糖尿病与脂肪肝修改

2型糖尿病与非酒精性脂肪肝病合肥市第一人民医院内分泌科马维青——*来自非人体研究

内容NAFLD与T2DMNAFLD增加T2DM和CVD风险的机制探讨重视NAFLD的诊治

前言

脂肪肝是仅次于病毒性肝炎的第二位常见肝病是二十一世纪肝病领域面临的新挑战对于脂肪肝的防治不仅是一个医学问题，更是一个社会问题脂肪肝已成为消化、内分泌、营养、心血管等多学科共同关注的问题脂肪肝的基本概念

狭义的定义

肝内甘油三酯储积＞肝脏湿重的5%，光镜下每单位面积肝实质细胞脂变＞30%.脂肪肝的基本概念广义的定义

脂肪肝是遗传－环境－代谢应激相关因素所致的、病变主体在肝小叶的、以肝细胞脂肪变性为主的广谱的临床病理综合征是全身性疾病在肝脏的一种病理改变相关综合征包括：代谢综合征，胰岛素抵抗综合征，肥胖综合征，多危险因素综合征等脂肪肝的基本概念脂肪肝分类根据脂肪变性累及范围

弥漫性脂肪肝（急性和慢性）局灶性脂肪肝弥漫性脂肪肝伴正常肝岛脂肪肝的基本概念脂肪肝分类根据病因

酒精性脂肪肝（alcoholicliverdiseaseALD）非酒精性脂肪肝（nonalcoholicfattyliverdiseaseNAFLD）脂肪肝的基本概念脂肪肝分类根据病情进展的疾病谱分为

单纯性脂肪肝（nonalcoholicfattyliverNAFL）脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitisNASH）脂肪性肝硬化非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的定义非酒精性脂肪肝是一种无过量饮酒史，肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和脂肪性肝硬化NAFLD成为21世纪全球重要的公共健康问题

NAFLD全球流行病学患病率汇总分析HuX,etal.PrevalenceandfactorsassociatedwithnonalcoholicfattyliverdiseaseinShanghaiwork-units.BMCGastroenterol.2012;12:123.西方国家：

24%~42%美国：1/3中国：5%~24%亚洲国家：

5%~40%日本：9%~30%NAFLD：常见的慢性肝病，与糖尿病互为相关NAFLD患者T2DM或空腹血糖损害的发生率高达18~33%2T2DM患者的NAFLD发生率更是高达49~62%21.中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.胃肠病学.2010;15(11):676-80.2.SmithBW,

etal.Nonalcoholicfattyliverdiseaseanddiabetesmellitus:pathogenesisandtreatment.NatRevEndocrinol.2011;7(8):456-65.成人NAFLD患病率达20%-33%1NAFLDT2DM脂肪肝与糖尿病结伴而行大量研究显示:NAFLD是T2DM独立危险因素AnsteeQM,

TargherG,

DayCP.etalProgressionofNAFLDtodiabetesmellitus,cardiovasculardiseaseorcirrhosis.NatRevGastroenterolHepatol.

2013Mar19NAFLD

wasindependentlyassociatedwithincidentT2DMNAFLD患者发生T2DM风险极高

EkstedtM,

FranzénLE,

MathiesenUL,etal.Long-termfollow-upofpatientswithNAFLDandelevatedliverenzymes.Hepatology.

2006;44(4):865-73.N=129Inacohortstudyof129adultswithbiopsy-provenNAFLDandraisedserumlevelsofliverenzymes,whowerefollowedupforameanperiodof13.7years长期随访(平均13.7年)研究显示,NAFLD患者糖代谢异常显著增加T2DM发生风险与NAFLD严重程度密切相关随NAFLD严重程度增加,T2DM发生风险显著增加ParkSK,etal.Clinical

availability

of

nonalcoholic

fatty

liver

disease

asanearlypredictoroftype2diabetesmellitusin

koreanmen:

5-year

prospective

cohort

study.Hepatology.

2013;57(4):1378-83.NAFLD增加T2DM患者的CVD风险NAFLD伴T2DM患者具有更高的冠状动脉、脑血管以及外周血管疾病发生风险(P<0.001)Lizardi-CerveraJ,

Aguilar-ZapataD.Nonalcoholicfattyliverdisease

andits

associationwithcardiovasculardisease.AnnHepatol.

2009;8Suppl1:S40-3.发生CVD患者比例(%)18.3%vs26.6%P<0.00113.3%vs20%P<0.00110%vs15.4%P<0.001NAFLD患者肝脏的胰岛素抵抗增加NAFLD患者肝胰岛素抵抗增加，胰岛素抑制内源性葡萄糖生成的能力下降空腹肝脏胰岛素抵抗指数*P<0.01†P<0.05胰岛素抑制内源性葡萄糖生成能力Ortiz-LopezC,etal.Prevalenceofprediabetesanddiabetesandmetabolicprofileofpatientswithnonalcoholicfattyliverdisease(NAFLD).DiabetesCare.2012;35(4):873-8研究纳入118例NAFLD患者，及20例非NAFLD对照，评估糖尿病前期及T2DM在NAFLD患者中的流行及NAFLD对代谢的影响。DM合并NAFLD血糖波动，增加临床风险与非NAFLD人群比较，NAFLD患者存在较大血糖波动血糖波动会导致心、脑、肝、肾等重要靶器官损害血糖及波动(mmol/L)非NAFLD组(n=25)NAFLD组(n=23)P值平均血糖值5.555.91最大血糖值7.288.43<0.05标准差0.610.88<0.05平均血糖波动幅度1.452.17<0.01两组的平均血糖无显著性差异，但合并NAFLD组患者的最大血糖值显著高于非NAFLD组。标准差和平均血糖波动幅度是评估血糖波动的主要参数，合并NAFLD组该两项参数均显著高于非NAFLD组。秦春梅等.男性非酒精性脂肪性肝病患者血糖波动研究.中华内分泌代谢杂志.2011;27(9):736-738.NAFLD影响T2DM患者脂质代谢T2DM合并NAFLD较单纯性T2DM患者脂质代谢紊乱更为显著P=0.001P=0.0012型糖尿病(T2DM)TargherG,etal.Non-alcoholicfattyliverdiseaseisindependentlyassociatedwithanincreasedprevalenceofchronickidneydiseaseandproliferative/laser-treatedretinopathyintype2diabeticpatients.Diabetologia.2008;51(3):444-50.NAFLD合并T2DM体内炎症反应及氧化应激水平增加IL-6/hs-CRP：炎症标记物；8-iso-PGF2α：评价体内脂质过氧化的敏感生物学标志研究者纳入158例T2DM患者，合并NAFLD组76例，单纯糖尿病组82例，了解T2DM合并NAFLD患者体内炎症反应、氧化应激水平及其与颈动脉内膜中层厚度的相关性。多元逐步回归分析显示；IL-6、8-iso-PGF2α、hs-CRP是颈动脉IMT的主要危险因素结论；非酒精性脂肪性肝病加重2型糖尿病患者炎症反应和氧化应激,是促发动脉硬化发生的主要危险因素邱宇珍等.2型糖尿病并非酒精性脂肪性肝病患者炎症反应及氧化应激水平与动脉硬化的关系.临床内科杂志.2013;30(2):89-91.血清IL-6/8-iso-PFG2α(pg/L)Hs-CRP(mg/L)****P<0.01(8-异前列腺素F2α)(高敏C反应蛋白)NAFLD增加CVD、CKD患病风险ArmstrongMJ,etal.ExtrahepaticComplicationsofNonalcoholicFattyLiverDisease.Hepatology.2014;59(3):1174-97.积累的大量研究证实：NAFLD患者发生CVD的风险比非NAFLD患者更高，且NASH及进展性肝纤维化患者比单纯性脂肪肝患者CVD死亡风险更大。NAFLD（尤其活检确诊的NASH）患者CKD患病率可高达20-50%。超声确诊的NAFLD患者经调整后发生CKD的风险是非NAFLD患者的1.5-2倍。此外，NAFLD还可能与结直肠癌、甲状腺功能减退、骨质疏松症等发生相关。内容NAFLD与T2DMNAFLD增加T2DM和CVD风险的机制探讨行动起来,重视NAFLD的诊治来自nature《自然评论：胃肠病学与肝脏病学》上的最新、最权威观点------AnsteeQM,

TargherG,

DayCP.ProgressionofNAFLDtodiabetesmellitus,cardiovasculardiseaseorcirrhosis.NatRevGastroenterolHepatol.

2013Mar19.NAFLD进展到T2DM和CVD的机制脂肪酸摄入摄入线粒体氧化利用

酯化脂肪酸合成甘油三脂输出极低密度脂蛋白正常肝细胞肝细胞脂肪变性NAFLD增加CVD和T2DM风险的可能机制AnsteeQM,

TargherG,

DayCP.ProgressionofNAFLDtodiabetesmellitus,cardiovasculardiseaseorcirrhosis.NatRevGastroenterolHepatol.

2013Mar19.肝糖输出↑纤维蛋白原↑Ⅷ因子↑PAI-1↑甘油三酯↑小密LDL↑HDL↓CRP↑IL-6↑TNF↑胎球蛋白-A↑FGF-21↑RBP-4↑胰岛素抵抗↑胰岛素清除↓炎症因子↑胰岛素抵抗↑肿胀/发炎的脂肪组织游离脂肪酸↑炎症因子↑脂联素

↓胰岛素抵抗↑视黄醇结合蛋白4(RBP4）的升高主要和胰岛素抵抗的程度相关人成纤维细胞生长因子-21（FGF21）水平与胰岛素分泌和敏感性无关，而与甘油三酯、总胆固醇、γ-谷氨酰转移酶独立相关。故推测FGF21可能与非酒精性脂肪肝有关脂解增加/再酯化减少TargherG,

DayCP,

BonoraE.Riskof

cardiovasculardisease

in

patients

with

nonalcoholicfattyliverdisease.NEnglJMed.

2010;363(14):1341-50.来自NEJM《新英格兰杂志》上的权威分析------NAFLD患者的CVD风险IR是介导NAFLD发生T2DM/CVD的重要环节AnsteeQM,

TargherG,

DayCP.ProgressionofNAFLDtodiabetesmellitus,cardiovasculardiseaseorcirrhosis.NatRevGastroenterolHepatol.

2013Mar19.袁平戈.脂肪肝和糖尿病

肝博士

2008年1期

29-30页IR脂肪组织脂肪酸脂肪酸大量进入肝脏加剧IRCVD和T2DM脂解增加/再酯化减少另一方面,肝脏脂性改变以及肝细胞损伤,通过诱发和(或)加剧IR,促进代谢综合征以及CVD的发生一方面,IR作为原发病因参与NAFLD的发生和发展;细胞因子是加剧IR的重要帮凶脂肪细胞分泌的多种细胞因子加剧IR,参与了NAFLD进展解春静.NAFLD中以胰岛素抵抗为主导的发病机制研究进展.牡丹江医学院学报.2009;30(6):50-2.王玲,吴万春.非酒精性脂肪肝与胰岛素抵抗的研究进展.实用肝脏病杂志.2008;11(2):133-6.罗扬拓,等.脂肪细胞因子与胰岛素抵抗在非酒精性脂肪性肝病中的作用.医学综述.2011;17(12):1781-3.周莹,张丽娟.胰岛素抵抗与炎症因子及其相关信号传导通路.心血管康复医学杂志.2010;19(1):107-9.加剧胰岛素抵抗(IR)NAFLD肝细胞脂肪变性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)↑瘦素(LP)↓脂联素(APN)↓干预胰岛素传导途径NAFLD患者发生CVD的机制分析TargherG,

DayCP,

BonoraE.Riskof

cardiovasculardisease

in

patients

with

nonalcoholicfattyliverdisease.NEnglJMed.

2010;363(14):1341-50.糖代谢异常和(肝)胰岛素抵抗慢性炎症:如c反应蛋白、IL-6、肿瘤坏死因子、其他急性期蛋白增加高凝低溶状态:如纤维蛋白原、VII因子、纤溶酶原激活物抑制剂1、其他凝血因子增加血脂异常:如甘油三酯升高增加、高密度脂蛋白降低、低密度脂蛋白增加、餐后脂血升高内容NAFLD与T2DMNAFLD增加T2DM和CVD风险的机制探讨行动起来,重视NAFLD的诊治NAFLD诊断标准鉴于肝组织学诊断难以获得，NAFLD工作定义为：

（1）肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可供解释；和（或）（2）有代谢综合症相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和（或）AST、GGT持续性增高半年以上。※减肥和改善IR后，异常酶谱和影像学脂肪肝改善甚至恢复正常者可明确NAFLD的诊断。

非酒精性单纯性脂肪肝凡具备下列第1～2项和第3或第4项任一项者即可诊断（1）具备临床诊断标准1～3项；（2）肝生物化学检查基本正常

；（3）影像学表现符合脂肪肝诊断标准；（4）肝组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。

非酒精性脂肪性肝炎凡具备下列第1-3项或第1和第4项者即可诊断（1）具备临床诊断标准1～3项；（2）存在代谢综合征或不明原因性血清ALT水平升高持续4周以上;（3）影像学表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准

；（4）肝组织学表现符合脂肪肝炎诊断标准。

积极防治NAFLD将可能有益于延缓IR综合征及其相关疾病的发生“我们有理由相信，NAFLD不但与胰岛素抵抗综合征伴随，也是胰岛素抵抗的早期标志。如果把NAFLD的防治意义提高到预防胰岛素抵抗的早期形成的高度，定会把胰岛素抵抗综合征及其相关疾病推迟很多年！“——杨文英中华医学会糖尿病学分会荣誉主任委员中日友好医院内分泌科杨文英.非酒精性脂肪肝是胰岛素抵抗的早期标志.中华内科杂志.2007;46(3):177-8.因此，T2DM合并NAFLD患者，无论基于疾病风险还是治疗获益考虑均应重视NAFLD的治疗NAFLD保肝抗炎治疗指征肝组织病理学确诊为NASH者临床特征、实验室改变和影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者，如合并血清转氨酶增高、代谢综合征、2型糖尿病的NAFLD患者采用其他药物有诱发肝损伤可能，以致基础治疗方案实施受到影响，或基础治疗过程中血清转氨酶增高者合并嗜肝病毒感染或其他肝病者中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.胃肠病学.2010;15(11):676-80.36NASH目前治疗策略的理论基础

胰岛素抵抗(IR)与NASH的进展密切相关，是目前治疗的主要靶向针对胰岛素抵抗治疗的一般病理生理目标应包括减少外周脂解减少禁食后的胰岛素水平减少TNF并增加脂联素水平减少氧化应激针对氧化应激治疗的直接目标维持肝内潜在的生理氧化还原作用降低炎症和凋亡前通路的活性

去除病因和诱因如高脂饮食和肥胖控制糖尿病和高脂血症等阻止慢性肝病进展肝移植治疗终末期肝病行为治疗健康宣教和行为干预防治原则对饮食和运动的推荐方案饮食每日热量摄入减少500~1000kcl;改变饮食结构,建议低糖低脂平衡膳食,减少糖、饱和脂肪酸、反式脂肪酸的摄入,增加膳食纤维运动中等量有氧运动,每周>4次,累计锻炼时间≥150min中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南.胃肠病学.2010,15(11):676-80.药物治疗类别胰岛素增敏剂二甲双胍,噻唑烷二酮减肥药orlistat,Sibutramine,Rimonabant调脂药Statins,Fibrates,Probucol,Carnitine,Omega-3FA降压药Sartanicagents抗氧化剂/细胞保护剂PPC,UDCA,VitE,甘草酸制剂,VitC,NAC,SAME,Betaine,silymarin,Taurine,PTX，Metadoxine，二氯醋酸二乙丙胺抗炎细胞因子PTX，Infliximab(在AH中有临床研究报告)肠道微生态调整剂Problotics胰岛素增敏剂指征NAFLD合并下列之一:

T2DM、糖耐量损害、空腹血糖增高、内脏型肥胖两类药物胰岛素受体激活剂：肝性IR↓二甲双胍过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂：周围型IR↓噻唑烷二酮类（TZDS）：吡格列酮、罗格列酮调脂药物调脂药指征原发疾病/基础治疗3-6个月后仍呈混合性高脂血症者高脂血症伴二个CVD危险因素参考IDF2005推荐的MS治疗目标TC＞6.46mmol/LLDL-C＞4.16mmol/LHDL-C＜0.90mmol/LTG＞2.26mmol/L药物选择他汀类：调脂、抗炎、抗氧应激、改善内皮功能、抗纤维增生贝特类：T