郁金、三七联合叶酸治疗胃癌前病变的疗效观察

郁金、三七联合叶酸治疗胃癌前病变的疗效观察摘要：目的：通过临床病例研究观察郁金、三七联合叶酸治疗胃癌前病变的疗效。方法：选择经胃镜活检病理证实为胃癌前病变（包括萎缩、肠上皮化生和轻度异型增生）的患者随机分为三组，郁金组（郁金颗粒+叶酸），三七组（三七粉+叶酸），叶酸组（单药叶酸），连续治疗6个月。治疗期间记录所有患者临床症状和合并用药情况，治疗6个月后复查胃镜和病理。比较临床症状积分和病理积分的变化。结果：治疗6个月后，三组患者临床症状积分均比治疗前下降，具有统计学意义（p<0.05）；郁金组、三七组症状积分低于叶酸组，但差异无统计学意义（p>0.05）。三组患者异型增生、萎缩、肠化病理积分均比治疗前下降，具有统计学意义（p<0.05）。郁金组、三七组萎缩、肠化病理积分下降值大于叶酸组，但差异无统计学意义（P>0.05）。三组患者胃黏膜炎症、活动性积分均比治疗前下降，但是无统计学意义（P>0.05）。结论：郁金、三七联合叶酸治疗胃癌前病变效果良好，可明显改善胃黏膜异型增生、萎缩和肠化。【关键词】胃癌前病变；郁金；三七；叶酸EffectsofYujin、SanqicombinedwithFolicAcidforthetreatmentofPremalignantGastricLesionsAbstract:Objective:ToevaluatetherapeuticeffectsofYujin、Sanqicombinedwithfolicacidforthetreatmentofpremalignantgastriclesionsbyclinicalstudy.Method:96patientswithpremalignantgastriclesions(atrophy,intestinalmetaplasiaandlowgradeatypicalhyperplasia)confirmedbygastroscopyandpathologywererandomlydividedintothreegroups。YujinGroup：receivedYujinGranuleandfolicacidfortreatment;SanqiGroup:receivedSanqiPowderandfolicacidfortreatment;FolicAcidGroup:receivedfolicacidfortreatment.Allthepatientsreceivedcontinuoustreatmentfor6months.Thesymptomchanges,drugcombinationduringthetreatmentwerenoted.Aftertreatment,allthepatientsunderwentGrastroscopyandpathologyexamination.Comparethesymptomscoreandpathologyscorechangesbeforeandaftertreatment.Results:84patientsfinished6monthstreatment.Thesymptomscoresofallthreegroupsaftertreatmentsignificantlydecreasedaftertreatment（P<0.05）.ThesymptomscoresofYujingroupandSanqigroupwerelowerthanFolicAcidGroup,buttherewasnostatisticalmeaning（P>0.05）.Aftertreatment,theatypicalhyperplasiascore、atrophyscoreandintestinalmetaplasiascoreofallthreegroupsweresignificantlydecreased（P<0.05）.ThedecreasedvaluesofatrophyscoreandintestinalmetaplasiascoreinYujingroupandSanqigroupwerelargerthanthatinFolicAcidGroup,buttherewasnostatisticalmeaning（P>0.05）.Theinflammationscoreandactivenessscoredidn’thavesignificantchangeinallthethreegroupsbetweenbeforetreatmentandaftertreatment（P>0.05）.Conclusion:Yunjin、Sanqicombinedwithfolicacidareeffectiveforpatientswithpremalignantgastriclesionsandcanreverseglandatrophy，intestinalmetaplasiaandlowgradeatypicalhyperplasiaincertaindegree.Keywords:Premalignantgastriclesions;Yujin;Sanqi;Folicacid胃黏膜癌变是一个逐步形成的过程，已经证实胃癌的发生一般从慢性胃炎经过萎缩、肠上皮化生、异型增生，最后到胃癌ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}184[1]。胃癌前病变包括肠上皮化生和异型增生，是胃癌发生和发展过程中的一个重要阶段，目前尚无理想的治疗药物。阻断或逆转胃癌前病变的发展，对于降低胃癌的发生有重要的意义。郁金、三七是临床上常用的中药，有实验研究显示郁金、三七对胃癌前病变有预防作用。本研究采用郁金、三七联合叶酸干预胃癌前病变，观察郁金、三七对胃癌前病变的疗效。1临床资料1.1一般资料收集2013年5月-2015年4月期间在宁波市中医院消化内科门诊或住院的因上腹痛、腹胀、反酸、嗳气、恶心、食欲减退等症状就诊并且符合以下纳入排除标准的患者96例。96例患者采用随机数字表法分为三组，即郁金组、三七组和叶酸组，每组32例。其中郁金组男21例，女11例；年龄31~66岁，平均（54.87±10.38）岁。三七组男18例，女14例，年龄26~65岁，平均（（52.25±9.33））岁。叶酸组男20例，女12例，年龄34~66岁，平均年龄（53.09±10.54）岁。三组患者性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。1.2诊断标准胃癌前病变诊断标准参考慢性胃炎的分类和分级新悉尼系统（1994年）ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}187[2]、关于胃肠道上皮肿瘤的Vienna分类（消化道上皮性肿瘤新国际分类）（1998年）ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}189[3]及中国慢性胃炎共识意见（2012年，上海）ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}190[4]。1.3纳入标准（1）符合上述诊断标准。（2）年龄在18-70岁；（3）自愿参加本研究，且签署知情同意书。1.4排除标准 （1）病理组织学诊断为中重度异型增生者；（2）有胃部手术病史者；（3）长期服用NSAID类药物者；（4）合并有严重心、肝、肾等重要脏器病变者；（5）精神病患者和智力、语言障碍者；（6）妊娠期或哺乳期妇女。2方法2.1治疗方法郁金组：给予郁金颗粒剂（1g/包，1包/次，2次/天）（华润三九制药集团）+叶酸片（5mg/片，1片/次，3次/天）（天津力生制药）治疗；三七组：给予三七粉剂（3g/包，每次1.5g温水吞服；2次/天）（明贝中药）+叶酸片（5mg/片，1片/次，3次/天）治疗；叶酸组：给予叶酸片5mg/片，1片/次，3次/天治疗，连续治疗6个月。所有患者经病理或病理联合14C呼气试验检查幽门螺旋杆菌（Hp）。经检查Hp阳性者，均予根除Hp治疗2周后入组。Hp阴性者，直接入组。三组病人研究期间需要记录合并用药情况，不得长期（大于1个月）合并应用可能对上消化道症状或胃黏膜组织学的药物。2.2观察指标2.2.1胃黏膜病理组织学变化评估 治疗前及治疗6个月后由同一名内镜医师根据前次活检部位取胃黏膜活检（胃窦、胃体至少各一块），并向病理医师说明病史以及内镜所见。病理组织学结果包括异型增生、萎缩、肠化、炎症、活动性、Hp感染情况。根据各项病变程度分为无、轻、中、重4级。异型增生、萎缩、肠化为主要病理改变，分别记0分、3分、6分、9分。慢性炎症、活动性、Hp感染为次要病理改变，分别记0分、1分、2分、3分。对各变量积分和病理总积分进行治疗前后比较。当同一部位的多块标本病理程度不一时，按程度重者给予分值。治疗后异型增生、萎缩、肠化积分减少3分及以上为改善，积分相同为不变，积分增加3分及以上为加重。2.2.2临床症状积分评估 采用调查问卷方式对胃脘疼痛、饱胀、反酸、嗳气、疲劳、食欲减退、食量减少严重程度及持续时间进行评分。无症状为0分，程度及时间每增加一级加1分，即轻度1分，中度2分，重度3分，偶尔1分，有时2分，大部分时间3分，整日不断4分。2.3统计学分析 采用SPSS19.0软件进行统计分析。计数资料采用卡方检验，计量资料用组间比较采用单因素方差分析，治疗前后组内比较采用配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。3结果本研究共入组符合纳排标准的患者96例，郁金组、三七组、叶酸组各32例。郁金组脱落4例，三七组脱落3例，叶酸组脱落5例，三组脱落率比较，P＞0.05，具有可比性。3.1各组患者胃黏膜病理积分改变比较郁金组、三七组、叶酸组治疗前胃黏膜异型增生积分（F=0.091，P=0.913）、萎缩积分（F=1.704，P=0.188）、肠化积分（F=0.690，P=0.505）差异无统计学意义。治疗后三组胃黏膜异型增生积分、萎缩积分、肠化积分显著低于本组治疗前（P<0.05或p<0.01）；治疗后三组炎症、活动性、HP感染积分低于本组治疗前，但是无统计学差异（p>0.05）。治疗后三组病例病理总积分显著低于本组治疗前（p<0.05）。治疗后郁金组、三七组萎缩积分、肠化积分降低值高于叶酸组，但统计学无差异（p>0.05）。见表1。三组异型增生的改善率分别为100%（4/4），80%（4/5），80%（4/5）。萎缩的改善率分别为42.9%（12/28），48.3%（14/29），37.0%（11/27）。肠化的改善率分别为39.3%（11/28），41.4%（12/29）,33.3%（9/27）。3.2各组患者症状积分改变比较郁金组、叶酸组、三七组治疗前症状积分差异无统计学意义（F=2.76，p=0.069）。三组治疗6个月后症状积分均较治疗前显著下降，p<0.01。三组治疗后症状积分差异无统计学意义（F=0.723，p=0.488）。见表2。表1三组患者胃黏膜病理变化积分变化（x±s）病理郁金组（n=28）三七组（n=29）叶酸组（n=27）治疗前治疗6月治疗前治疗6月治疗前治疗6月异型增生0.43±1.070.000.52±1.150.10±0.560.56±1.190.11±0.58萎缩2.14±2.430.75±1.322.38±2.460.93±1.412.11±2.001.00±1.44肠化5.75±2.534.61±2.385.79±1.784.14±1.875.22±1.584.67±1.73炎症1.75±0.651.64±0.731.66±0.811.48±0.571.70±0.721.52±0.51活动性0.86±0.800.75±0.650.90±0.770.72±0.650.93±0.730.74±0.66HP感染0.46±0.640.07±0.260.59±0.730.10±0.310.44±0.510.07±0.27病理总积分11.39±4.637.82±3.1611.83±3.857.48±2.8510.96±3.308.11±2.65表2三组患者治疗前后症状积分变化（x±s）组别例数治疗前治疗2个月治疗4个月治疗6个月郁金组287.54±1.825.79±1.504.93±1.594.68±2.92三七组297.10±1.974.69±1.614.79±1.504.21±2.37叶酸组277.41±2.765.63±2.985.48±2.915.11±3.13讨论荷兰一项对首次诊断为胃癌前病变的患者所进行的大规模队列研究结果显示，萎缩性胃炎、肠上皮化生、轻中度异型增生和重度异型增生组胃癌发病率分别为0.1%、0.25%、0.6%和6%ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}193[5]。如能对胃癌前病变进行随访监测，有效干预，阻断其发展，将有效降低胃癌的发生率和死亡率。有多个研究表明叶酸可以改善慢性萎缩性胃炎异型增生、萎缩、肠化，对胃癌的发生有干预作用ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}194,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}195,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}174,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}197[6-9]。其作用机制可能是叶酸参与维护DNA甲基化状态和抑制癌基因的表达ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}195,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}199[7,10]。近年来中医药治疗胃癌前病变已经进行了大量的研究和探索，具有良好的效果。实验研究表明郁金、三七具有抗HP、保护胃黏膜、预防胃黏膜癌变的作用。郁金可通过降低细胞核PCNA、抑制环氧化酶-2（COX-2）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达来发挥对饮用MNNG大鼠胃粘膜的保护作用ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}178,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}181,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}183[11-13]；有效减少Hp诱导的促炎性因子的分泌与增加抑炎因子的分泌ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}176[14]；通过影响Bcl-2/Bax、VEGF表达具有抑制胃癌细胞增殖的作用ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}177[15]。三七可通过抗HP、调节癌基因的异常表达、消除氧自由基、保护胃粘膜、改善胃粘膜血供来发挥防治胃癌前病变作用ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}179,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}180[16,17]。本研究通过中药郁金颗粒、三七粉联合西药叶酸不同作用机制的配合治疗，探讨对胃癌前病变患者症状积分以及胃黏膜组织学的改善作用。叶酸具有逆转异型增生、萎缩、肠化等治疗胃癌前病变的作用，为确保临床疗效，在三组中都使用叶酸。结果显示，郁金组、三七组和叶酸组治疗后在随访期间症状积分均值逐渐下降，治疗6月后症状积分与治疗前相比，均有统计学意义。由于在随访期间各组患者均短时间使用抑酸剂、抗酸剂、促动力药物，不能说明症状积分改善是郁金颗粒、三七粉、叶酸的作用。另有研究表明，胃复春联合叶酸对临床症状改善优于单药胃复春的治疗，提示叶酸在改善临床症状上也有一定作用ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}174[8]。本研究郁金、三七联合叶酸治疗6月后症状积分低于单药叶酸，虽然统计学无意义，提示郁金、三七单药可能对于改善患者临床症状有一定作用。 本研究显示郁金颗粒联合叶酸、三七粉联合叶酸均能降低胃黏膜异型增生积分、萎缩积分和肠化积分，与治疗前相比具有统计学意义，证实郁金、三七联合叶酸可以改善胃黏膜异型增生、萎缩、肠化。文献报道药物治疗胃黏膜异型增生的逆转率为33.3%-97.65%ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}172,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}174,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}175[8,18,19]。本研究结果显示郁金组、三七组、叶酸组对异型增生的逆转率分别为100%，80%，80%。然而本研究入组异型增生病例数较少并且均为轻度异型增生，需要进一步胃镜随访。本研究显示三组对萎缩的逆转率分别为42.9%，48.3%，37.0%，肠化的逆转率分别为39.3%，41.4%和33.3%，低于文献报道ADDINKYMRREF{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}175,{3CFD8CDF-73D2-403E-9321-3C6D26054DD8}174[8,19]。郁金组、三七组改善萎缩、肠化的疗效优于单药叶酸组，表明郁金、三七在叶酸基础上具有进一步改善胃黏膜萎缩、肠化的作用，但是统计学无意义，需要进一步扩大样本量进行临床研究。三组病例治疗前后炎症、活动性、HP感染积分均值与治疗前相比有所降低，但统计学无意义。 综上所述，郁金、三七联合叶酸治疗能够明显改善轻度异型增生、萎缩、肠化，值得进一步深入研究。本研究的不足之处在于没有使用定标活检，无法做到前后两次活检部位完全一致；同时本研究的样本量小、随访时间短，需要进一步的延长随访时间、扩大样本量。ADDINKYMRDOCReferences[1] CorreaP.Helicobacterpyloriandgastriccarcinogenesis.AmJSurgPathol.1995.19Suppl1:S37-43.[2] 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