药理学 药效学

第二章药物效应动力学

chapter2Pharmacodynamics6/9/202411学习内容第一节药理作用与效应

一．药理效应的基本表现四．药理作用的选择性

二．药理效应的性质五．药物作用的临床效果三．药理作用的方式第二节药物作用的基本规律

一．量效关系二．时效关系三．构效关系

第三节药物作用机制

一．简单的理化作用二．参与或干扰机体生理生化过程三．药物与受体第四节跨膜信息转导与细胞内信使6/9/20242药理作用(action)：是药物对机体大分子的初始作用。药理效应(effect)：是药物所致机体固有的生理、生化功能或形态学方面的改变，是结果。

第一节药理作用与效应去甲肾上腺素血压升高激活α1受体-G-激活PLC等-IP3/DAG↑-缩血管效应激活β1受体-Gs-AC酶-cAMP

↑-心脏兴奋-输出量增多药理作用action（机制）药理效应effect是药效学要阐明的内容6/9/20243一、药理效应(effect)的基本表现

1．生理功能的改变

心率加快/减慢，血压升高/降低，尿量增加/减少等。

2．生化功能的改变

血糖的升高、降低，T3、T4水平的升高降低

3．组织形态学的改变

红细胞数目和大小的变化第一节药理作用与效应6/9/20244第一节药理作用与效应二、药理效应(effect)的性质（基本类型）

药理效应的性质有两种:兴奋-原有功能的提高excitation

抑制-原有功能的降低inhibition

药物可依此分为兴奋药(stimulant)和抑制药(depressant)。少数药物引起机体过度兴奋，可导致功能衰竭转为抑制。须注意：

药物只能使机体原有功能水平发生改变,而不能产生新的功能某药对机体是兴奋药还是抑制药须针对不同器官:AD使心脏兴奋，却使支气管平滑肌松弛（抑制）；AD使皮肤粘膜血管收缩，却使骨骼肌、心脏冠状血管舒张。同一药物对同一器官是兴奋还是抑制也非一成不变:乙醇（少量兴奋，大量抑制）、丙咪嗪（对抑郁症者兴奋，对正常人抑制）6/9/20245三、药物作用的方式：可从两个角度来区分

1、按作用部位或药物是否入血可分为：

局部作用（Localaction）局麻药、碘伏

全身作用（Generalaction）青霉素注射治细菌性肺炎

2、按药物是否与发生作用的组织接触可分为：

直接作用（Directaction）:是指药物与器官组织接触后所产生的作用，如洋地黄的强心作用。局部作用也是一种直接作用。如阿托品的散瞳作用。

间接作用（Indirectaction，继发作用）：指药物对某组织产生的直接作用所引起的其它组织机能变化。如洋地黄强心后的水肿消退.第一节药理作用与效应6/9/20246四、药物作用的选择性(selectivity)重点掌握p51、选择性的概念：

药物引起机体产生效应的范围的专一或广泛程度（即药物在一定剂量范围内只作用于某些组织和器官，对其他组织和器官作用较弱或无作用）。如果药物无选择性，只产生泛泛影响还能否成为药物？故药物多少都有选择性。为何会产生选择性？

第一节药理作用与效应6/9/202472、产生选择性的基础：

靶组织中受体的存在：一般认为靶组织受体与药物的结合是许多药物作用具有选择性的最重要基础，如子宫乳腺雌激素受体。

机体生化机能不同：如磺胺抑制细菌合成叶酸

机体结构上差异：如青霉素针对细菌细胞壁

药物在体内分布不同:如碘治疗甲亢

注意，选择性是相对的：一般说来，没有一个药物只产生单一的作用，只不过某些药物选择性较高，而另一些较低。而且其选择性又随剂量不同而不同，当剂量增大时，许多药物的作用就不限于某一组织或器官了。如阿托品对腺体，抗利尿激素对血管第一节药理作用与效应6/9/202483、理解药物选择性有何意义：

理论意义:药物选择性的研究与受体学说创立关系密切，在药物的作用原理中，受体学说占有重要地位

实际意义:1）作为药物分类的基础

2）为临床药物治疗提供选择药物的依据

3）在临床上作为评定药物优劣的标准之一

选择性高的药物一般药理活性也较高，用于治疗时针对性较强，但作用面较窄，副作用相对较少，临床应用价值较大。如青霉素最低抑菌浓度（MIC）仅0.06μg/ml，其血浓度即使超过MIC100倍，对人体也无毒，而对致病菌却有强大杀灭作用；相反，选择性低的药物针对性不强，应用时副作用较多。如抗癌药，既可杀灭癌细胞，也杀伤某些器官与系统的正常细胞，因此毒性大，但是选择性低的药物作用范围较广。如广谱抗生素可用于混合感染，故选择性高低是评价药物优劣的一个重要依据。6/9/20249五、药物作用的临床效果——治疗作用与不良反应

药物作用的临床效果具有二重性(dualism),即用药目的是防治疾病，但往往伴有一些不利影响甚至毒性反应。治疗作用（therapeuticaction）：

不良反应（untoward/adversereaction）第一节药理作用与效应6/9/202410（一）治疗作用

对因治疗（etiologicaltreatment）:目的在于消除病因，或称治本。如抗生素消除体内致病菌、解毒药促进毒物消除、补充体内营养物质的不足(替代疗法）。对症治疗（symptomatictreatment）：目的在于改善症状，或称治标。如镇痛药镇痛、祛痰药祛痰、退热药降温等，能化解痛苦，但不能消除病因。替代疗法（substitutiontherapy):补充体内营养或代谢物质的不足，也叫补充疗法。如甲状腺功能减退患者服甲状腺素片，缺铁性贫血患者服用硫酸亚铁等。第一节药理作用与效应

一般对因治疗比对症治疗重要，但在某些情况下对症治疗的重要性不亚于对因治疗。例如：剧烈的疼痛往往引起休克，镇痛药虽不能解除引起疼痛的原因，但可以使疼痛缓解，既可减轻病人的痛苦，又可避免休克的发生。又如：心力衰竭、休克、惊厥、哮喘等情况需立即采取有效的治疗，此时对症治疗比对因治疗更为迫切，遵循“急则治标，缓则治本”原则。6/9/202411男性,16岁.2005-05-03与友人共进晚餐时误食花椒一粒后,立即口唇发麻,数分钟后出现大小不等的风团,渐融合成片,瘙痒难忍,很快感到恶心、胸闷、心慌、呼吸困难、出冷汗，急诊求治.既往有多次急性荨麻疹病史.查体:患者神志不清,表情淡漠,体温36.0℃,脉搏112次/min,律齐,脉弱,呼吸28次/min,血压8/6kPa,全身皮肤可见大小不等融合成片的风团,口唇肿胀.诊断:急性荨麻疹伴过敏性休克.治疗:①立即皮下注射1g/L肾上腺素1mg,吸氧,静滴琥铂酸氢化可的松200mg,外用炉甘石洗剂等药,症状逐渐缓解,生命体征恢复正常②特异性诊断试验:根据患者病史选择花椒血清特异性IgE(sIgE)检测,采用荧光酶联免疫法检测发现花椒sIgE为Ⅳ级.③医嘱:今后严格避免进食花椒及其制品。脱敏疗法。病例6/9/202412（二）不良反应

（掌握）

是指不符合用药目的，甚至给病人带来不利或痛苦的反应，统称为不良反应，包括：

1.副作用(sideeffect)2.毒性反应(toxicreaction)

3.后遗效应(aftereffect)

4.停药反应(withdrawalreaction)

5.变态反应(allergicreaction)

6.特异质反应（idosyncrasy）第一节药理作用与效应机制相关的不良反应与治疗作用机制相同，与血药浓度有关。非机制相关的不良反应与药物固有效应及剂量无关6/9/2024131.副作用（sideeffects）

药物在治疗剂量下出现的与治疗目的无关的作用，对病人可能带来不适或痛苦。产生副作用的药理基础是药物选择性低,作用广①轻微、可逆、可自动消失,有些需停药后才消失②可以预知,有助于采取措施预防③副作用可随治疗目的改变而改变（阿托品）④为了防止副作用,可采用合并用药的方法（麻黄碱与催眠药）第一节药理作用与效应6/9/202414第一节药理作用与效应2.毒性反应:

指用药量过大或用药时间过长，血药浓度蓄积至中毒浓度而发生的严重不良反应，可危及生命。

①药物的毒性性质各不同，但一般是药理作用的延伸，可预知，达到一定剂量水平后，大多数病人都会出现性质相同的中毒症状；②严重程度随剂量增加而加重，企图用增加剂量来增强药效十分危险③毒性反应不会自动消失，因为药物对机体功能甚至组织形态有损害，有些甚至可以致畸、致癌和致突变（反应停）；④毒性作用造成功能性或器质性损害所涉及的系统主要是：中枢神经系统、心血管、肝、肾、骨髓等系统，特别是？因大多数药物都要经这里代谢或排泄，因而在此处分布浓度较高，容易首先表现出毒性作用。6/9/202415根据中毒症状发生的快慢及接触药物的过程，可分为：①急性毒性：指一次或突然使用中毒剂量引起的危及机体生命机能的严重反应；如吗啡、阿托品、安定等。

②亚急性毒性：指反复给予非中毒剂量，数小时或数天以后积累而中毒者；如地高辛。③慢性毒性：也叫做长期毒性。指由于反复长时间用药，进入体内药量超过排出的量所引起的毒性反应。如有机磷酸酯类p72。第一节药理作用与效应6/9/2024163.停药反应（withdrawalreaction)

是指突然停药后原有疾病加剧，又称回跃反应（reboundreaction)，或反跳现象。例如β受体阻断剂。4.后遗效应(aftereffect）

是指停药以后血浆药物浓度已降至有效浓度以下时残存的生物效应。★可短暂，如服巴比妥类催眠药后次晨的“宿醉”；★也可持久，如长期用肾上腺皮质激素，出现皮质功能低下，数月内难以恢复；★少数可致永久性、器质性损害，如大剂量速尿与链霉素致永久性耳聋等。第一节药理作用与效应6/9/2024175、变态反应（allergy）：指少数免疫功能异常的病人经过致敏，对某种药物的特殊反应。包括免疫学上的所有四型速发与迟发变态反应，此反应与药物剂量无关，反应性质因人而异，不易预知。例如微量青霉素引起过敏性休克，反复用氯霉素致再障等。致敏原可能是药物本身，或其体内代谢物，或药物制剂中的杂质，或者它们与体内蛋白质结合形成全抗原。对于易致过敏的药物或过敏体质的病人，用药以前应进行过敏试验，阳性反应者禁用该药，非用不可者可行脱敏疗法。6、特异质反应（idiosyncrasy)

：此反应与剂量无关，先天遗传异常，缺乏某些药物代谢酶。最多见的是红细胞缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G-6-PD），此种病人服用某些药物（伯氨喹、阿司匹林、磺胺类）可出现溶血性贫血；有特异质体质的病人，发生反应的严重程度与剂量成比例。第一节药理作用与效应6/9/202418图中：代表连续给药维持期间不良反应与药物浓度关系示意图副作用毒性反应后遗效应停药反跳过敏反应

特异质反应停药最小有效浓度最小中毒浓度drugconcentrationtime第二节药物作用的基本规律为什么用药须确定给药剂量？剂量大小与药效强弱之间有何关系？为什么化学结构相似的药物，药效有天壤之别？为什么服药须遵循一定的时间间隔才能发挥最好的疗效？量-效关系时-效关系构-效关系6/9/202420第二节药物作用的基本规律一、量-效关系dose-effectrelationship(重点掌握）1、量效关系是指在一定范围内，药理效应与其剂量（或血浆药物浓度）呈一定关系，即药物剂量（或浓度）增加或减少时，药效也相应地增强或减弱。效应剂量常用量有效治疗极量中毒死亡中毒量阈剂量6/9/202421第二节药物作用的基本规律一、量-效关系分为量反应（grandedresponse）和质反应（quantalresponse）两种.(一）量反应和量反应量效关系量反应：药理效应可用连续性数量值表示的反应量反应量效关系可用坐标作图方式表示，称“量效曲线”长尾S型直方双曲线对称S型

曲线6/9/202422effect(%ofmaximalresponses)100500lgCEC50斜率(slope)阈浓度最大效应量反应量效曲线的分析1.阈浓度：即最小有效浓度2.斜率：20%-80%最大效应对应的范围与横轴夹角正切值。由于该范围也是药物的常用量范围，能灵敏地反映药量微小变化时药效改变的程度。3.EC50：S形曲线对称中心点,即50%最大效应对应的药物剂量。6/9/202423Effect(%ofmaximalresponses)100500LgC平均值(averagevalue)标准差(standarddeviation)4、个体差异:生物个体普遍存在差异，药理效应也是如此，如给予同等药量，不同个体间的效应强弱存在明显差异；达到相同效应所需的药量在不同个体间也存在明显差别。6/9/202424第二节药物作用的基本规律5、最大效应（效能efficacy):药物所能产生的最大效应。即药效随浓度增加而增加，当达到100%效应后即使增加浓度效应也不再增加，此时的效应最大值即效能，所需浓度为最大效应浓度。6、效价（效价强度potency）:指能引起等效反应时所需药物的相对浓度或剂量.所用药物剂量越小，其potency越大。常用于比较不同药物之间同种药理效应的强弱。6/9/202425效价和效能之间的关系？药物的效价和效能之间不一定有何关联，效能高未必效价也高。若不讲条件，很难判断谁高谁低。只有药理效应相同的药物之间才可进行效价或效能的比较。通常临床多用效能（获得更高疗效），实验室则多用效价（用于比较用药量多少）。第二节药物作用的基本规律6/9/202426每日排钠量mmol/L/day

剂量mg环戊噻嗪氢氯噻嗪呋噻米氯噻嗪00.10.31310301001000图2-2几种利尿药效价强度和效能的比较6/9/202427lgＣACBD100500responses试比较上图ABCD四种药物的效能和效价强度6/9/202428[1]药物的效应指标以全或无的形式出现，或以阳性或阴性表示者称为质反应。麻醉或清醒、疼痛或无痛、生存或死亡[2]可用坐标作图方式表示,具有两种形态：第一种：常态曲线。它提示大多数个体在中等剂量时发生效应，少数是在较小剂量（高敏性,hypersensitivity）或很大剂量（耐受性,tolerance）时才发生效应。第二节药物作用的基本规律2、质反应及质反应量效关系常态分布个体对数剂量6/9/202429第二种：累计S型量效曲线．ED50:在质反应是指能使半数实验对象出现阳性/有效反应的药物剂量。LD50:是以死亡为阳性药效指标的半数有效量，能使一群实验动物的半数死亡的剂量，为ED50的特定例子。第二节药物作用的基本规律2、质反应及质反应量效关系6/9/202430第二节药物作用的基本规律[3]测定质反应量效关系曲线主要用于评价药物安全性。安全性指标包括：治疗指数(TI)、安全范围(marginofsafty)治疗指数TITherapeuticIndex=半数致死量LD50Medianlethaldose/半数有效量ED50Medianeffectivedose安全范围Marginofsafty=LD5~ED95药物的安全性与药物剂量(或浓度)相关，因此将药物的ED50与TD50(或LD50)这两组实验的数据同时绘制在一起并加以比较则容易理解治疗指数和安全范围的关系及其意义。或（LD5-ED95）6/9/202431华法林与青霉素治疗指数（TI）的比较TI一定程度上反映了药物安全性高低。6/9/202432ED50LD50某药物治疗指数和安全范围示意图Effect%ED95LD5LD5ED956/9/202433比较ABC三药的治疗指数和安全范围○表示治疗量量效曲线上的点□表示毒性/致死量效曲线上的点治疗指数：A=C＞B安全范围：A＞B＞CC在治疗指数高于B的情况下，因两曲线不平行，其LD5-ED95差值的负值比B药还大，故安全范围反而更小。6/9/202434必须注意：治疗指数、安全范围只能反映与剂量有关的急性毒性反应，而与剂量无关的不良反应如过敏性休克等则不论安全性多大都可能发生。第二节药物作用的基本规律6/9/202435第二节药物作用的基本规律二、时效关系药物效应随时间而变化的关系称时效关系（time-effectrelationship）如以纵坐标表示效应，以横坐标表示时间作图，所绘制成的曲线称为药物的时效关系曲线。一次性给药后，时效曲线可分为三个时相。1．潜伏期（latentperiod）2．持续期（persistentperiod）3．残留期（residueperiod）6/9/202436第二节药物作用的基本规律三、构效关系药物的化学结构是确定其性质与药理作用的依据，也是药物作用特异性的物质基础，这种药物的化学结构决定其药理作用特异性的关系称为构效关系。1．不同化学结构的药物往往产生不同的药理作用。2．化学结构相似的药物可产生相似或相反的药理作用。如醛固酮和螺内酯3．化学结构完全相同的光学异构体也产生不同药理作用。如奎尼丁和奎宁4．药物作用性质取决于其基本骨架结构

了解药物的构效关系,不但有助于定向合成新药,也有助于理解药物作用原理。6/9/202437药物作用机制（mechanismofaction)研究药物作用从起始到产生效应的过程。药物初始接触的部位称为“靶点”，二者的相互作用几乎涉及生命代谢活动的各个环节，因其复杂性，多数药物作用机制的阐明都经历了“假说”（hepothesis)到“学说”（theroy)的过程。概括为以下三方面：

一．简单的理化作用二．参与或干扰机体生理生化过程三．药物与受体相互作用第三节药物作用机制6/9/202438第三节药物作用机制1．渗透压作用：静注甘露醇高渗液的利尿及脱水作用；硫酸镁口服后的导泻作用。2．脂溶作用：乙醚、环丙烷等的全麻作用，其亲脂性越大，中枢抑制作用也越强。3．影响PH值：口服NaHCO3或NH4Cl可分别使尿液碱化或酸化；口服Al(OH)3等抗酸药中和胃酸。4．络合作用：二巯基丙醇解救汞、砷等重金属离子中毒等。如低浓度的重金属离子如汞离子、银离子可与酶分子当中的的巯基结合，使酶失活，二巯基丙醇可解毒。一、简单理化作用6/9/202439第三节药物作用机制二、参与或干扰机体生理生化过程1．参与、干扰细胞物质代谢：如维生素的补充疗法，叶酸治疗巨幼红细胞贫血；磺胺的抑菌作用等.2．影响生理物质转运：如麻黄碱促进NA释放，磺酰脲类促进胰岛素释放，大剂量碘抑制甲状腺素释放。3．影响酶活性：如新斯的明通过抑制胆碱酯酶活性,表现拟胆碱作用,解磷定通过恢复其活性,表现抗胆碱作用。4．影响离子通道：钙拮抗剂的多种药理作用皆与阻断钙通道有关，局麻药、抗心律失常药也均可影响钠、钾离子通道。5．影响体内活性物质：如阿司匹林抑制PG生物合成产生解热、镇痛及抗炎作用。6、其他6/9/202440三．药物的受体机制（一）受体的概念１、受体概念的提出受体的概念早在19世纪末20世纪初就已由Ehrlich和Langley提出，当时只是假说，现已证实了其存在。

第三节药物作用机制langley在1978年研究阿托品和匹鲁卡品对猫唾液腺的作用中发现，其不是通过神经、腺体或肌肉，而是通过某些“接受物质”（也称作用点）起效，并认为，药物必须先与之结合才能产生作用。6/9/202441三．药物的受体机制第三节药物作用机制1901年又发现，肾上腺素对去交感神经的动物仍有作用，进一步证实了“接受物质”存在。1909年，Ehrlich首先提出“受体”这个名词，并指出药物需先与受体结合才能起效。（一）受体的概念１、受体概念的提出受体的概念早在19世纪末20世纪初就已由Ehrlich和Langley提出，当时只是假说，现已证实了其存在。

6/9/202442三．药物的受体机制第三节药物作用机制（一）受体的概念１、受体概念的提出受体的概念早在19世纪末20世纪初就已由Ehrlich和Langley提出，当时只是假说，现已证实了其存在。

1926年，Clark计算了Ach抑制心脏作用中，药量所含分子数及其应占面积，并与心肌总表面积进行比较，表明药物分子只能覆盖心肌面积的0.016%，为受体学说提供了定量支持。6/9/202443三．药物的受体机制第三节药物作用机制（一）受体的概念１、受体概念的提出受体的概念早在19世纪末20世纪初就已由Ehrlich和Langley提出，当时只是假说，现已证实了其存在。

1935年Dale根据植物神经末梢释放递质的不同，将神经分为两类，即去甲肾上腺素能神经，和胆碱能神经。受体也据此分为肾上腺素受体，乙酰胆碱受体。1948年Ahlquist提出了肾上腺素受体α和β两种亚型6/9/202444三．药物的受体机制第三节药物作用机制（一）受体的概念１、受体概念的提出受体的概念早在19世纪末20世纪初就已由Ehrlich和Langley提出，当时只是假说，现已证实了其存在。

1948年Pawell及Slater合成了第一个β受体阻断剂二氯异丙肾上腺素DCI，进一步确认了β受体的存在，支持了受体假说6/9/202445三．药物的受体机制第三节药物作用机制（一）受体的概念１、受体概念的提出受体的概念早在19世纪末20世纪初就已由Ehrlich和Langley提出，当时只是假说，现已证实了其存在。

科技的发展，使受体的分离和鉴定成为可能。例如：超速离心分离细胞及其亚细胞结构；放射性同位素标记和放射自显影技术对受体提纯、鉴定或定位；化学方法确定其立体分子结构等。6/9/202446（二）受体的特性（或者说，要认定某种药物是通过受体产生作用，必须具备以下几个特点）

1、灵敏性（高效性）极小剂量或极低浓度就有显著作用。三．药物的受体机制第三节药物作用机制Ach在浓度为5×10－19M时就能明显抑制蛙心，减慢心率，为什么会如此高效？

作用于细胞的关键部位。根据计算，把对每克蛙心组织产生明显抑制所需要的ACH总量以单分子铺开，所占面积只有1cm2

，每克蛙心组织细胞膜的总面积却有6000cm2

，表明ACH并非作用在整个细胞表面，而是作用于仅占细胞表面极小部分的关键性部位。6/9/202447（二）受体的特性

2、高度选择性

三．药物的受体机制第三节药物作用机制将ACH置于骨骼肌运动终板出，可使骨骼肌终板去极化，产生终板电位引起肌肉收缩。若置于离开终板的部位，就不引起任何反应。

有理由设想，终板上存在能与ACH结合的特殊成分，即受体。在没有受体的部位使用，不会引起收缩反应。这种高度选择性也反映了受体的存在。6/9/202448（二）受体的特性

3、高度化学结构特异性（结构互补）

三．药物的受体机制第三节药物作用机制

立体结构特异性如：左旋肾上腺素收缩血管作用比右旋体强12倍；左旋东莨菪碱抑制唾液分泌作用比右旋体强40倍。说明什么问题？化学结构特异性如：假定ACH对豚鼠回肠肌收缩的作用强度为100%，则甲25%，丙5%，丁0.5%，戊0%。结构微小的变化常能引起药理作用显著改变。A。受体存在B。药物与受体立体结构必须互补C。推翻了早期的锁钥学说，提出了诱导契合学说6/9/202449（二）受体的特性

4、有竞争性、特异性拮抗剂

ACH引起肠肌收缩，预先加入阿托品，ACH不能引起收缩，提高加入ACH浓度，收缩恢复。（竞争性）加入组胺引起肠肌收缩，阿托品不能抑制，组胺拮抗剂能对抗。（特异性）三．药物的受体机制第三节药物作用机制6/9/202450（二）受体的特性

５多样性和饱和性

受体种类繁多（多样性），多数还具有亚型多样性。但受体数目是有限定的，故有饱和性，后者反映在效应上即为Emax（效能）三．药物的受体机制第三节药物作用机制6/9/202451三．药物的受体机制第三节药物作用机制（三）受体学说药物分子与受体结合的一般表达式如下D+R←→DR→··→EK1K26/9/202452三．药物的受体机制第三节药物作用机制（三）受体学说其中D代表药物，R代表受体，DR药物受体复合物，E为效应，K为反应速率常数。药物和受体的反应有他们之间的亲和力决定。由下式可见，药物与受体的相互作用开始于二者的结合，结合后的复合物仍可解离。D+R←→DR→··→EK1K26/9/202453三．药物的受体机制第三节药物作用机制（三）受体学说配体（包括药物）与受体结合的化学力主要有：共价键、离子键、氢键、范德华力等。药物在受体上的结合部位不止一个，因此，各个部位可能以不同的结合力来结合药物。药物与受体结合产生效应有以下几种学说：6/9/2024541、占领学说6/9/2024551

该学说分别由Hill、Clark和Gaddum于1909年，1926年和1937年提出。

Clark占领学说认为：★受体只有与药物结合才能被激活并产生效应；★药效强度与药物占领的受体数目成正比；★受体全部被占领时出现最大效应。

第三节药物作用机制１、占领学说occupationtheory6/9/202456

当50%受体被占领时，所产生的效应就是最大效应的一半。但实际上，作用于同一受体的药物，其最大效应并不都相等。且拮抗药作用于受体并不都产生效应。由于该学说只能说明激动药（agonist）的作用，却不能说明拮抗药（antagonist）和部分激动药（partialagonist）的作用。

于是1954年，Ariens修正了占领学说。第三节药物作用机制１、占领学说occupationtheory6/9/202457

1、引入“内在活性”的概念

Ariens把决定药物与受体结合时产生效应的大小称为“内在活性”intrinsicactivity(用α表示）。药物与受体结合不仅需要有“亲和力”，还需要有“内在活性”才能激活并启动细胞的生物放大系统并产生效应。只有亲和力，没有内在活性的药物，虽然可以与受体结合，但不能激动受体，故不产生效应。

第三节药物作用机制修正的占领学说

revisedoccupationtheory6/9/2024582、解释内在活性的含义内在活性α（0≤α≤1）;

亲和力（1/KD)

用药物-受体复合物解离常数（KD)的倒数（1/KD)表示。KD是引起最大效应的50%（即50%受体被占领）时的药物剂量。第三节药物作用机制修正的占领学说

revisedoccupationtheory6/9/2024593、解释不同激动药的效应

A)药物最大效应（Emax）取决于内在活性大小;B)达最大效应之前，相同剂量下效应强度则取决于亲和力和内在活性两者；若α相等时，药物的效应强度就取决于1/KD。若1/KD相等时，药物的效应强度就取决于α

。第三节药物作用机制修正的占领学说

revisedoccupationtheory6/9/2024604、修正占领学说的补充

Stephenson1956年又对此作了补充：1）药物只需占领小部分受体即可产生最大效应。未占领的受体称为储备受体(sparereceptor)，当不可逆性结合等各种原因导致部分受体丧失时，不会立即影响最大效应。2）同类药产生等效时占领的受体数目并不相等。3）激动药占领的受体必须达到一定阈值后才开始出现效应,阈值以下被占领的受体称为沉默受体(silentreceptor)。（解释阈剂量）根据上述学说，将与受体相互作用的药物分为激动剂和拮抗剂。第三节药物作用机制修正的占领学说

revisedoccupationtheory6/9/202461激动剂agonist:与受体既有亲和力又有内在活性的药物，能结合并激动受体产生效应。根据内在活性的不同又分为：

α=1为完全激动药fullagonist0<α<1为部分激动药partialagonist

部分激动剂不但引起较弱的激动作用，大量时还竞争性对抗完全激动剂的激动效应，表现出部分拮抗作用。第三节药物作用机制作用于受体的药物分类6/9/202462

反向激动剂inverseagonsit/negativeantagonist:少数受体还存在这样一种类型的配体，他们与受体结合后引起受体构型向与激动效应相反的构型方向转变，因而引起与激动剂相反的效应。与拮抗剂不同，拮抗剂一般不可引起受体构型发生这类改变。第三节药物作用机制作用于受体的药物分类6/9/202463

拮抗剂antagonist:有较强的亲和力，无内在活性的药物。有些药物以拮抗作用为主，兼具内在活性，并表现一定的激动效应，则为部分拮抗剂。如β受体阻断剂吲哚洛尔。第三节药物作用机制作用于受体的药物分类6/9/202464

拮抗剂antagonist:

与受体结合后并不激活受体，根据与受体结合是否可逆分两类：

竞争性拮抗剂非竞争性拮抗剂第三节药物作用机制作用于受体的药物分类与激动剂竞争相同受体。与受体的结合是可逆的。增加激动药的浓度，能取消拮抗剂的作用，达到原来的最大效应。当拮抗剂的浓度增大时，可使激动药的量效曲线平行右移，斜率和最大效应不变6/9/202465

拮抗剂antagonist:

与受体结合后并不激活受体，根据与受体结合是否可逆分两类：

1）竞争性拮抗剂

2）非竞争性拮抗剂第三节药物作用机制作用于受体的药物分类竞争性拮抗剂的拮抗能力及受体亲和力用pA2反映.6/9/202466pA2定义：激动药与拮抗药合用时，若2倍浓度的激动药产生的效应等于未加入拮抗药时1倍浓度激动药的效应，则所加入的拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2值。

pA2值越大，拮抗作用越强。

pA2值越大,与受体亲和力也越强

pA2值可以用来鉴别受体的亚型第三节药物作用机制作用于受体的药物分类例如：测得3个拮抗药的pA2值分别为3、4、5，则相应拮抗药的摩尔浓度为10-3M、10-4M、10-5M，哪个拮抗作用更强？为什么？6/9/2024672）非竞争性拮抗药与激动药合用时，与受体的结合牢固且不可逆，并引起受体构象改变，妨碍其与激动药的正常结合。第三节药物作用机制作用于受体的药物分类6/9/202468第三节药物作用机制增大激动药的剂量也不能竞争性与被占领的受体相结合而且随着非竞争性拮抗药剂量的增加，被其占领受体更多，激动药的量效曲线不仅不能达到加入拮抗药前的最大作用强度，而且还产生量效曲线逐渐下移，药物效能减小。6/9/2024692、速率学说6/9/20247012．速率学说ratetheory该学说认为，药物效应强弱取决于药物同受体的结合（碰撞）速率和解离速率，特别是与解离速率密切相关。解离速度越快，单位时间内药物同受体结合的次数越多，传到效应器的定量刺激越多，药物效应也越强。

结合速率解离速率受体激动药快快受体拮抗药快，难或不解离部分激动药较快较快第三节药物作用机制6/9/2024713、二态模型6/9/2024721第三节药物作用机制３、二态模型

Momond的该学说最早是为离子通道设计，认为同一受体（离子通道）存在着激活态（Ｒ＊）与静息态（Ｒ）构型，在一定条件下，二者可以互变。药物均可与R*和R两态受体结合，其选择性取决于对二态的亲和力。激动药Ｒ＊并促进Ｒ向Ｒ＊转变部分激动药Ｒ＊拮抗药Ｒ并促进Ｒ＊向Ｒ转变激动药和拮抗药同时存在时取决于两种复合物的比例。R*R6/9/202473三态模型学说

1997年，Leff.P等在对二态模型修改完善的基础上提出三态模型。同一受体的激活态可与两种G蛋白偶联，与G蛋白1(G1)偶联的激活态受体定义为R*，与G2偶联的为R**。由于G1和G2可介导相同或不同的效应，因此配体分子与受体结合后就可产生不同的效应。当配体单独与R*（或R**）结合，就符合二态模型描述的效应特点；当配体与R*和R**同时结合，则表现为三态模型的效应特点。如R*和R**介导相反的效应，且假定R*介导激动效应，则与R*高亲和力结合的配体为激动药，与R**高亲和力结合的为反向激动药。与二者均有亲和力的为部分激动药，与静息态Ｒ结合的为拮抗药。

第三节药物作用机制R*RR**6/9/202474第三节药物作用机制

４、Ｇ蛋白受体的复合模型

1996年，Kenakin提出并归纳出的较实用的动力学模型，也叫三元复合物模型。源于Ｇ蛋白偶联型受体与激动剂和Ｇ蛋白分两步结合构成三元复合物。后来发现在没有配体时受体也能自发激活并于Ｇ蛋白偶联起反应，导致此模型也被修改。

Ａ＋ＲＡＲ＋ＧＡＲＧ6/9/202475必须强调，受体学说是以实验研究为基础提出并逐步完善的，各种学说从不同角度阐明药物与受体之间相互作用的规律，分别适用于某种相互作用形式。因此，在理解药物作用机制时应尊重客观的实验依据以及充分考虑各种假说存在的可能性。第三节药物作用机制6/9/202476第三节药物作用机制四、受体与药物反应动力学（自学）（一）受体药物反应动力学基本公式药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合产生的复合物和复合物解离的可逆性平衡。药物作用的第一步是与受体结合，按质量作用定律如图示：公式中代号为：A:药物,R:受体,AR:药物受体复合物,E:效应,KD:解离常数,RT:受体总量最后式子是受体与药物反应动力学的基本公式，称为Langmuir公式。6/9/202477第四节跨膜信息转导与细胞内信使细胞跨膜信息传递（transmembranesignaling),为胞外信息分子与细胞膜表面受体结合，使细胞本身产生或释放信号分子，并传递到细胞特定系统引发效应或终止信号等过程。6/9/202478目前对受体的分类主要依据以下原则1.与高选择性配体结合的特点。2.与神经递质结合后细胞内信息转导机制。3.应用分子克隆技术获得多种分子结构不同的受体亚型。6/9/202479一、细胞信息转导体系中的信号接受系统分成四大类：G蛋白偶联受体(G-Protein-coupledreceptors,GPCRS)受体操纵离子通道（receptoroperatedionchannel）酶活性受体细胞核内受体6/9/202480Fig.2-8GPCRS激活与失活的过程.1、G蛋白偶联受体Gproteincoupledreceptors,GPCRs6/9/2024812、受体操纵离子通道receptoroperatedionchannel图nAChR

偶联的Na+通道6/9/2024822、受体操纵离子通道receptoroperatedionchannel图GABAa受体偶联的CL-通道6/9/2024833、酶活性受体（酪氨酸激酶受体tyrosinekinasereceptor)6/9/2024844、细胞核内受体（nuclearhormoner