无菌制剂的生产技术-最终灭菌小容量注射剂（药物制剂技术课件）

安瓿的处理最终灭菌制剂最终灭菌小容量注射剂：＜50ml最终灭菌大容量注射剂：≥50ml非最终灭菌制剂：无菌粉针剂纯化水原辅料注射剂成品安瓿自来水原水处理稀配粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏灯检包装印字贴签蒸馏过滤洗瓶过滤浓配规格：1、2、5、10、20ml等颜色：无色透明、琥珀色玻璃种类中性玻璃

作近中性或弱酸性注射剂的容器含钡玻璃耐碱性能好含锆玻璃

较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好通过装药实验确定最合适的安瓿安瓿的质量要求（1）透明（2）膨胀系数小、耐热性好（3）有足够的物理强度（4）熔点较低（5）化学稳定性高（6）不得有气泡、麻点和砂粒喷淋式安瓿洗涤：喷淋机→甩水机→蒸煮箱气水喷射式安瓿洗涤：由供水系统、压缩空气及其过滤系统、洗瓶机等三大部分组成洗涤时，利用洁净的洗涤水及经过过滤的压缩空气，通过喷嘴交替喷射安瓿内外部，将安瓿洗净。气---水---气---水---气（4-8次）超声波安瓿洗涤：清洗洁净度高、清洗速度快安瓿的洗涤、干燥与灭菌机组灭菌后的安瓿存放柜应有净化空气保护，安瓿存放时间不应超过24h

1.安瓿如果灭菌后未在24小时内使用，该如何处理?2.磺胺嘧啶钠注射液应采用什么质地的安瓿盛装？注射剂的灌封灌装和熔封A级在同一台机器上完成灌装的要求：暴露在环境空气中进行，严格控制环境洁净度，缩短药液暴露时间熔封的要求：严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑1一加瓶斗；2一进瓶转盘；3―灌注器；4―灌注针头；5一止灌装备；6一火焰熔封针头；7―传动齿板；8一出瓶斗；9一燃气管道安瓿灌封机是注射剂生产的主要设备之一，灌封机分为1～2ml，5～10ml和20ml三种机型，如图8-8所示。虽然这三种机型不能通用，但其结构特点差别不大，且灌封过程相同。（一）传送部分安瓿灌封机传送部分的主要部件是固定齿板与移瓶齿板，各有两条且平行安装；两条固定齿板分别在最上和最下，两条移瓶齿板等距离的安装在中间。固定齿板为三角形齿槽，使安瓿上下两端卡在槽中固定。移瓶齿板的齿形为椭圆形，以防在送瓶过程中将安瓿撞碎，并有托瓶、移瓶及放瓶的作用。1.安瓿斗2.梅花盘3.安瓿4.固定齿板5.移动齿板6.偏心轴7.出瓶斗（二）灌注部分安瓿灌封机灌注机构按功能可分为三组部件：①灌药部件使针头进出安瓿，注入药液完成灌装；②凸轮—压杆部件将药液从贮液瓶中吸入针筒内，并定量推入安瓿内;③摆杆—电磁阀部件，当缺瓶现象发生时阻止凸轮—压杆部件将药液推出。1.摆杆2.拉簧3.安瓿4.针头5.针头托架6.针头托架座7.行程开关8、12.单向玻璃阀9.压簧10.针筒芯11.针筒13.螺丝夹14.贮液罐15.压杆16.电磁阀17.顶杆座18.顶杆19.扇形板20.凸轮

（三）封口部分安瓿封口——拉丝封口。拉丝封口是指当旋转安瓿瓶颈玻璃在火焰加热下熔封时，采用机械方法将瓶颈闭合。拉丝封口主要由拉丝、加热、压瓶三部分组成。拉丝机构包括：拉丝钳、控制钳口开闭部分、钳子上下运动部分。1.燃气喷嘴2.压瓶滚轮3.拉簧4.摆杆5.压瓶凸轮6.固定齿板7.安瓿8.滚轮9.半球形支头10.涡轮涡杆箱11.钳座12.拉丝钳13.气阀14.凸轮安瓿洗、烘、灌、封联动机示意图熔封时有可能出现的问题有哪些？注射剂的灭菌与检漏灭菌除采用无菌操作法，灌封后必须在规定时间内完成（一般为12h内完成）完成。常用方法：热压灭菌法对热稳定的药物——热压灭菌法以油为溶剂的注射剂——干热灭菌法对热不稳定的药物——过滤除菌检漏避免安瓿因为封口不严或存在的裂缝导致在贮存过程中微生物和其他污染物进入安瓿而引起药液变质检漏方法——色水检漏（0.05%亚甲蓝或曙红）灭菌检漏两用灭菌器——热压灭菌检漏柜灭菌后立即检漏，在同一设备中进行结构：

工业用压力蒸汽热压灭菌柜为卧式双层结构。

外层：夹套为普通钢制结构，并装有隔热保温层外罩和夹套压力表

内层：为耐酸不锈钢制灭菌柜室，并装有柜室压力表、压力真空表与温度计，灭菌柜配有蒸汽进入管道、蒸汽过滤器、蒸汽控制阀、蒸汽压力调节阀和疏水器等。注射液的配制与过滤纯化水原辅料注射剂成品安瓿自来水原水处理稀配粗滤注射用水干燥灭菌精滤灌装冷却熔封灭菌检漏灯检包装印字贴签蒸馏过滤洗瓶过滤浓配原料药、辅料：应符合要用标准，达到“注射用”规格配液用具：不锈钢配液罐（不适用于浓盐溶液）思考：配液罐用之前如何清洁呢？方法稀配法：全部原料药物加入全量溶剂中（适用于原料质量好且配液量不太大的情况）浓配法：全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再用溶剂稀释至所需浓度。（大生产通常用此法）播放视频“配液”配制油性注射液时，先将油在150~160℃灭菌1~2h，冷却后再进行配制。注射液为什么要过滤呢？

滤过的方法：采用粗滤与精滤相结合的方法。

1.高位静压

2.加压滤过（压力稳定，一般采用）

3.减压滤过（滤层易松动，已趋淘汰）

砂滤棒（通常采用加压过滤）微孔滤膜滤器（通常采用加压过滤）内装微孔滤膜

进液口出液口使用前需在注射用水中浸泡12h以上，并做“气泡点”试验才可使用微孔滤膜滤器垂熔玻璃滤器适合少量过滤通常采用减压过滤板框压滤机配液岗位的工作职责有哪些？注射剂的质量检查与包装1.装量检查检查法：标示装量不大于2ml的供试品取5支，2ml以上至50ml供试品取3支，将内容物分别用相应体积的干燥注射器抽尽，注入预经标化的干燥量入式量筒中，在室温下检视结果判定：每支装量均不得少于其标示量2.可见异物检查可见异物检查主要有灯检法和光散射法。灯检法：（1）测定条件在暗室中进行，背景为黑色或白色，光照度为1000~4000lx。此法只能检出大于50μm的微粒。（2）检查方法除另有规定外，取供试品20支（瓶），除去容器标签，擦净外壁，置于遮光板边缘处，分别在黑色和白色背景下，手持供试品颈部轻轻旋转和翻转，使药液中存在的可见异物悬浮（注意不要产生气泡），然后用目检视，重复3次，总时限为20秒。（3）判定标准①溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液20支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检出可见异物的供试品超过1支（瓶），应另取20支（瓶）同法检查，均不得检出。②混悬型注射液，20支（瓶）供试品中，均不得检出色块、纤毛等可见异物。3.热原或内毒素检查（1）家兔法将一定量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高情况，以判断供试品所含热原限度是否符合规定。在测试的3只家兔中，体温升高均低于0.6℃，并且3只家兔体温升高总和低于1.4℃；或在复试的5只家兔中，体温升高0.6℃或0.6℃以上的家兔不超过1只，并且初试、复试合并8只家兔的体温升高总和为3.5℃或3.5℃以下，均判为供试品的热原检查符合规定。（2）内毒素检查检查方法：取鲎试剂原安瓿8支，2支供试品管，2支阳性对照管，2支阴性对照管，2支供试品阳性对照管。封闭管口，垂直放入37℃±1℃适宜恒温器中，保温60分钟±2分钟。（2）内毒素检查判定标准：取将试管从恒温器中轻轻取出，缓缓倒转180°，管内凝胶不变形，不从管壁滑脱者为阳性；凝胶不能保持完整并从管壁滑脱者为阴性。供试品管2支均为阴性，应认为符合规定。4.无菌检查（1）直接接种法——非抗菌作用的供试品每支（瓶）供试品按规定量分别接种至好氧菌、厌氧菌和真菌培养基的容器中。除另有规定外，好氧菌、厌氧菌培养基每管装量不少于15ml，真菌培养基不少于10ml，每种培养基接种的管数同供试品的检验数量。领取供试品1支（瓶）做阳性对照；取溶剂和稀释液同法操作，做阴性对照。（1）直接接种法——非抗菌作用的供试品培养48~72小时期间逐日观察并记录是否有菌生长供试品管均澄清，或虽显浑浊但经确证无菌生长，判供试品符合规定，若供试品管中任何一管显浑浊并确证有菌生长，判供试品不符合规定。（2）薄膜过滤法——抗菌作用的供试品取规定量，直接过滤，或混合至含适量稀释液的无菌容器内，混匀，立即过滤。用适量的冲洗液冲洗滤膜，冲洗次数