肿瘤学-肿瘤标志物分子诊断

儿科学

第一章绪论复旦大学附属儿科医院桂永浩肿瘤学第二章肿瘤代表物分子诊断

陈志南徐静肿瘤代表物地概念肿瘤代表物地基本特肿瘤代表物地临床应用未来展望主要内容肿瘤代表物地概念

肿瘤代表物地概念肿瘤代表物（tumormarkers）:是指伴随肿瘤出现,可以提示体内肿瘤存在地物质通常是增加地抗原,酶,受体,激素或代谢产物形式地蛋白质,癌基因与抑癌基因与其有关产物成分,也可以是基因地,表观遗传学地或者糖组学成分是由肿瘤细胞产生与分泌,或是被释放地肿瘤细胞结构地一部分,或是机体对肿瘤地特定反应,不仅仅仅存在于肿瘤组织内,还可释放至血清或其它体液,能在一定程度上反映体内肿瘤地存在肿瘤代表物地概念概念提出:一九七八年Herberman在NCI召开地类免疫与肿瘤免疫诊断会上提出灵敏度高特异强与肿瘤转移,恶程度有关,能协助肿瘤分期与预后判断浓度与肿瘤大小有关,代表物半衰期短,有效治疗后很快下降,可以较快反映疗效与体内肿瘤发展与变化地实际情况存在于体液,特别是血液,易于检测理想地肿瘤代表物

肿瘤代表物地概念部分肿瘤代表物与其主要应用范围肿瘤代表物主要应用范围甲胎蛋白（AFP）肝癌,精原细胞瘤癌抗原一二五（CA一二五）卵巢癌癌抗原一九-九（CA一九-九）胰腺癌癌抗原一五-三（CA一五-三）乳腺癌癌抗原七二四（CA七二四）胃癌降钙素（Calcitonin）甲状腺髓样癌癌胚抗原（CEA）直,结肠癌绒毛膜促腺激素（hCG）非精原细胞瘤（胚胎癌,畸胎瘤,绒毛膜细胞癌与卵黄囊肿瘤）,精原细胞瘤肿瘤代表物地概念部分肿瘤代表物与其主要应用范围肿瘤代表物主要应用范围雌激素受体（ER）乳腺癌内分泌治疗地疗效评估与预后判断孕激素受体（PR）乳腺癌内分泌治疗地疗效评估与预后判断前列腺特异抗原（PSA）前列腺癌鳞状细胞癌抗原（SCCA）鳞状细胞癌（食管癌,肺癌,膀胱癌,子宫颈癌）组织多肽抗原（TPA）多种肿瘤肿瘤代表物地分类（按来源,分布）原位肿瘤有关物质:在同类地正常细胞含量甚微,但当细胞癌变时迅速增加,如Bence-Jones蛋白异位肿瘤有关物质:由恶变地肿瘤细胞产生,不是同类正常细胞地组分。如肺癌细胞分泌促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone,ACTH）胎盘与胎儿肿瘤有关物质:在成组织细胞癌变时,再次产生或表达地仅在胚胎时期出现地物质,如CEA肿瘤代表物地分类（按来源,分布）病毒肿瘤有关物质:与肿瘤有关地病毒,如HBV癌基因,抑癌基因与其产物:与细胞癌变有关地基因与其表达产物,如HER-二/neu肿瘤代表物地生物学意义

肿瘤代表物地研究内容与有关技术生物化学与组织学鉴定技术分子生物学技术基因芯片技术组织芯片技术蛋白质芯片技术组学与跨组学技术其它肿瘤免疫显像技术,分子影像肿瘤代表物地发展史与展望肿瘤代表物地发展史第一阶段:Bence-Jones蛋白地发现第二阶段:酶与同工酶地检测第三阶段:特异单克隆抗体——糖链抗原第四阶段:肿瘤基因代表物第五阶段:系统肿瘤代表物我肿瘤代表物研究发展地概况展望肿瘤代表物地基本特

肿瘤代表物地分类（按自身质分类）酶类肿瘤代表物激素类肿瘤代表物胚胎抗原类肿瘤代表物糖蛋白类肿瘤代表物受体类肿瘤代表物酶类肿瘤代表物肿瘤发生,发展过程,活或表达出现异常改变地酶,如出现胚胎形式地酶,或是酶地异位表达是一种非特异肿瘤代表物酶类肿瘤代表物酶名称检测方法肿瘤组织类型碱磷酸酶活骨骼,肝脏,白血病,肉瘤碱磷酸酶-胎盘活卵巢,肺,滋养层,胃肠,精原细胞瘤,霍奇金淋巴瘤肌酸激酶活前列腺,肺（小细胞癌）,乳腺,结肠,卵巢乳酸脱氢酶活肝脏,淋巴瘤,白血病神经元特异烯醇化酶RIA肺（小细胞）,成神经细胞瘤,良肿瘤,黑素瘤,嗜铬细胞瘤,胰前列腺酸磷酸酶活/免疫前列腺PSA活前列腺激素类肿瘤代表物肿瘤发生时,内分泌组织反应地增加或减少激素分泌;或者正常时不分泌激素地组织患肿瘤后开始分泌激素（异位激素）常用RIA法检测特定激素激素类肿瘤代表物激素肿瘤类型促肾上腺皮质激素库欣综合征,肺（小细胞）癌抗利尿激素肺（小细胞）癌,肾上腺皮质肿瘤,胰腺肿瘤,十二指肠癌降钙素甲状腺髓样癌生长激素垂体腺瘤,肾癌,肺癌绒毛膜促腺激素胚胎癌,绒毛膜癌,睾丸癌（非精原细胞瘤）甲状旁腺激素肝癌,肾癌,乳癌,肺癌泌乳素垂体腺瘤,肾癌,肺癌胚胎抗原类肿瘤代表物胚胎抗原类物质,是胎儿期才有地蛋白,成年后逐渐下降,消失,在癌症患者体内重新出现数量不多,但都是临床常用地重要代表胚胎抗原类肿瘤代表物抗原名称肿瘤类型甲胎蛋白肝癌,生殖细胞癌（非精原细胞瘤）β-癌胚抗原结肠癌癌胚铁蛋白肝癌癌胚抗原结,直肠癌,胃肠道癌,胰腺癌,肺癌,乳癌胰腺癌胚抗原胰腺癌鳞状细胞抗原肺癌,皮肤癌,头颈部癌组织多肽抗原乳腺癌,结,直肠癌,卵巢癌,膀胱癌糖蛋白类肿瘤代表物又称糖蛋白抗原。是存在于肿瘤细胞表面或由肿瘤细胞分泌地糖蛋白,结合地是一类含氮多糖（黏多糖）,常为唾液酸与岩藻糖可采用单克隆抗体技术鉴定,在特定肿瘤地诊断上较酶类或激素类肿瘤代表物灵敏度与特异更高糖蛋白类肿瘤代表物分为两类:高分子黏蛋白类:在乳腺癌肿瘤,常出现表达增高,细胞表面地极分布丧失,或结构变化（出现新地肽链与糖链表位）血型抗原肿瘤代表物:是唾液酸岩藻糖地衍生物,常为消化道肿瘤,胰腺癌地代表物部分黏蛋白肿瘤代表物名称抗原与来源抗体肿瘤类型CA一二五糖蛋白,>二零零kDa,OVCA四三三OC一二五卵巢癌,子宫内膜癌CA一五-三糖蛋白,四零零kDa,膜富集BRCADF三与一一五D八乳腺癌,卵巢癌CA五四九高相对分子量糖蛋白BC四E五四九,BC四N一五四乳腺癌,卵巢癌CA二七-二九高相对分子量糖蛋白B二七-二九乳腺癌MCA三五零kDa糖蛋白b-一二乳腺癌,卵巢癌部分糖蛋白抗原特

名称抗体癌症地辅助诊断CA一二五OC一二五卵巢癌,子宫内膜癌CA一五-三DF三,一一五D八乳腺癌,卵巢癌CA五四九BC四E五四九,BC四N一五四乳腺癌,卵巢癌CA二七-二九B二七-二九乳腺癌MCAb-一二乳腺癌,卵巢癌DU-PAN-二DU-PAN-二胰腺癌,卵巢癌,胃肠道癌,肺癌部分糖蛋白抗原特

名称抗体癌症地辅助诊断CA一九-九一九-九胰腺癌,肝癌,胃肠道癌CA一九五一九-五胰腺癌,卵巢癌,胃肠道癌CA五零C五零胰腺癌,直肠癌,胃肠道癌CA七二四B二七.三,cc四九胃肠道癌,胰腺癌,卵巢癌CA二四二C二四二胃肠道癌,胰腺癌受体类肿瘤代表物是受体分子,可接受配体信号或自激活,从而传递增殖,运动,生存信号,在肿瘤细胞常为高表达或异常表达常见地受体类肿瘤代表物:雄激素受体（androgenreceptor,AR）雌激素受体（estrogenreceptor,ER）肝细胞生长因子受体（hepatocytegrowthfactorreceptor,HGFR）表皮生长因子受体（epithelialgrowthfactorreceptor,EGFR）肿瘤代表物地临床应用肿瘤代表物地临床应用肿瘤代表物地变化是反映肿瘤细胞生物学行为改变地生物信号多种肿瘤代表物地联合检测甚至能早于常规检查（X线,CT,NMR,B超,细胞病理）发现与诊断肿瘤,为临床治疗赢得宝贵时间肿瘤代表物不仅仅仅可用于健康群或肿瘤高危群地筛查,还可在临床作为早期诊断,鉴别诊断,治疗监测,疗效评价,复发转移,预后判断,寻找治疗靶位地可靠依据。有时甚至能在无症状情况下早期发现肿瘤常用地肺癌血清代表物肺癌肿瘤代表物代表物正常值灵敏度特异度预后价值诊断价值疾病监测SCNSCSCNSCSCNSCNSE一零-二五ng/ml五五%-九零%八五%-九七%+++++-++/CYFRA二一-一二.一-三.六ng/ml一九%-六八%八九%-九六%++++++++++CEA零-五ng/ml一八%-五五%五四%++-+-+LDH一二零-二四零U/L

+-+-+-proGRP>一零零pg/ml

+-+-//TPA>一零零U/L

++++++SCC-Ag一.五ng/ml

-+-+-+乳腺癌肿瘤代表物CEA与CA一五-三地联合应用:单用灵敏度低,联合可用于检测转移乳腺癌与乳腺癌地预后判断HER-二/neu:EGFR家族成员,具有内源酪氨酸激酶活;二零～三零%原发浸润乳腺癌存在基因扩增与过表达;对乳腺癌地发生发展,转移复发,疗效观察与预后判定具有重要作用;ASCO与CAP指南推荐作为乳腺浸润导管癌初诊地常规检测;其编码蛋白地靶向药物已上市乳腺癌肿瘤代表物组织多肽特异抗原（tissuepolypeptidespecificantigen,TPS）乳腺癌易感基因一（breastcancersusceptibilitygene一,BRCA一）与BRCA二胃癌肿瘤代表物CEA:原发胃癌阳率约二五%,发生转移时血清水明显升高,动态观察是判断疗效与复发地重要指标CA一九-九:又称消化道肿瘤有关抗原,胃癌阳率约三五%,联合CEA检测,有助于诊断与判断患者生存期CA七二-四:胃癌地首选代表物,阳率三六～九四％,特异较高。CA七二-四水与浆膜受累,肝转移,腹膜受累与术后生存期缩短有关。常与CEA联合检测,可明显提高诊断敏感胃癌肿瘤代表物AFP:阳率约五～一五％,是一组具有特殊病理特征地高度恶肿瘤CA一二五:结合腹腔镜检是判断胃癌腹腔转移地良好指标肝癌肿瘤代表物AFP我六零～七零%原发肝癌AFP高于正常值;第一个肝癌代表物,也是目前公认最好地早期肝癌诊断代表物,在肝癌出现症状之前八个月就可升高单项AFP指标诊断肝细胞癌地标准:≥五零零μg/L持续一个月或≥二零零μg/L持续二个月以上,并排除妊娠,活动肝病与生殖腺胚胎肿瘤。诊断准确率达九八%肝癌肿瘤代表物AFP监测动态变化,有助于早期诊断,鉴别诊断,疗效观察,病情监测,与术后复发转移判断。联合超声显像已成为目前临床常用地,方便,经济且有效地肝癌术后监测手段问题:假阳,假阴肝癌肿瘤代表物酶与同工酶异常凝血酶原（abnormalprothrombin,APT）阳率五五～七五%,良肝病地假阳率较低,约一零%铁蛋白（ferritin）:特异低,可作为疗效监测手段之一转铁蛋白（transferrin,TF）肝癌肿瘤代表物血清酶类γ-谷氨酰胺转肽酶同工酶Ⅱ（γ-GTP-Ⅱ）碱磷酸酶同工酶Ⅰ（ALP-Ⅰ）肝癌代表物地联合检测应用是解决肝癌诊断AFP假阴与假阳问题地有效途径结,直肠癌肿瘤代表物尚无特异肿瘤代表物,CEA相对敏感较高各项代表物检测大肠癌地阳率与特异比较代表物阳率（%）特异（%）CEA五五.二九六.五CA一九-九三四.三九三.五CA二四二五七.五八九.零CEA+CA二四二七三.一八六.五CEA+CA一九-九五九.七九一.五CA二四二+CA一九-九六八.二八八.五CEA+CA一九-九+CA二四二七三.一六八.五食管癌肿瘤代表物CYFRA二一-一又称CK-一九片段,界值为一.四ng/ml时,诊断敏感为四五-四六%,特异为八九.三-九七.三%。联合检测可提高阳率血清水与临床分期与总生存期有关,连续检测不仅仅仅具有诊断意义,而且对疗效与预后判断具有辅助意义食管癌肿瘤代表物鳞状上皮细胞癌抗原（SCCA）诊断鳞癌特异好;血清水升高可见于三零%地I期食管癌,八九%III期食管癌;与CYFRA二一-一联合能提高敏感连续动态测定有助于监测疗效,可作为治疗后随访地重要参考指标CEA:用于食管癌地术后监测可能有一定价值胆囊癌,胰腺癌肿瘤代表物CEA:胰腺癌灵敏度三零～六八%。血清含量随肿瘤增大,分期增高上升。胆囊癌有一定地阳率。可监测病情演变,疗效与预后。可作为晚期肿瘤诊断地参考指标胆囊癌,胰腺癌肿瘤代表物胰腺癌胚胎抗原（POA）与胰腺癌有关抗原（PCAA）:POA可作为胰腺癌比较特异地代表物,阳率九五％,用于观察手术疗效,作为复发监测指标。PCAA可作为研究胰腺癌病因,组织病理分级与早期转移地代表碳水化合物抗原类与酶:CA一九-九是目前对胰腺癌敏感最高,临床应用最多与最具有价值地肿瘤代表物。以>三七U/ml为标准诊断胰腺癌,灵敏度与特异分别为七零～九三%与六零～九零%前列腺癌肿瘤代表物前列腺特异抗原（prostatespecificantigen,PSA）多数西方家推荐用PSA筛查前列腺癌。PSA测定加直肠指诊可作为初步诊断,确定诊断用前列腺穿刺活检具有前列腺组织特异,但不具有肿瘤特异t-PSA>四ug/L为临界值,四～一零ug/L为灰色区域,癌与增生均有可能,f-PSA/t-PSA有助判断前列腺癌肿瘤代表物proPSA与b-PSA:proPSA是f-PSA组成成分之一,在PSA为灰色区域时,有助于鉴别前列腺癌与前列腺肥大。b-PSA占f-PSA地比例在良前列腺增生患者血清显著升高前列腺特异膜抗原（prostatespecificmembraneantigen,PSMA）睾丸恶肿瘤肿瘤代表物睾丸恶肿瘤约九五%为生殖细胞肿瘤,最常用地血清代表物是AFP与hCG不同组织学类型肿瘤代表物地免疫组化表达组织学类型AFPhCGPLAP精原细胞瘤阴三零%～五零%>九五%卵黄囊肿瘤九零%～九五%阴四零%胚胎细胞癌一零%阴九五%合胞体滋养层肿瘤阴九零%～九五%四零%～五零%畸胎瘤二零%阴<五%鼻咽癌肿瘤代表物EB病毒抗体VCA-IgA与EA-IgAEB病毒感染细胞后可表达多种抗原,在鼻咽癌患者血清可检出相应抗体,其抗病毒衣壳抗原（EBviruscapsidantigen,VCA）抗体VCA-IgA检出率可达九六.五%,可作为筛选高危群与观察治疗预后地指标。在鼻咽癌诊断,VCA-IgA灵敏度高于EA-IgA,但后者特异高于前者。两者联合可提高特异与灵敏度鼻咽癌肿瘤代表物抗EB病毒特异胸腺嘧啶脱氧核苷激酶抗体EB病毒潜伏膜蛋白一（LMP-一）抗EB病毒特异DNA酶抗体妇科生殖系统肿瘤代表物卵巢癌肿瘤代表物CA一二五是卵巢癌最好地肿瘤代表物,在一～二%正常妇女（如经期妇女）,五%良疾病（如子宫内膜异位症）与二八%地非妇科肿瘤（如肺癌,子宫颈癌）可升高,但在卵巢非黏液癌地升高程度明显高于上述情况。其血浆水大于六五U/ml提示卵巢上皮肿瘤地存在,对筛查卵巢癌与其早期诊断具有重要意义妇科生殖系统肿瘤代表物卵巢癌肿瘤代表物叶酸受体在很多肿瘤细胞高表达,卵巢癌阳率为九零%以上,可作为卵巢癌良好地生物标记ER与PR与妇科肿瘤地发生密切有关,还与组织学类型有关,不同组织类型表达率不同妇科生殖系统肿瘤代表物子宫颈癌与子宫内膜癌肿瘤代表物CA一二五与CA一九-九:CA一二五是鉴别宫颈腺癌与宫颈鳞癌地首选指标。CA一九-九对宫颈癌诊断具有一定地意义,也是宫颈癌复发与展地代表CA一五-三:妇科肿瘤患者血浆水高低可反映其病情展CEA:可判断宫颈腺癌地浸润情况,在原位癌分布于鳞状上皮表层,浸润癌则在基底层,且阳率更高。在宫颈癌与子宫内膜癌与CA一二五与CA一九-九联合阳率可达近五零%妇科生殖系统肿瘤代表物子宫颈癌与子宫内膜癌肿瘤代表物SCCA:血清水可作为宫颈鳞癌地辅助诊断标准与化疗反应指标激素与激素受体神经系统肿瘤代表物神经系统肿瘤代表物——由于血-脑屏障地存在,血浆肿瘤代表物很少用于原发或转移脑肿瘤透明质酸粘合蛋白（brainenrichedhyaluronanbinding,BEHAB/brevican）目前特异最高地脑胶质瘤代表物。在少突胶质瘤,星形细胞瘤与胶质母细胞瘤地手术样本均检出其mRN