汤合五苓散加减。浮肿明显，加五皮饮利水行气；伴上气喘息、咳嗽者，加麻黄、杏仁、桔梗宣肺止咳；常自汗出而易感冒者，应重用黄荘，加防风、牡蛎，取玉屏风散之意，益气固表；若同时伴有腰脊酸痛，多为肾气虚，应加用五味子、菟丝子、肉从蓉滋肾气。②脾肾阳虚【证候】全身明显浮肿，按之深陷难起，腰腹下肢尤甚，面白虚浮，畏寒肢冷，神疲倦卧，小便短少不利，可伴有胸水、腹水，纳少便溏，恶心呕吐，舌质淡胖或有齿印，苔白滑，脉沉细无力。【辨证】本证多在肾病初期或复发时水肿明显时出现，临床以全身高度浮肿，按之深陷难起，腰腹下肢为甚，多伴胸水、腹水为特征。【治法】温肾健脾，化气行水。【方药】偏肾阳虚，真武汤合黄芪桂枝五物汤加减。偏脾阳虚者，实脾饮加减。肾阳虚偏重者，加用仙灵脾、仙茅、巴戟天、杜仲增温肾阳之力；水湿重者，加五苓散，药用桂枝、猪苓、泽泻通阳利水；若伴咳嗽胸满气促不能平卧者，加用己椒苈黄丸，药用防己、椒目、葶苈子泻肺利水；伴有腹水者，加带皮槟榔行气逐水；在温阳利水的同时，可加用木香、槟榔、大腹皮、陈皮、沉香行气以助气化。③肝肾阴虚【证候】浮肿或重或轻，头痛头晕，心烦躁扰，口干咽燥，手足心热或有面色潮红，目睛干涩或视物不清，痙疮，失眠多汗，舌红，苔少，脉弦细数。【辨证】本证多在肾病反复日久或大剂量应用肾上腺皮质激素时出现，临床以心烦躁扰，手足心热或有面色潮红，痙疮，盗汗，舌红苔少，脉细数为特征。【治法】滋阴补肾，平肝潜阳。【方药】知柏地黄丸加减。偏肝阴虚者，加用沙苑子、天门冬、夏枯草养肝平肝；偏肾阴虚者，加枸杞子、五味子、龙眼肉滋阴补肾；阴虚火旺者，重用生地黄、知母、黄柏滋阴降火；有水肿者，加车前子利水。④气阴两虚【证候】面色无华，神疲乏力，汗出，易感冒或有浮肿，头晕耳鸣，口干咽燥或长期咽痛，咽部暗红，手足心热，舌淡红，少苔，脉细弱。【辨证】本证多在肾病反复日久，病程较长时出现，临床以同时出现心烦兴奋，手足心热，盗汗等阴虚症状和面色无华，神疲乏力，易感冒等气虚症状为特征。【治法】益气养阴，化湿清热。【方药】六味地黄丸加黄荘。偏气虚证者，重用黄荘，加党参、白术增强益气健脾之功；阴虚偏重者，加玄参、怀牛膝、麦冬、枸杞子养阴；阴阳两虚者，应加益气温肾之品，如仙灵脾、肉从蓉、菟丝子、巴戟天阴阳双补。标证①外感风邪【证候】发热，恶风，无汗或有汗，头身疼痛，流涕，咳嗽，或喘咳气急，或咽痛乳蛾肿痛，苔薄，脉浮。【辨证】本证多为在肾病过程出现的感冒、咳嗽、肺炎喘嗽等疾病的常见证型。【治法】外感风寒，辛温宣肺祛风；外感风热，辛凉宣肺祛风。【方药】外感风寒，麻黄汤加减。外感风热，银翘散加减。无论风寒、风热，如同时伴有水肿者，均可加五苓散宣肺利水；若乳蛾肿痛者，可加板蓝根、山豆根、冬凌草清热利咽。风寒闭肺者，用小青龙汤或射干麻黄汤加减，散寒宣肺。风热闭肺者，用麻杏石甘汤加减，清热宣肺。②水湿【证候】全身广泛浮肿，肿甚者可见皮肤光亮，可伴见腹胀水臓，水聚肠间，辘辘有声，或见胸闷气短，心下痞，甚有喘咳，小便短少，舌暗，苔白腻脉沉。【辨证】本证多在肾病高度水肿时出现，临床以全身广泛浮肿，胸水，腹水为特征。【治法】补气健脾，利水消肿。【方药】五苓散合己椒苗黄丸加减。脱腹胀满者，加大腹皮、厚朴、莱龍子、槟榔以行气除胀；胸闷气短喘咳者，加麻黄、杏仁、苏子、生姜皮、桑白皮宣肺降气利水。③湿热【证候】皮肤脓疱疮、疔肿、疮疡、丹毒等；或口黏口苦，口干不欲饮，腕闷纳差等；或小便频数不爽、量少、有灼热或刺痛感、色黄赤混浊，小腹坠胀不适，或有腰痛、恶寒发热、口苦便秘；舌红，苔黄腻，脉滑数。【辨证】本证多为肾病过程出现的皮肤感染、尿路感染等。上焦湿热临床以皮肤疮毒为特征；中焦湿热临床以口黏口苦，腕闷纳差，苔黄腻为特征；下焦湿热临床以小便频数，尿痛，小腹坠胀为特征。【治法】上焦湿热，清热解毒燥湿；中焦湿热，和胃降浊化湿；下焦湿热，清热利水渗湿。【方药】上焦湿热，五味消毒饮加减；中焦湿热，甘露消毒丹加减；下焦湿热，八正散加减。④血瘀【证候】面色紫暗或晦暗，眼睑下发青、发暗，皮肤不泽或肌肤甲错，有紫纹或血缕，常伴有腰痛或胁下有癥瘢积聚，唇舌紫暗，舌有瘀点或瘀斑，苔少，脉弦涩。【辨证】本证可在肾病的各个阶段出现，临床以面色晦暗，眼睑下发青，肌肤甲错，紫纹或血缕，胁下有癥瘢，舌有瘀点为特征。实验室检查有高凝倾向也是微观辨证的依据。【治法】活血化瘀。【方药】桃红四物汤加减。尿血者，选加仙鹤草、蒲黄炭、旱莲草、茜草、三七止血；血瘀重者，加水蛭、三棱、莪术活血破血；血胆固醇过高，多从痰瘀论治，常选用泽泻、瓜萎、半夏、胆南星、生山楂化痰活血；若伴有胸胁胀满、腹胀腹痛、暧气呃逆等气滞血瘀症状，可选加郁金、陈皮、大腹皮、木香、厚朴行气化瘀。⑤湿浊【证候】面色无华，纳呆，恶心呕吐，身重困倦或精神萎靡，