吸入型糖皮质激素在儿童哮喘的应用

吸入型糖皮质激素在儿童哮喘的应用吸入疗法的概念吸入疗法是目前哮喘治疗中首选的给药方法1,2吸入的药物是以气溶胶的形式输出，并随呼吸进入体内，气溶胶具有巨大的接触面，有利于药物与气道表面黏膜上皮细胞接触而发挥药效21.中华医学会儿科学分会呼吸学组.儿童支气管哮喘诊断与防治指南,中华儿科杂志.2008;46(10):745-7532.洪建国.吸入装置的研究进展//林江涛，殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈.北京：人民卫生出版社.2008:206-16.糖皮质激素雾化吸入疗法的临床地位中国儿童支气管哮喘诊治指南明确指出强调ICS是哮喘长期控制的一线药物GINA指南2014指出：吸入型糖皮质激素是最有效的哮喘控制方法，推荐用于各年龄段儿童哮喘的治疗；吸入疗法是5岁及以下儿童哮喘治疗的基石1.中华医学会儿科学分会呼吸学组《中华儿科杂志》编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志.2008,46(10):745-53.2.GINAReport2014.作用直接迅速局部药物浓度高，疗效好所用药物剂量小避免或减少全身用药可能产生的副作用吸入疗法的优点吸入装置年龄范围<2years2–5years>5years雾化器Adults气雾剂+面罩式储雾罐气雾剂+吸嘴型储雾罐干粉剂理想的装置可用的装置不推荐的装置不同年龄适用的装置洪建国.吸入装置的研究进展//林江涛，殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈.北京：人民卫生出版社.2008:206-16.雾化吸入治疗起效快，适用人群广与口服治疗相比，雾化吸入疗法：药物被直接送到病变部位，作用于局部受体起效快全身副作用小可同时吸入几种药物无需患者主动吸气配合，特别适用于幼儿、年老体弱或急性期患者雾化吸入糖皮质激素作用迅速，安全、高效直接进入支气管和肺部减少了全身药物的用量使用安全可靠雾化吸入糖皮质激素迅速发挥作用副作用小无需特殊吸入技巧雾化吸入糖皮质激素的优点洪建国.吸入装置的研究进展//林江涛，殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈.北京：人民卫生出版社.2008:206-16.布地奈德混悬液（Budesonide）：

目前国内常用的雾化吸入药物丙酸倍氯米松混悬液（Beclomethasonedipropionate） 2013年7月在中国上市，0.8mg/支，意大利生产进口丙酸氟替卡松混悬液（Fluticasonepropionate）：

洪建国等.中国实用儿科杂志.2012,27(4):265-269.雾化吸入糖皮质激素药物儿童雾化用药经典新选择——丙酸倍氯米松【适应症】本品适用于治疗哮喘及改善支气管阻塞症状，研究进展适应症包括用于治疗毛支炎、肺炎，喉炎等下呼吸道炎症。【规格】2ml：0.8mg【用法用量】

成人：单剂量药瓶经雾化器给药，每次1支，每天1~2次。儿童：单剂量药瓶的一半剂量经雾化器给药，每次0.5支，每天1~2次。单剂量药瓶上用刻度标记出一半剂量。使用前请充分摇匀。【指南推荐】倍氯米松1支/次，每6-8小时1次（中华儿科杂志）

丙酸倍氯米松经肺吸入后的水解过程BDP是受体亲和力低的前体药物，95%的BDP吸入后在肺内迅速被酯酶水解(半衰期10.4分钟)为活性代谢物17-BMP，最终水解为无活性的倍氯米松排出体外。17-BMP在肺内的稳定性较高，2h内仅有10%水解为B，保证长效抗炎。WurthweinG,eral.BiopharmDrugDispos1990;11(5):381-94.Daley-YatesPT,etal.BrJClinPharmacol2001;51:400-9.17,21-二丙酸倍氯米松（BDP）RRA=5317-单丙酸倍氯米松（17-BMP）RRA=134521-单丙酸倍氯米松（21-BMP）RRA=0.9倍氯米松（B）RRA=7695%？丙酸倍氯米松可在肺内形成“蓄水池”

延长肺部滞留时间BoobisAR.RespirMed1998;92:2-6.丙酸倍氯米松水解为17-单丙酸倍氯米松取决于丙酸倍氯米松的溶解速度丙酸倍氯米松水溶性小在肺内形成“蓄水池”BDP延长肺部滞留时间与布地奈德的酯化作用类似亲和力提高70%BodorN,BuchwaldP.CurrPharmDes.2006;12(25):3241-60.17-单丙酸倍氯米松的糖皮质激素受体亲和力

较布地奈德提升70%，抗炎作用强17-丙酸倍氯米松具有适中的亲水性PedersenS,

O‘ByrneP.Allergy1997;52(suppl39):1-34.亲水性（μg/ml）17-丙酸倍氯米松布地奈德丙酸氟替卡松氟尼缩松曲安奈德丙酸倍氯米松17-丙酸倍氯米松具有适中的亲脂性

肺内滞留时间长KellyHW.JAllergyClinImmunol1998;102:S36-S51.相对亲脂性17-丙酸倍氯米松布地奈德氟尼缩松氟替卡松曲安奈德地塞米松亲脂性高于布地奈德，ICS亲脂性的最佳范围为3.5-4.5超过这个范围会导致受体亲和力增加的同时活性降低雾化吸入丙酸倍氯米松有效控制哮喘气道炎症ProfitaMetal.IntArchAllergyImmunol.2013;161(1):53-64.一项随机双盲、安慰剂对照试验，纳入40例哮喘和变应性鼻炎患儿（年龄8-14岁），随机给予宝丽亚(400μg,bid,n=20)和安慰剂（n=20）治疗，总疗程4周。结果显示：宝丽亚组在经口、鼻呼出气冷凝物(EBC)中IL-5浓度、鼻EBCpH、经口FeNO浓度等指标显著改善。鼻呼出气冷凝物(EBC)

IL-5(pg/ml)鼻呼出气冷凝物(EBC)

pH经口FeNO(

ppb）雾化吸入丙酸倍氯米松有效改善哮喘症状ProfitaMetal.IntArchAllergyImmunol.2013;161(1):53-64.雾化吸入丙酸倍氯米松短期治疗学龄前儿童轻-中度喘息发作有效一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究纳入166例轻中度喘息发作学龄前患儿。随机接受雾化丙酸倍氯米松+沙丁胺醇或安慰剂+沙丁胺醇治疗，短期治疗1周，研究结果表明：0.8mg/日雾化丙酸倍氯米松显著提高喘息无症状百分比，有效改善咳嗽症状。PapiAetal.ItalJPediatr.2011;37:39.丙酸倍氯米松治疗轻中度

哮喘患儿急性发作的疗效、安全性显著优于布地奈德XINGXiaominZHOUChangkai TANGNing LIUYali HAOLiping JINGFanboDepartmentofPharmacy,theAffiliatedHospitalofQingdaoUniversity,Qingdao266003,ChinaEfficacyofbeclomethasonedipropionateorbudesonidecombinedwithterbutalineintreatmentofacuteattackstageofmildtomoderateasthma.

CHINAMEDICINEANDPHARMACYVol.8No.17September2018P<0.05P<0.05治疗组采用硫酸特布他林联合丙酸倍氯米松方案进行治疗；对照组采用硫酸特布他林联合布地奈德方案进行治疗选取2016年4月～2018年4月收治的104例急性发作轻中度哮喘患儿，以随机分组法，分成对照组和治疗组，每组52例。对比两组哮喘症状消失时间和住院治疗总时间、药物不良反应情况、治疗总有效率、治疗前后呼吸功能相关指标水平、家长对治疗方案和达到效果的满意度。用SPSS18.0处理数据，计数资料采用χ2检验，计量资料采用t检验并以（x±s）的形式表示，P＜0.05为差异有统计学意义。丙酸倍氯米松血浆蛋白结合率与布地奈德和

氟替卡松类似DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.血浆蛋白结合率（%）丙酸倍氯米松布地奈德环索奈德des-环索奈德氟尼缩松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松系统清除率快

优于布地奈德和氟替卡松DerendorfH,etal.EurRespirJ2006;28:1042-50.系统清除率（L/h）丙酸倍氯米松布地奈德环索奈德des-环索奈德氟尼缩松氟替卡松糠酸莫米他松曲安奈德丙酸倍氯米松对肾上腺皮质的抑制作用较低LipworthBJ,etal.ArchInternMed1999;159:941-55.0.20.40.81.62.0激素剂量（mg/d）020406080100尿皮质醇抑制率（%）氟替卡松丙酸倍氯米松曲安奈德布地奈德P＜0.05氟替卡松vs.丙酸倍氯米松丙酸倍氯米松、曲安奈德、布地奈德之间无显著差异一项荟萃分析，纳入27项研究，评估吸入性糖皮质激素治疗的全身不良反应。GINA（2014）指出：使用进入肺部后才活化为活性形式的前体药（如环索奈德和倍氯米松），可减少漱口次数以及口咽部念珠菌病的发生率。GINA2014GINA指南强调指南推荐的减少口咽部副作用措施GINA2014指南推荐为减少口咽部副作用，可采取下列措施：使用前体药物；pMDI使用储雾罐；用药后多次漱口；使用新配方和装置；GINAGuideline2014.什么是前体药物？根据美国国立医学图书馆（NLM）的MESH定义：PubmedMedicalSubjectHeadings(MeSH).ProdrugsAcompoundthat,onadministration,mustundergochemicalconversionbymetabolicprocessesbeforebecomingthepharmacologicallyactivedrugforwhichitisa

prodrug.一种化合物，在给药后，必须经过各种代谢过程的化学转化，成为具有药理学活性的药物，则这种化合物是一种前体药物。丙酸倍氯米松是ICS中前体药物的代表BuhlR.Allergy.2006;61:518-26.25前体药物丙酸倍氯米松在口咽部极少发生活化26前体药物丙酸倍氯米松17-丙酸倍氯米松活化BuhlR.Allergy.2006;61:518-26.丙酸倍氯米松在吸入后，必须经酯酶水解为其活性物质，即17-丙酸倍氯米松这种酯酶主要存在于肺，在口咽部仅发生极少的活化Meta分析：ICS口咽部副作用少

倍氯米松安全性优于布地奈德和氟替卡松

丙酸倍氯米松在口咽部的副作用中，口腔念珠菌病发病率，发音障碍，咽炎风险都要低于布地奈德和氟替卡松RachelefskyGSetal.AnnAllergyAsthmaImmunol.2007;98(3):225-38.一项meta分析，纳入23项ICS治疗

成人哮喘的随机、双盲研究

治疗时间为4周~22周真实世界研究：倍氯米松口咽念珠菌病发生率低于其他ICS，与口咽念珠菌病的发生呈负相关一项观察性、横断面研究，纳入6740例使用ICS的哮喘或慢阻肺患者，平均年龄51.3岁，63.9%的哮喘患者处方ICS。医生在查体时收集患者数据，采用多因素回归模型分析口咽部疾病的发生率，并调查与其发生相关的因素研究结果显示，与布地奈德和氟替卡松相比，倍氯米松口咽念珠菌病发生率更低；且与其发生呈负相关MolimardM,etal.JAerosolMedPulmDrugDeliv.2010Apr;23(2):91-5.口咽念珠菌病发生率(%)P＜0.001发生口咽部疾病的优势比[95%CI0.543,0.732][95%CI1.008,1.372]倍氯米松

是最早进入WHO基本药物目录的吸入性糖皮质激素WHO;Modellistofessentialmedicine,15thlist,2007.WHO;Modellistofessentialmedicine,18thlist,2013.抗哮喘和治疗COPD药物2007年WHO基本药物目录2013年WHO基本药物目录倍氯米松倍氯米松肾上腺素布地奈德（C）异丙托溴铵沙丁胺醇符