药物动力相的构效关系课件

第二章化学结构与药理活性ChemicalStructureandPharmacologicActivity

药物动力相的构效关系药物的化学结构与药理活性存在什么样的关系？药物动力相的构效关系药物动力相的构效关系第一节药物动力相的构效关系药物动力相涉及药物从用药部位，经随机运行，到达最终作用部位的全过程。

该过程分三个阶段:

药剂相(PharmaceuticalPhase)

药物动力相(Pharmacokineticphase)

药效相(Pharmacodynamicphase)药物动力相的构效关系Fig.1Processesofmedicinesinorganism药物在体内的过程药物

血液药物游离型结合型组织作用部位（受体）肌肉或皮下注射静脉注射肝消化道吸收代谢排泄分布重吸收药剂相药动相药效相药物动力相的构效关系药物动力相的构效关系药物动力相的构效关系

一、药物的转运

药物经历吸收、分布与消除这样一种转运过程后，只有一部分药物到达作用部位与靶组织的受体相互结合产生药理作用。药物动力相的构效关系药物的吸收（Absorption）：从给药部位进入到循环系统的过程。F=口服等量药物AUC×100%静注等量药物AUC药物动力相的构效关系一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液循环，称重吸收，这也是一种吸收。药物动力相的构效关系药物的分布：药物进入体循环血液后，随着血液流经各器官或组织,药物分布(Distribution)于血液与器官或组织之间，达到动态平衡。血浆中有6%-8%的蛋白，有的药物能与血浆蛋白结合，称为蛋白结合(Proteinbinding)。使药物的一部分从游离型变为结合型，这也是一种分布式,对血液中的游离型药物浓度带来较大影响。药物动力相的构效关系药物的消除：当药物随血流经过肾和胆时，部分药物随尿和胆汁排泄(Excretion)，这种排泄和口服途径的肝代谢(Metabolism)一起，称为消除(Elimination)。药物动力相的构效关系

药物被全身利用的程度，药物进入体内吸收后，进入体循环的药量与给药量的比值。是评价相同剂型吸收程度和疗效的重要指标。影响生物利用度的因素：药物的脂溶性（水溶性）、pKa生物利用度(Bioavailability)从各种途径优化药物的生物利用度(Bioavailability)，满足治疗对药物的各种要求有很大的意义。药物动力相的构效关系Lipinski1997年提出五倍律（theruleof5）口服生物利用度的预测（同系物druglike）化合物符合如下条件，成为药物的可能性大：

1、相对分子量<500(5×100)2、氢键供体数<53、氢键受体数<10（5×2）

4、lgP<5

化合物不符合上述2条的，生物利用度差或代谢分布差的概率>90%药物动力相的构效关系二、影响药物到达作用部位的因素

药物到达作用部位的比例受两大因素的制约：(1)药物分子因素：药物的化学结构及由结构所决定的理化性质。药物动力相的构效关系理化性质包括:溶解度(Solubility)分配系数(Partitioncoefficient)电离度(Degreeofionization)分子间力(Intermolecularforces)氧化还原电位(Oxidation—reductionpotentials)电子等排(Isosterism)官能团之间的距离(InteratomicdistancesBetweenfuctionalgroups)立体化学(Stereochemisty)药物动力相的构效关系(2)药物在其中运行的生物学因素。药物分子与细胞间及细胞内体液、与生物聚合物等相互作用决定了药物的吸收、分布和消除特征，也就决定了药物的生物利用度。药物动力相的构效关系这部分介绍四个方面的内容：药物吸收药物向生物作用部位的分布药物的蛋白结合药物从体内的消除药物动力相的构效关系（一）药物吸收

1.药物的分配系数分配系数P的定义：P=C(生物相)/C(水相)

药物的分配系数是它在生物相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比（摩尔比）。

eg.

巴比妥类药物的吸收与P密切相关（图2-2）药物动力相的构效关系由于药物在生物相中的浓度难以测定,人们常用有机相(或油相)和水相模拟生物相和水相。用各种模拟系统所测得的分配系数来表达药物的分配系数。目前，最常用的是正辛醇(Octanol)和水系统，并用Po／w表示在该系统测得的分配系数。P值越大，则药物的脂溶性越高。它是药物对油相及水相相对亲和力的度量。有时，各种化合物的P值差别很大，所以常用它的对数lgP表示。药物动力相的构效关系药物的分配系数取决于它们的化学结构。药物的化学结构可看成各取代基按一定方式组合而成。可以用疏水常数(Hydrophobicconstant)π来表达取代基的疏水性。其定义为:πx=lgPx-lgPH药物动力相的构效关系若用取代基X取代母体化合物的氢原子，取代基X对分子分配系数的贡献πx为取代后分子的分配系数lgPx与取代前分子的分配系数lgPH之差。π值大于零，表示取代基具疏水性；π值小于零，表示取代基具亲水性。药物动力相的构效关系同一取代基与芳香族母体或脂肪族母体相联，所表现的疏水性贡献有差异，应予以分开。氢原子的π值为零。芳香取代基、饱和或不饱和脂肪取代基、卤素的π值都大于零。氨基、羧基、硝基和氰基等基团的π值都小于零，非极性基团具有疏水性，极性基团具有亲水性。药物动力相的构效关系例如：苯丙胺类为中枢兴奋药（PPA），氟苯丙胺类为减肥药，它们的口腔吸收与药物的分配系数呈正相关线性关系(图2-4)。药物动力相的构效关系2.药物的解离度

有许多的药物是弱有机酸或弱有机碱。这些药物在体液中可以以非解离的{脂溶性的}或解离的(脂不溶性的)两种形式存在。消化道上皮细胞具有脂质膜的功能，所以它只允许脂溶性的非解离的酸或碱通过，它们的盐由于脂溶性极弱而不能被吸收。

有机酸或有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度，而和它们的解离度有关。药物动力相的构效关系药物动力相的构效关系

解离度和药物的pKa值及吸收部位的pH值有关。

酸性药物在酸性条件下吸收较强。碱性药物在碱性条件下吸收比酸性条件下强得多。药物动力相的构效关系例如：苯巴比妥(pKa=7.4)为弱酸，在pH2时，100％不解离，在pH12时，100％解离；尿液pH值影响药物的解离，解离型易排，碱化尿液，苯巴比妥排泄↑，解除中毒。阿斯匹林(pKa=3.5)是弱酸，在胃中(pH=l.2左右)99％以上以分子形式存在，故能被胃吸收；在pH7-8条件下，肠道中吸收率为0。奎宁(pKa=8.4)是弱碱，pH1时，其胃吸收率为0，pH7-8时，肠道的吸收率为41％-54％。药物动力相的构效关系3．其它部位的吸收

除胃肠道外，其它部位如肺、眼、皮肤、肌肉和口腔都能吸收药物，脂溶性药物易吸收。分配系数有如下规律：胃肠道吸收lgP=0.5～2.0口腔吸收lgP=4～5.5硝酸甘油2～5min起效皮肤吸收lgP>2

药物动力相的构效关系（一）胃肠道给药首关消除(firstpasselimination)（二）注射给药（三）呼吸道给药（四）经皮给药口服(peros)小肠粘膜静脉注射(intravenousinjection,iv)肺泡吸收5

m左右微粒脂溶性舌下(sublingual)颊粘膜静脉滴注(intravenousinfusion,ivindrop)小支气管沉积10

m左右微粒促皮吸收剂直肠(perrectum)直肠粘膜肌内注射(intramuscularinjection,im)鼻咽部喷雾剂皮下注射(subcutaneousinjection,sc)药物动力相的构效关系(二)药物向生物作用部位的分布

药物的组织分布对其生物活性有巨大影响。药物进入血液后，经随机运行到达生物作用部位。药物与机体各种组织的亲和力是不同的，药物与组织的亲和力在很大程度上取决于药物的理化性质。药物动力相的构效关系例如:药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离常数。在血液与脑、脑脊液之间有一脂质屏障，药物通过血脑屏障的速度与pH7.4时脂水分配系数成正比。药物的分配系数低，或高度解离，其穿越中枢神经的速度也低。药物动力相的构效关系药物在血浆与脂肪之间的分布，取决于它们的脂水分配系数，这种分布影响药物作用的强度(Potency)和持续时间(Duration)。如果药物作用部位与药物的亲和力很强，那么很低的血药水平就能满足治疗。如果药物分布的部位离作用部位很远，那么作用部位的血药水平就难以达到所需的治疗浓度。药物动力相的构效关系硫喷妥可说明药物分布与持续作用时间的关系：该药物在生理pH7.4时的分配系数为2。静脉注射几分钟内，在许多组织达到较高的药浓度，包括中枢神经系统，从而迅速催眠。但血药水平在10分钟后迅速下降，失去催眠作用。原因不是药物的代谢和排泄，而是药物通过再分布，积累于脂肪和肌肉中。药物动力相的构效关系药物通过胎盘屏障：药物分子的脂溶性和解离度药物及其代谢物从母体进入胎儿主要是被动扩散，它对胎盘的作用基本上分为两种类型：一种是在妊娠早期的器官形成期间，母亲用药可能导致胎儿的先天畸形。酞胺哌啶酮(Thalidomide，沙利度胺，反应停)事件，在妊娠第5到7周服用，导致婴儿缺臂少腿（海豹肢）；药物动力相的构效关系1957年10月1日ChemieGruenenthal公司将反应停正式推向了市场“反应停”的作用：治疗早期妊娠反应，故名为“反应停”海豹型胎儿出生：西德：5500多例，英国8000多例，日本300多例，波及30多个国家。美国（FDA）的评审专家极力反对将反应停引入美国市场，幸免于难。“反应停”致胎儿畸性作用竟强达50～80％对母体疾病有较好作用的药物，对胎儿有致畸的副作用。

药物动力相的构效关系药物动力相的构效关系警示：未经规范的临床研究上市的恶果1970年4月10日，法庭作出终审判决：反应停确实具有致畸胎性。ChemieGruenenthal公司支付受害者总额1.1亿德国马克的赔偿金。药物动力相的构效关系第二种作用出现在妊娠后期或分娩期间，对某些重要功能如呼吸产生影响。如：母亲在分娩时服用中枢神经系统抑制剂（止痛、镇静），它可以高浓度进入胎儿体内，由于胎儿和新生儿对某些药物的代谢能力有限，导致新生儿抑郁症。药物动力相的构效关系(三)药物的蛋白结合

1、药物蛋白结合分可逆和不可逆两种不可逆药物蛋白结合一般是化学反应的结果，在反应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药物与蛋白的结合是可逆过程。药物以氢键、范德华力、疏水键或离子键与蛋白结合。药物动力相的构效关系

蛋白结合药物是一个大的复合物，它们不容易通过细胞膜，所以其分布受到限制。此外，蛋白结合药物没有药理活性，不能发挥治疗作用。游离或未结合药物能通过细胞膜，有治疗活性。药物动力相的构效关系2、药物的蛋白结合对药物作用强度有很大影响

药理作用强弱，在有蛋白结合时，并不取决于总药浓度，而是取决于游离药物浓度（图2-6）。

药物动力相的构效关系3、药物和蛋白的结合影响药物作用的持续时间

如果一个药物有很强且可逆的蛋白结合，由于药物储存于药物-蛋白复合物中，可能有较长的作用持续时间。药物动力相的构效关系（四）药物从体内的消除

药物从体内消除对于药物脱离其作用部位是非常重要的。药物消除通常涉及若干同时发生的过程，如肾、胆汁系统、肺的排泄和生物转化。药物动力相的构效关系1、药物的肾排泄

肾排泄对水溶性药物和已被生物转化的药物的消除起主要作用。它涉及肾小球过滤、肾小管重吸收和分泌三个过程。药物动力相的构效关系

肾小球过滤：只有游离药物才能被过滤，而结合药物不被过滤。肾小管重吸收：被过滤的药物中，亲脂性药物可在肾小管重吸收，而极性大的和离子型药物则随尿排出体外。肾小管分泌：是主动转运。青霉素的迅速消除即由主动转运所致。羧苯磺胺(Probenecid，丙磺舒)为一弱酸，它竞争地抑制青霉素的肾小管分泌，从而增强了青霉素抗菌作用的持续时间。药物动力相的构效关系2、药物的胆汁排泄

药物的胆汁排泄经历肝细胞、胆和肠。有的药物经肝肠循环可重吸收。胆汁排泄主要是消除这样一些有机阴离子和阳离子，即在肠pH条件下解离，不能被重吸收的离子。

药物动力相的构效关系3、生物转化

药物的生物转化是药物清除的组成部分，经过生物转化，不仅所吸收的药物有所减少，而且几乎所有的反应都使代谢产物极性增强,便于代谢物排出体外。药物动力相的构效关系

药物代谢的主要部位在肝脏，但也涉及其它部位。药物的生物转化反应多种多样，许多药物经若干途径代谢。药物的生物转化因物种（人种）不同有很大差异，一般而言，药物在人体内代谢要慢于实验动物，因此在实验动物上没有活性，而在人身上可能有很强的效应。对不同的物种，生物转化反应及代谢物也可能不同。药物动力相的构效关系三、构效关系

综上所述，就药物分子因素而言，其化学结构决定理化性质，从而决定其药物动力学行为，对吸收、分布、蛋白结合、肾排泄、重吸收、肝肠循环、代谢产生影响。药物动力相的构效关系例如：

苯唑青霉素(A)苯环上增加一个氯原子，即邻氯青霉素(B)，增加两个氯原子为二氯青霉素(C)，我们来考察它们的构效关系（图2-7）。药物动力相的构效关系药物动力相的构效关系浓度C的差别是否因吸收不同引起的呢?吸收分数F=AUC口服/AUC静注3个药物的吸收分数均为74%(±6％)，影响浓度的原因不是吸收。药物动力相的构效关系

再比较它们静脉滴注所得血药浓度与时间曲线，滴注在3h内，它们的稳态血药浓度Css差别很大(图2-10)