第七章 群体遗传

群体遗传PopulationGenetics要点群体遗传学相关概念。群体遗传组成-基因频率和基因型频率。Hardy-Weinberg平衡定律及应用。影响基因频率的因素。近亲婚配及其对群体遗传素质的影响。PopulationGenetics群体遗传学研究群体的遗传组成及其变化规律的学科。即研究群体中基因的分布、基因频率和基因型频率的维持和变化的科学。

在医学领域，群体遗传学是要探讨遗传病的发病频率、遗传方式、致病基因频率及其变化的规律，以了解遗传病在群体中的发生和分布的规律，为预防、监测和治疗遗传病提供重要的信息和措施。因此又称之为：

遗传流行病学（geneticepidemiology）。第一节基因频率和基因型频率一、群体(Population)：属于一个物种、生活在同一地区、并能相互杂交的个体群，是物种的基本结构单位。二、基因库(Genepool)：

是指一个群体所具有的全部遗传信息,即在特定位点含有的全部等位基因。个体的基因型只代表基因库的一小部分。群体中的遗传基因和基因型需要保持平衡，才能保证人种的世代繁殖。在研究群体变化、群体中遗传病的变化时，需要了解遗传的发病率及其遗传性状，这就要了解某一基因的存在，分析并计算基因频率。群体遗传学研究工作的基础了解群体中携带不同基因型个体的婚配形式。群体间的混合、迁移或分群对群体遗传结构的影响。突变和遗传重组引起的群体遗传变异的速率。自然选择对群体遗传结构变化速率的影响。小群体中基因的遗传漂变对群体遗传结构的影响。群体遗传学的关注点如何估计群体的基因频率和基因型频率?哪些因素可影响基因频率?如何提高我们子孙后代的遗传素质?群体的遗传组成

GeneticconstituteofPopulation

各种基因在群体的分布或所占的比例，称为群体的遗传组成由于同一物种内不同群体间的遗传变异主要在于基因频率的差异,所以基因频率是群体遗传组成的基本标志。GeneticconstituteofPopulation群体的遗传组成

=各种基因在群体里的分布或所占的比例Genotype&AlleleFreqs基因型频率

指特定基因型的个体在群体中所占的比率。

基因频率

指某一基因在群体出现的频率，即一种等位基因占该座位全部等位基因的比率。

同一位点的全部等位基因的频率之和为1。 (p+q)2=p2+2pq+q2=1HWequilibrium:allelefreqsremainconstantfromgenerationtogeneration,undercertainconditions.AllelefreqsGenotypefreqsGenepoolHardyWeinbergLaw:AaAAAaaaAllelesGenotypesAaAAAaaa

Freqs

pq

DHRFreq(A)：

p=D+1/2HFreq(a)：

q=R+1/2H基因频率的计算

基因型基因型数量

基因型频率

AA6000.60(D)

Aa2000.20(H)

aa2000.20(R)

合计

1000

1.0

p(A)=(600×2+200)/1000×2=[(600×2)/1000×2]+[200/1000×2］

=D+(1/2)H

q(a)=(200×2+200)/1000×2

=[(200×2)/1000×2]+[

200/1000×2]

=R+(1/2)H

Freq(LM)：0.03+1/2×0.296=0.178Freq(LN)：0.674+1/2×0.296=0.822Hardy-WeinbergEquilibrium第二节

Hardy-Weinberg平衡律

概念在一个无选择，无突变，无限大的随机交配群体中，其基因或基因型比例不随世代的变化而变化，又称遗传平衡定律。如果一个群体达到了这样的状态，就是遗传平衡的群体。

含义1.基因频率将代代保持不变。2.一代随机交配以后基因型频率也将代代保持不变。

虽然显性基因的作用可以掩盖隐性基因的作用，但是在基因的世代传递过程中，各基因型的比例不变，因此，隐性基因并不会在世代传递中逐渐消失。即基因在世代传递过程中的随机重组和分离，不影响群体中遗传变异的平衡机制。Hardy-Weinberg平衡律需满足的条件

基因型频率无性别差异。群体容量无限大。随机婚配，每个个体婚配机会完全均等。无突变，也没有其它种群间的基因交流。无任何形式的自然选择。即无选择，无突变，无限大的随机交配群体。Hardy-Weinberg平衡律的意义Hardy-Weinberg平衡律奠定了现代群体遗传学的理论基础。

揭示了基因频率和基因型频率的遗传规律。预示了在一个大的群体中，种群的遗传特性能够保持相对的稳定。阐明了基因频率和基因型频率间的一般关系，从而为在各种情况下计算群体的基因频率提供了依据。Frequencyofanyhomozygote=squareofallelefrequency/纯合子频率=基因频率的平方Frequencyofanyheterozygote=2Xproductofallelefrequencies/杂合子频率=2X等位基因频率之积二、遗传平衡定律的证明

设人群中某一位点有等位基因A和a，有AA、Aa和aa三种基因型（亲代基因型）；配子中A基因频率为p，a基因频率为q，p+q=1；在随机婚配的人群中，精卵随机结合，子1代的基因频率和基因型频率表示如下：

子1代基因型及频率

精子

A（p）

a（q）

卵A（p）AA（p2）Aa（pq）

子a（q）Aa（pq）aa（q2）

p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)＝1

二、遗传平衡定律的证明子1代群体不同基因型个体间随机婚配，各种婚配类型及其频率：

将子1代的婚配组合归纳，共有6种婚配类型；不同的婚配类型的子2代中各种基因型的频率不同：AA：p4+2p3q+p2q2=p2(p2+2pq+q2)=

p2

Aa：2p3q+2p2q2+2p2q2+2pq3=2pq(p2+2pq+q2)=2pq

aa：p2q2+2pq3+q4

=q2(p2+2pq+q2)=q2

即：p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)＝1

计算子2代基因型频率：

计算结果表明：

子2代基因型频率与子1代基因型频率完全相同，如果连续推算后代基因频率，结果都将一致。即，就这对基因(A、a)而言，群体中各基因型频率保持不变，每代都是p2+2pq+q2，达到了平衡。

也就是说，当各基因型频率符合数学表达式p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)＝1时，该群体就达到了遗传平衡。

(p+q)2=p2(AA)+2pq(Aa)+q2(aa)=1

达到遗传平衡时：

D=p2

H=2pq

R=q2

如果某一位点有3个等位基因，将有6种不同的基因型，达到遗传平衡时各基因型的频率应为：(p+q+r)2=p2+2pr+q2+2qr+r2+2pq。

如，在ABO血型系统中，达到遗传平衡时

P2(IAIA)+2pr(IAi)+q2(IBIB)+2qr(IBi)+r2(ii)

+2pq(IAIB)=1遗传不平衡的群体，只要符合Hardy-weinberg定律的条件，只需经过1代，就可达到遗传平衡。例如：在MN血型的调查群体中，

精子

p0(M)

0.2

q0(N)

0.8卵p0(M)0.2

p12(MM)

0.04

p1q1(MN)0.16子q0(N)0.8

p1q1(MN)0.16

q12(NN)

0.64

p12(LM

LM)+2p1q1

(LMLN)+q12(LNLN)

＝0.04

+0.32+0.64＝1这说明，一代以后，基因型频率发生了变化，达到了遗传平衡。三、遗传平衡定律的应用

对于遗传平衡的群体，可根据遗传平衡定律的数学表达式计算有显隐性区分的等位基因的频率。依据遗传平衡定律计算基因频率的前提是将所研究的人类群体近似认为达到了遗传平衡状态。

1.估计基因频率和杂合度已知白化病群体发病率为1/10000，即：q2(aa)=1/10000，那么，致病基因a频率q＝0.01；正常基因A频率p=1-0.01=0.99；携带者(Aa)的频率2pq=2×0.01×0.99≈0.02。说明携带者的频率是患者的200倍，也就是说，致病基因绝大多数存在于杂合子中。Example：尿黑酸尿症为常染色体隐性遗传病，约1,000,000儿童中有1个患儿，其发病率为0.000001。尿黑酸尿隐性基因频率：

q=R1/2=（0.000001）1/2=0.001正常显性基因频率：

p=1-q=1-0.001=0.999杂合子频率：

2pq=2×0.999×0.001=0.0022.X连锁遗传病

遗传平衡群体中X连锁基因的基因型频率

女性男性基因型XAXA

XAXa

XaXa

XAY

XaY基因型频率

p2

2pq

q2

p

q

女性X染色体上基因频率和基因型频率的分布与常染色体基因相一致。

男性由于只有一条X染色体，是等位基因的半合子，基因型频率就等于基因频率。

根据男性的发病率可直接得出基因频率，男性的表型频率等于相应的基因频率。

男性红绿色盲的群体发病率为0.07，表示群体中男性色盲致病基因频率q=0.07；女性色盲患者的发病率q2＝

0.072＝0.0049，与实际观察到女性红绿色盲发病率0.5%相符。

q=0.07，p=1－q=1－0.07＝0.93，女性携带者频率

2pq＝2×0.93×0.07＝0.1302≈13%。说明女性发病虽然很低，但携带者频率却高达13%。

Example第三节影响遗传平衡的因素

遗传平衡定律所要求的群体是理想群体，严格地说，这样的群体在自然界中是不存在的，人类更是如此。遗传平衡的影响因素包括突变、选择、遗传漂变、迁移、非随机婚配等，在人类群体中只存在近似的遗传平衡。突变和选择是影响遗传平衡的最重要因素。

一.基因突变（GeneMutation)引起群体遗传变异的三个主要原因：基因变异，基因重组和基因在群体中的交流。基因突变是群体发生变异的根源，对于群体遗传组成的改变有重要的作用：首先，突变本身改变了基因频率；其次，突变又为选择提供了材料。基因突变率：基因的一个等位形式在某一世代突变成另外等位形式的概率。在某一世代，基因的一个等位基因突变为另一个等位基因的频率称为突变率(mutationrate)。以一对常染色体等位基因A、a为例。A每代以频率μ突变为a，而a以频率v反向突变为A，最终达到平衡。中性突变–随机漂变学说在分子水平上，仅很少一部分突变是有利的，多数突变是有害的、中性的。自然选择是一种保存有利突变和消灭有害突变的进化过程。大部分新突变都将消失，少量新突变的固定依赖于随机漂变。MutationinBacteriaAAAaaGenerationIAAaaaIIp=0.6;q=0.4p=0.4;q=0.6在等位基因A（p）和a（q）中，设A→a的突变率为μ，a→A的回复突变率为ν，每一代中：A→a比率为pμ=(1-q)μa→A比率为qν若(1-q)μ＞qν，则q增加；若(1-q)μ＜qν，则p增加；若(1-q)μ=qν，则p、q保持不变，群体达到遗传平衡。在遗传平衡时：（1-q）μ=qν化简：μ-qμ＝qν

μ=qv＋qu=q（u+v）

q=μ/（u+ν），

p=v/（u+v）这说明：在没有选择作用的情况下，群体的基因频率完全由u和v决定，即群体遗传平衡是由等位基因双向突变维持的。二、选择（selection）

选择：基因型的差别导致生存能力和生育能力的差别，选择就是保留有利基因型的个体、淘汰不利基因型的个体。经过选择，群体中适应性强的基因型个体增加，不适应的个体逐渐减少乃至消失。选择包括自然选择（naturalselection）和人工选择（artificialselection），选择是导致基因频率变化的重要因素。在人类，导致基因频率变化的主要选择因素是自然选择。（一）适合度

适合度(fitness)是指在特定的环境中，某一基因型的个体能够生存并把他的基因传给下一代的能力，通常用同一环境中不同个体间的相对生育率来衡量。

选择主要是通过增加和减少个体的适合度来影响基因平衡。或者说，当一个群体的不同个体的适合度不同时，选择就会发生作用。大多数情况下，选择的作用是减少个体的适合度，适合度为0时，个体被淘汰。通常所说的“被选择”即指被淘汰。

Example：

据调查，108个软骨发育不全的侏儒，共有小孩27人；而他们457个正常的同胞，共生育582个小孩。如果软骨发育不全患者生育能力与正常同胞相同，108人中应有多少孩子？

582×(108/457)=137.5而现在实际只有27个孩子，此症的生殖适合度为：f=27/137.5=0.1963说明，由于疾病的影响，患者的相对生育率下降，约有80%的个体被淘汰。或者说，当正常个体每留下一个子代个体时，患者只留0.20个子代个体。（二）选择系数

选择作用的大小用选择系数(selectivecoefficient,S)来代表，是指某一基因型个体在群体中不利于生存的程度，用生育率降低的程度来表示:S=1-f例如，软骨发育不全症患者的选择系数是:S=1-f＝1-0.20=0.80

选择系数越大，引起基因频率的变化越明显，对遗传平衡的影响越大，这种选择作用的强度称为选择压力（selectivepressure）。

反之，如果选择压力降低则会使群体中的有害基因增加，即增加了群体的遗传负荷。

遗传负荷(geneticload)是指一个群体由于有害基因的存在而使其适合度降低的现象。（三）.选择压力改变的效应

选择压力的变化必然要影响群体的遗传结构，表现为群体中某一表型的适合度增高或降低，与表型相应的等位基因的频率也将发生改变。

1.选择压力增强

选择压力增强将使致病基因频率向降低方向变化，选择系数越高，致病基因频率降低越快。2.选择压力放松

随着医学的发展和诊疗技术的进步，将使一些致死性遗传病患者生存下来并有可能生育后代，即选择压力放松。这将引起致病基因频率增高。三、遗传漂变(geneticdrift)小群体中或隔离人群中，基因频率的随机波动称为遗传漂变(geneticdrift)。由于群体较小，所以等位基因在传递过程中会使有的基因固定下来而传给子代，有的基因则丢失，最终使此基因在群体中消失。一个群体由最初的少数几个人逐渐发展起来，则最初的人群对后代存在着显著的影响，称为“奠基者效应”（foundereffects）。遗传漂变的速率取决于群体的大小。群体越小，漂变的速率越快，常常在几代甚至一代后即可出现基因的固定和丢失。四、迁移(migration)

迁移又称移居，迁移的结果使不同人群通婚，彼此渗入外来基因，导致基因流动，可改变原来群体的基因频率，这种影响也称为迁移压力。迁移压力的大小取决于：

1.迁出群体和接受群体间基因频率的差异。

2.每代移入个体（基因）的数量。迁移压力的增强可使某些基因从一个群体有效地散布到另一个群体，称为基因流(geneflow)。对味盲(苯硫脲的尝味能力缺乏,tt)的调查发现，在欧洲和西亚白人中，味盲基因频率(t)=0.60。在我国汉族人群中，味盲基因频率(t)=0.30。而在我国宁夏一带聚居的回族人群中，味盲基因频率(t)=0.45。可能原因：在唐代，欧洲和西亚的人，尤其是波斯人沿丝绸之路到长安进行贸易，以后又在宁夏附近定居，与汉族人婚后形成的基因流所致。举例:

近亲婚配(consanguineousmarriage)在3～4代之内有共同的祖先者均属近亲，近亲之间的婚配称为近亲婚配。近婚系数(inbreedingcoefficient,F)有亲缘关系的配偶，从他们共同的祖先得到同一基因，又将该基因同时传递给他们子女，使之成为纯合子的概率称为近婚系数。亲缘系数(coefficientofrelationship)：有亲缘关系的两个人携带相同基因的概率。第四节近亲婚配与近婚系数

（一）．同胞兄妹婚配

P1的A1基因传给S，形成A1A1纯合子的概率为1/2）4

S形成纯合子A2A2、

A3A3、A4A4的概率也都是（1/2）4

4种纯合子中任一种出现的概率，也就是总概率为4×(1/2)4=1/4

即：F＝1/4一、常染色体基因的近婚系数（二）．舅甥女婚配F＝4×（1/2）5=1/8（三）．表兄妹婚配

F＝4×（1/2）6

＝1/16(四)．二级表兄妹婚配

F＝4×（1/2）8=1/64(五)．半同胞兄妹婚配

F＝2×（1/2）4＝1/8

二、X连锁基因的近婚系数X连锁基因的传递规律：①女性有两条X染色体，基因可以纯合；男性只有1条X染色体，不可能形成纯合子，因此，只计算生女儿情况下的近婚系数。②女性X染色体上基因向后代传递的规律与常染色体相同；男性X染色体上基因传递给女儿的概率为1，传给儿子的概率为0。

例如：有一群体共100人，其中5人来自表兄妹婚配（F=1/16），7人来自二级表兄妹婚配（F=1/64），其余88人父母无亲缘关系（F=0）。这一群体的平均近婚系数是：

116a=5×+7×164100=0.0042三、平均近婚系数

衡量群体近亲婚配的程度及其危害性，用平均近婚系数（averageinbreedingcoefficient,a）

（一）近亲婚配的隐性纯合概率

近亲婚配的危害主要表现在隐性遗传病纯合子患者的频率增加。近亲婚配所生子女的隐性致病基因纯合子（aa）有两种来源：

⑴来自共同祖先同一染色体上的基因,形成隐性纯合子的概率为近婚系数F与隐性致病基因的频率q的乘积Fq。⑵来自同一祖先不同染色体上的基因或不同祖先染色体上的基因，形成隐性纯合子的概率为（1－F）q。

四、近亲婚配的危害以上两种情况合计，近亲婚配产生隐性纯合子的概率为：

Fq+(1–F)q2=Fq+q2-Fq2=q2+Fq(1-q)=q2+Fpq这表明：近亲婚配产生隐性纯合子的概率是在随机婚配产生隐性纯合子概率的基础上再增加Fpq。因此，群体中隐性致病基因的频率愈低，近亲婚配的危害（绝对危害）也愈小。表兄妹婚配：q2+(pq/16)二级表兄妹：q2+(pq/64)(二)近亲婚配产生隐性纯合子的相对风险近亲婚配产生隐性纯合子的概率与随机婚配产生隐性纯合子的概率之比：

=(q2+Fpq)/q2=1+（Fp/q）。这表明：近亲婚配导致隐性纯合的相对风险总是大于随机婚配。

（1）在q确定的情况下，F值愈大，

愈大；（2）在F确定的情况下，q值愈小，

愈大。因为p+q=1，q越小，p越大，1+（Fp/q）也越大；当q→0时，p→1，那么1+（Fp/q）→∝。这说明致病基因频率越低，近亲婚配的相对危害性越大。SeeYouthen!选择（selection）自然选择（naturalselection）和人工选择（artificialselection）都是导致基因频率变化的重要因素，就人而言，导致基因频率变化的主要选择因素是自然选择。适合度(fitness，f)

是指一个个体能够生存并把他的基因传给下一代的能力，用相对生育率来表示。

选择主要是通过增加和减少个体的适合度来影响基因平衡。或者说，当一个群体中的不同个体的适合度不同时，选择就会发生作用。

选择作用的大小用选择系数(selectivecoefficient,S)来代表，是指某一基因型在群体中不利于生存的程度，用生育率降低的程度来表示:S