药品生产环境与厂房设施、设备（制药企业GMP课件）

药品生产企业对环境的要求厂房--指生产、储存、检验所需的空间场所；设施--向该空间场所提供条件并使其状态符合要求的装置或措施。药品生产企业厂房设施主要包括：厂区建筑物实体（含门、窗），道路，绿化草坪，围护结构；生产厂房附属公用设施，如：洁净空调和除尘装置，照明，消防喷淋，上、下水管网络，生产工艺用水和洁净气体网络等。一、外环境要求生产环境包括厂区外环境、车间环境和厂房公共系统等几方面，选择好合适的环境才能进行厂区的布局设计和建设。按照GMP的要求，应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。环境因素成为药品生产企业厂址选择的首要因素。

防止混批、混杂、污染、交叉污染GMP的核心是什么？一个十万元的喷嚏?（一）厂址选择的基本原则1.药品生产企业的厂址宜选择在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好的区域。如：无明显异味；无空气、土壤和水的污染源、污染堆等。2.药品生产企业的厂址应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆场等严重空气污染，水质污染，振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风侧。3.药品生产企业的洁净厂房新风口与市政交通干道近基地侧道路红线之间距离不宜小于50m。4.水、电、燃料、排污、物资供应和公用服务条件较好或所存在的问题在目前和今后发展时能有效、妥善地解决。二、厂址选择（一）厂址选择的基本原则1.药品生产企业的厂址宜选择在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好的区域。如：无明显异味；无空气、土壤和水的污染源、污染堆等。2.药品生产企业的厂址应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂、贮仓、堆场等严重空气污染，水质污染，振动或噪声干扰的区域。如不能远离严重空气污染区时，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风侧。3.药品生产企业的洁净厂房新风口与市政交通干道近基地侧道路红线之间距离不宜小于50m。4.水、电、燃料、排污、物资供应和公用服务条件较好或所存在的问题在目前和今后发展时能有效、妥善地解决。二、厂址选择（二）厂址选择的步骤与方法1.交通运输减少运输费用，应考虑交通便利。2.水、电的供给充足的水、电是生产的必需条件。双回路电源，确保动力来源的稳定可靠。3.环境保护避开粉尘、烟气和有害有毒气体的地方，远离真菌和花粉传播源。药品生产企业本身产生的“三废”对环境的影响。4.长远发展长远计划，节约用地，留有余地。5.安全生产严格执行国家有关规定、规范，保持和相邻企业或其他设施的安全距离，如防火、防爆要求距离等。1.厂区布局的基本要求(1）厂区按行政、生产、辅助和生活等划区布局。(2）洁净厂房应布置在厂区内环境清洁，人流货流不穿越或少穿越的地方，并应考虑产品工艺特点，合理布局，间距恰当。(3）兼有原料药和制剂生产的药品生产企业，原料药生产区应位于制剂生产区全年最大频率风向的下风侧。三废化处理，锅炉房等有严重污染的区域应置于厂的最大频率下风侧。(4）青霉素类高致敏性药品生产厂房应位于厂区其他生产厂房全年最大频率风向的下风侧。(5）动物房的设置应符合规定。三、厂区布局(6）医药工业洁净厂房周围合理设置消防车道。(7）厂区主要道路应贯彻人流与货流分流的原则。物流：定向，径直短捷。人流-物流之间，原料物流-成品物流，避免交叉和迂回，减少往返输送。人流和物料出入门必须分别设置。道路面层选用整体性好、发尘少的材料(宜选沥青、混凝土路面)。此外，水、电、气、热、冷等公用设施，应力求考虑靠近负荷中心，以使各种公用系统介质和输送距离最短，相关管道铺设合理，以便使能耗最低。(8）厂区内尽量减少露土面积，绿化(不产生花粉、绒毛、絮状物)面积应不少于50%，建筑物面积不大于30%，不能绿化的区域应铺设成水泥硬化地面。2.厂区布局实例示例图根据上述厂区布局的要求，对以下某药品生产企业厂区总体布局进行分析药品生产企业厂区总体布局图图题GAISHU四、内环境要求GMP(2010版）第四十六条规定：为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口。（三）生产β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开。（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备。（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理。（六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。知识链接洁净度级别区域A级高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域C级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区D级无菌药品生产的洁净区空气洁净度级别的划分GAISHU药品生产厂房洁净室（区）空气洁净度级别表洁净度级别尘粒微生物悬浮粒子最大允许数/立方米浮游菌cfu/m3沉降菌

90mmcfu/4小时表面微生物静态动态接触

55mmcfu/碟5指手套cfu/手套≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA级352020352020

1

1

1

1B级352029352000290010555C级35200029003520000290001005025－D级352000029000不作规定不作规定20010050－知识链接空气洁净度代表的是空气净化的效果，含尘粒浓度高则洁净度低。GMP(2010版）将洁净区划分为4个级别：A级、B级、C级、D级。GAISHU五、典型车间平面布局工艺布局要合理，应符合合理平面布置；要严格划分洁净区域；防止污染与交叉污染；方便生产操作。GMP(2010版）第四十七条规定：生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。（一）口服固体制剂车间布局口服固体制剂车间布局GAISHU1.工艺过程口服固体制剂生产的工艺过程一般为原辅料粉碎、过筛、配料、制粒、干燥、混合、压片（胶囊灌装）、分装等几个工序。2.工艺布局说明合理分区，原料粉碎、过筛配料、制粒、压片、中间站、包衣分装等工序为“控制区”，其他工序为“一般生产区”。进入“控制区”原辅料必须除外包装并进行适当清洁；操作人员应按规定穿戴工作服、鞋、帽，头发不得外露，不戴手表、饰物。制粒、混合、压片、包衣工序的操作室还应分隔良好，室内均需与室外保持相对正压。3.工艺布局特点工艺路线布局合理，快捷有效。过筛、制粒、整粒、混合工艺房间相邻，使得物流线路快捷。清洗室与制造区相邻，缩短容器传输流程。未清洁的容器、未清洁设备部件以及生产废物不经过洁净走廊，返回清洗间，减少交叉污染。（一）口服固体制剂车间布局

原料药生产中影响成品质量的关键工序即精制、干燥和包装，它们都有洁净度的要求。按照GMP(2010版）附录中的要求非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设置。1.工艺过程非无菌原料药的工艺流程为原料过滤、烘干、粉碎、包装、成品储存。2.工艺布局说明有洁净度级别要求应尽量减少面积，洁净度级别高的车间尽量布置在厂房内侧，如果布置在外侧，应加洁净走廊缓冲。（二）原料药（非无菌原料药）生产工艺流程及车间布局案例分析案例：2015年5月，沈阳市北部城郊某药厂爆炸起火，事故原因为仓库中储存的200公斤金属钠遇到雨水发生爆炸。

分析：经调查发现该药厂事发前曾停产7个月，停产期间对厂房疏于管理，库房未能做好防水工作，从而导致爆炸起火。六、仓储区和质量控制区布局仓储区GMP(2010版）第五十七条规定：仓储区应有足够的空间，以有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。第五十八条规定：仓储区的设计和建造应确保良好的仓储条件，应特别注意清洁、干燥，并有通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、光照）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。药品生产企业的洁净厂房内应设置与生产规模相适应的原辅材料、半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其相联系的生产区域，以便减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区。质量控制区按照GMP(2010版）要求，检验、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开设置。阳性对照、无菌检查、微生物限度检查和抗生素微生物检定等实验室，以及放射性同位素检定室等应分开设置。无菌检查室、微生物限度检查实验室应为无菌洁净室，其空气洁净度等级不应低于B级。实验动物房应与其他区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。知识链接QC实验室的要求①设计②化学检验部分，以大室（间）为主，便于更好的调整，小房间不需太多③中央空调及通风④水电气及网络布局等考虑位置（含数量）要有一定的发展前瞻性⑤微生物检验部分，最好是小房间结构为主⑥休息室和会议室等质量控制区分布图某药厂的质检区平面布置图GAISHU人员净化用室应根据产品生产工艺和空气洁净等级要求设置，不同空气洁净等级的洁净室（区）的人员净化用室宜分别设置，空气洁净等级相同的无菌洁净室（区）和非无菌洁净室（区），其人员净化用室应分别设置。人员净化用室应设置换鞋、存外衣、盥洗、消毒、更换洁净工作服、气闸等设施。休息室的设置不应对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。维修间应尽可能远离生产区。存放在洁净区内的维修用备件和工具，应放置在专门的房间或工具柜中。辅助区药品生产企业的生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理，不得互相妨碍，必须有整洁的生产环境，生产区的地面、路面及运输不应对药品生产造成污染。点滴积累七、厂房与公共系统的基本要求（一）确定厂房组成单体式；集中式（二）厂区建筑、给排水系统和电器设施洁净厂房内的给水排水干管应敷设在技术夹层或技术夹道内，也可埋地敷设。洁净室内管道宜暗装，与本房间无关的管道不宜穿过。管道外表面可能结露时，应采取防护措施。防结露层外表面应光滑易于清洗，并不得对洁净室造成污染。管道穿过洁净室墙壁、楼板和顶棚时应设套管，管道和套管之间应采取可靠的密封措施。无法设置套管的部位也应采取有效的密封措施。空调净化系统的设计与管理GMP(2010版）第四十八条规定应根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要的湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于10Pa。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间应保持适当的压差梯度。空调净化系统的作用空调净化系统的产品----空气为生产药品提供必要的压差温度湿度空气净化过滤避免交叉污染人员保护环境保护产品保护防止接触粉尘良好、舒适的环境防止空气污染防止接触烟雾无粉尘排放符合要求的温、温度及照度防止人员引入的污染防止交叉污染无活菌活毒排放无烟雾排放空调净化系统--GMP生产环境

一、HVAC的组成与设计暖通空调系统（以下简称HVAC）主要设备是空气处理机组（airhandlingunit），满足GMP(2010版）要求的最常见的功能段组合形式如下图所示。混合段初效过滤段表冷段送风机组匀流段加热段加湿段混合段中效过滤段新风高效过滤洁净室回风管道送风管道排风HVAC（暖通空调）系统功能段组合图1、通风机：包括送风，回风，排风，不同的场所根据不同的功能选择不同的类型2、空气过滤初效过滤：捕集外部空气中较大微粒，延长中效过滤装置寿命。中效过滤：设在初效过滤下游，捕集较小粒径的微粒（0.3μm以上）。高效过滤：设在空气处理机组排出段或其后（气流经过调节后）。安装在房间周边如在天花板或墙上的终端过滤装置可保证供应最清洁的空气。3.加热和冷却盘管温度应控制在18～26℃。温度的控制可以通过加热和冷却盘管来进行。一、HVAC的组成与设计4.加湿器和去湿器相对湿度控制在45%～65%。5.通风管一般的送风、回风管道应采用镀锌钢。需要防腐或保持清洁（例如在洁净室内），则应采用不锈钢材质。6.风阀、百叶窗和风口7.除尘、排烟系统一、HVAC的组成与设计二、典型剂型车间岗位净化要求（一）无菌药品洁净要求确立核心区，压差由核心区向外递减，如图无菌制剂车间洁净级别图二、典型剂型车间岗位净化要求（二）固体口服制剂洁净要求我国2010版《药品生产质量管理规范》规定：口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置。口服固体制剂车间洁净级别图GMP对制药用水的要求制药用水GMP(2010版）第九十六条规定，制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。饮用水：为天然水经净化处理所得的水，符合《生活饮用水卫生标准》。纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用水，符合纯化水项下的规定。注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。符合注射用水项下的规定。灭菌注射用水：本品为注射用水参照注射剂生产工艺制备所得。知识链接纯化水、注射用水质量检测标准对比项目纯化水注射用水来源蒸馏、离子交换、反渗透等方法制得纯化水经蒸馏所得性状无色澄明液体，无臭，无味无色澄明液体，无臭，无味pH符合规定5.0～7.0氨≤3.00×10-6g/100ml≤2.00×10-6g/100ml硝酸盐≤6.00×10-6g/100ml≤6.00×10-6g/100ml亚硝酸盐≤2.00×10-6g/100ml≤2.00×10-6g/100ml重金属≤1.00×10-6g/100ml≤1.00×10-6g/100ml易氧化物符合规定符合规定细菌内毒素无要求≤0.25EU/ml三菌总数≤100个/ml≤100个/ml应用范围非无菌药品生产最终灭菌无菌药品一、纯化水制备系统（一）纯化水应用范围

非无菌药品：配料、设备清洗、原料药精制工艺用水、饮片提取溶剂灭菌药品：设备包材粗洗、中药注射剂提取溶剂注射用水水源（二）纯化水制备系统1、多介质过滤器2、活性炭过滤器3、软化器：离子交换树脂4、膜技术：微滤、超滤、纳米技术和反渗透一、纯化水制备系统（一）纯化水应用范围

非无菌药品：配料、设备清洗、原料药精制工艺用水、饮片提取溶剂灭菌药品：设备包材粗洗、中药注射剂提取溶剂注射用水水源（二）纯化水制备系统1、多介质过滤器2、活性炭过滤器3、软化器：离子交换树脂4、膜技术：微滤、超滤、纳米技术和反渗透二级反渗透纯化水制备工艺流程图二、注射用水制备系统（一）注射用水应用范围

无菌药品：配料、设备、包材、容器具最后一次精洗、无菌原料药精制工艺用水灭菌注射用水：注射剂临用前配制用水，是一种灭菌产品。（二）注射用水制备系统纯化水为原料蒸馏制得1.多效蒸馏2.热压蒸馏

多效蒸馏制备工艺原理图三、制药用水的储存分配及消毒系统纯化水分配系统图三、制药用水的储存分配及消毒系统注射用水分配系统图案例分析【案例】食药监局相关部门对某药厂进行跟踪检查，发现该企业注射用水有两套分配系统分别供应P1与P2车间，两套分配系统，在进入回水热交换器前合并。对回水温度只有一个温度监控探头，且回水温度监控探头设在回水热交换器之后，无法准确测量回水温度。处理结果：收回该企业药品GMP证书，责令企业停止生产。。【分析】2010年版《药品生产质量管理规范》第九十九条规定：注射用水可采用70℃以上保温循环。本案例中不能正确的检测循环管道中注射用水的温度制药设备管理一、设备的设计选型原则与除尘防污染措施GMP(2010版）第七十一条规定：设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。第七十四条规定：生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。第七十六条规定：应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。第七十七条规定：设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。用户需求书（URS）生产能力生产工艺操作需求清洁需求可靠性需求防污染需求防差错需求法规要求等设备的设计选型----工艺人员和设备使用人员撰写用户需求书（URS）：二、设备的使用与维护维修保养GMP(2010版）第七十九条设备的维护和维修不得影响产品质量。第八十条应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。第八十一条经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。第八十二条主要生产和检验设备都应当有明确的操作规程。第八十三条生产设备应当在确认的参数范围内使用。1、设备的使用制定标准操作规程--明确职责划分、工作程序和内容培训合格的人员在使用设备前，操作人员要先检查设备状态标志，及时更换相应的状态标志。严格执行操作规程和巡回检查制度。当操作人员发现设备出现异常情况时，应立即停机、查找原因并及时上报。设备日志：使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。及时填写，字迹清晰，语句简练准确、无漏填或差错。2、设备的维修保养设备维修与维护是GMP的基本要求之一。有计划、周期性的维修活动---设备与系统。基础维护--企业工程设备管理部门：建立维修保养规程管理所有生产相关的设备及辅助系统的保养维修活动制定设备日常维护的规程和方法对相关人员进行设备日常保养和维护的培训和考核日常维护--设备使用者：明确责任人和实施人、时间与地点、要求与标准、内容与方法、记录与保存等严格遵守设备的操作规程和安全守则2、设备的维修保养设备的在线维护，是指设备不进行移动的情况下进行的维护。在不影响洁净度和不污染药品的前提下，维修人员进入生产区进行设备的维修。设备的非在线维护，是指把生产设备移动到专门的维护区域所进行的维护。维护后设备要进行必要的清洁和灭菌。三、设备的清洁第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。第八十五条已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。建立详尽的生产设备清洗文件或程序：清洗的目的适用范围、职责权限划分清洁后检查和验证方法按照设备清洁的步骤详细描述清洁过程各环节的工作方法和工作内容。三、设备的清洁清洗的水/溶剂----生产过程的工艺用水要求类似不含致病菌、有毒金属离子、无异味如果生产设备更换品种，设备的清洁规程必须重新制订，并且需要做清洁验证。设备清洁前后应有相应的状态标志。三、设备的清洁在线清洗