胃癌顺铂耐药及其逆转的机制

《2012中国肿瘤登记年报》,军事医学科学出版社,201336264937胃癌严重威胁着人类的健康！胃癌治疗缺乏个体化方案胃癌患者的五年生存率只有约20%顺铂（cisplatin,DDP）在胃癌各种化疗方案中广泛使用，可以导致DNA交联、双链损伤，引发细胞凋亡，从而杀伤肿瘤细胞。然而胃癌的各种化疗方案有效率约为30%，肿瘤的耐药性是导致化疗失败的主要原因。研究胃癌顺铂耐药的逆转策略有着重要的临床意义。手术化疗放疗PharmacologicalReviews,2012CancerTreatmentReviews,2012

胃癌顺铂耐药机制未阐明转运蛋白异常表达、药物摄入减少，外排增加（MRP2增加、CTR降低）。氧化还原系统增强，增加解毒能力（谷胱甘肽解毒系统、金属硫蛋白）。DNA损伤修复能力增强（NER、HR、NHEJ途径增强、MMR、BER抑制）。细胞信号转导通路异常、凋亡格局改变。（MAPK、AKT、Stat3、NF-кB）。MRP2CTR1CispaltinCispaltinPtDNAdoublestrandbreaksMAPK,AKT,Stat3,NF-кBApoptosisCelldeathLGalluzzi,etal.Oncogene.2012AlakanandaBasu,etal.JournalofNucleicAcids.2011CispaltinGSHXRCC1与胃癌顺铂耐药XRCC1是碱基切除修复（BER）途径中的核心分子，XRCC1还在NER、NHEJ等途径中发挥作用1。XRCC1能与DNA-PK相互作用，参与NHEJ途径，从而修复DNA双链损伤2。采用DNA交联探针检测绑定在铂原子所致的DNA交联物上的蛋白，其中包含有XRCC1，PARP-1，DNA-PK等3。胃癌顺铂耐药细胞中XRCC1表达异常升高，修复顺铂所致DNA损伤，抑制细胞凋亡4。XRCC11.MoserJ,etal.MolCell.20072.GuangyuZhu,etal.Biochemistry.20093.NicolasLevy,etal.NucleicAcidsResearch.20064.WenxiaXu,etal.Celldeath&disease.2014XRCC1功能受JWA调控正常细胞中修复氧化应激所致DNA损伤，维护基因组稳定性。ROSNF1JWAXRCC1

BER通路修复DNA损伤RuiChen,etal.FreeRadicBiolMed.2007ShouyuWang,etal.NucleicAcidsRes.2009JWA缺失加重H2O2所致DNA损伤JWA入核协同XRCC1修复DNA损伤JWA和XRCC1表达影响胃癌患者预后人群队列（1806例）,JWA、XRCC1在胃癌组织中表达低于癌旁组织，两者表达水平可预测胃癌患者术后生存；人群队列（478例）,胃癌和癌旁组织JWA和XRCC1表达水平可预测以铂类为主化疗方案对患者术后生存影响;癌组织中JWA，XRCC1表达低患者可从铂类方案中获益，而铂类耐药胃癌患者胃癌组织JWA（低），XRCC1（高）。ShouyuWang,etal.ClinCancerRes.2012

科学问题：

JWA和XRCC1如何调节胃癌细胞的顺铂耐药性？1.胃癌顺铂耐药细胞显著抵抗顺铂诱导的细胞凋亡BGC823BGC823/DDPSGC7901SGC7901/DDPE2.耐药细胞中JWA低表达且负调控XRCC1表达。3.耐药细胞中JWA促进顺铂诱导的细胞凋亡和毒性4.敏感细胞中JWA促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性5.胃癌细胞中JWA促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性6.胃癌细胞中JWA促进顺铂所致DNA损伤7.耐药细胞中JWA促进XRCC1降解8.JWA通过调节XRCC1磷酸化负调控其表达XRCC1磷酸化可维持XRCC1蛋白稳定性XRCC1-WT：未突变质粒XRCC1-m1：461S→461AXRCC1-m2：475S→475AXRCC1-m3：485S/488T→485A/488AXRCC1-m4：518S/519T/523T→518A/519A/523AXRCC1-m5：以上位点均突变PrimarilyphosphorylatedbyCK29.抑制CK2可有效逆转胃癌细胞顺铂耐药10.胃癌耐药细胞中JWA通过抑制CK2—P-XRCC1负调节XRCC1①顺铂导致DNA损伤②XRCC1蛋白表达升高；③CK2磷酸化XRCC1④P-XRCC1入核修复DNA损伤XRCC1泛素化降解进程⑤JWA通过负调控CK2抑制XRCC1磷酸化，促使XRCC1泛素化×JWA经CK2—XRCC1调节胃癌细胞顺铂耐药的新机制小结讨论：JWA—XRCC1驱动的肿瘤耐药JWAXRCC1紊乱失调的分子网络维持对顺铂的耐药性！肿瘤耐药细胞：JWA↓↓—CK2↑—XRRC1↑(耐药产生)正常细胞：JWA↑—E2F1↑—XRRC1↑

（基因组稳定

）肿瘤细胞：JWA↓—XRRC1↓

(功能背离)基因-环境交互作用铂类药物耐药产生转化医学前景TranslationalmedicineBenchBedside胃癌组织中JWA—XRCC1表达与患者预后的关系发展监测顺铂耐药的分子标志物，提前预知肿瘤耐药发展路径，研发逆转耐药的治疗策略胃癌细胞中JWA—XRCC1调节顺铂耐药的机制国家自然科学基金重点项目（30930080）江苏省高校自然科学研究重大项目（13KIA330001）致谢：许文侠王守宇陈琦王强胃癌治疗缺乏个体化方案胃癌患者的五年生存率只有约20%顺铂（cisplatin,DDP）在胃癌各种化疗方案中广泛使用，可以导致DNA交联、双链损伤，引发细胞凋亡，从而杀伤肿瘤细胞。然而胃癌的各种化疗方案有效率约为30%，肿瘤的耐药性是导致化疗失败的主要原因。研究胃癌顺铂耐药的逆转策略有着重要的临床意义。手术化疗放疗PharmacologicalReviews,2012CancerTreatmentReviews,2012

4.敏感细胞中JWA促进顺铂所致细胞凋亡和细胞毒性6.胃癌细胞中JWA促进顺铂所致DNA损伤8.JWA通过调节XRCC1磷酸化负调控其表达XRCC1磷酸化可维持XRCC1蛋白稳定性XRCC1-WT：未突变质粒XRCC1-m1：461S→461AXRCC1-m2：475S→475AXRCC1-m3：485S/488