危险度评价和安全评价方法

危险度评价和

安全评价方法

对特定化学物质产生毒害的可能性作出准确的评价，在此基础上进行有效的管理以保护人民的身体健康

安评的概念及意义

毒理学安全性评价是通过动物实验和对人群的观察，阐明待评物质的毒性及潜在的危害，决定其能否进入市场或阐明安全使用的条件，以达到最大限度的减小其危害作用、保护人民身体健康的目的。

1.卫生部在1983年公布《食品安全性毒理学评价程序(试行)》，1985年年经过修订，正式公布并在全国范围内实施；1994年8月10日批准通过中华人民共和国国家标准GBl5193.1-94，2003年修订2.卫生部和农业部于1991年12月颁发了《农药安全性毒理学评价程序》3.1988年卫生部颁布《新药(西药)毒理学研究指导原则》4.1987年卫生部发布国家标准《化妆品安全性评价程序和方法，同年实施。5.1993年5月卫生部食品卫生监督检验所发布了《食品功能毒理学评价程序和检验方法(试行)》，2003年正式修订为《保健食品检验与评价技术规范》‘保健食品安全性毒理学评价程序和检验方法规范

’。

6.1987年国务院发布《化学危险品安全管理条例》，各种易爆、易燃物质，有毒、有腐蚀的化学品卫生部于1999年3月制定了关于健康相关产品的审批工作程序，把《中华人民共和国食品卫生法》、《化妆品卫生监督条例》、《保健食品管理办法》、《生活饮用水卫生监督管理办法》、《消毒管理办法》及其它法律、法规、规章规定由卫生部审批的食品、化妆品、涉及饮用水卫生安全产品、消毒药剂和消毒器械等各类与人体健康相关的产品列为健康相关产品。

关于毒理学试验中使用的动物，国家颁布了规范化管理的标准，规定必须使用经权威部门认证合格的实验动物。同时，为了保证毒性鉴定的质量符合科学实验的要求，试验结果在国内和国际上具有可比性，世界上一些组织和国家发展制定了良好实验室规范(GLP)准则，我国已规定对新开发的药物、食品的生产实施GMP管理，对安全性试验也开始逐步要求对试验操作及资料记录实施GLP准则。

《中华人民共和国食品安全法》草案2007年10月31日，国务院常务会议，讨论并通过；2009年6月1日，起施行。

第三节安全性评价程序的内容

各类危害人体健康的化学物质，其暴露作用的定性定量分析是一个复杂的过程，涉及到毒理学、流行病学、临床医学、化学（分析化学、有机化学、生物化学）和生物统计等，其中毒理学和流行病学是较为重要的部分。从毒理试验获得的数据有限时，就要运用流行病学进行分析。

毒理学数据主要从动物毒理学研究中获得，和流行病学相比毒理学研究具有实验设计优点，所有条件保持连续性。进行确定物质的暴露分析，暴露过程和暴露条件（如饮食、气候等）能被仔细监测和控制，并用组织病理学和生物化学方法提供可能的高敏感性的副作用反应研究。

从实验动物获得的数据外推到人群进行定量的危险评价时需要三个重要的假设：①实验动物和人群的反应要相似；②（高）实验暴露的反应与人的健康有关，并可外推到环境暴露（包括食品摄入）水平；③动物试验表明物质的所有反应，这个物质对人有潜在的毒副作用。通常在进行定量风险评价时可能有很大程度的不确定性。

在大部分的实验中，实验动物只是用于对某一种毒性物质同一时间暴露的反应，而人则一般暴露在不同的化学物中，由于成分的相互作用，混合或合并的不同物质的暴露可能没有预期（和不可能预期）的健康影响。解决健康危险评价中物质的相互作用。一、毒理学安评程序的选用原则：根据受试物质的种类来选择相应的程序分阶段进行目的是以最短的时间，用最经济的办法，取得最可靠的结果。实际工作中常常是先安排试验周期短、费用低、预测价值高的试验。

一般来说，投产之前或登记、销售之前，必须进行第一、二阶段的试验。凡属我国首创的化学物质一般要求选择第三阶段甚至第四阶段的某些有关项目进行测试，特别是对其中产量较大、使用面广、接触机会较多或化学结构提示有慢性毒性、遗传毒性或致癌性可能者，必须进行全部四个阶段的试验。

对于有一定毒性资料的仿制品，若生产单位能证明其产品的理化性质、纯度、杂质成分及含量均与国外原产品相似，并经一项急性毒性试验和致突变试验进行核对，如实验结果与国外产品或文献资料一致，一般不再继续进行实验，可参考国外有关资料或规定进行评价。如产品质量或毒理学实验结果与国外资料或产品不相同，必须完成第一、二阶段的实验。二、试验前的准备工作

（一）收集化学物质有关的基本资料：化学结构、组成成分和杂质、理化性质、化学物的定量分析方法、原料和中间体

（二）了解化学物质的使用情况包括使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使用量，化学物质所产生的社会效益、经济效益和人群健康效益等。（三）选用人类实际接触和应用的产品形式进行试验一般来说，用于毒理学安全性评价的主试物应采用工业品或市售商品，而不是纯化学品，以反映人体实际接触的情况。在整个实验过程中所使用的受试物必须是规格、纯度完全一致的产品。

（四）选择实验动物的要求

动物种类对受试化学物的代谢方式应尽可能与人类相近。三、不同阶段安评的项目

（一）第一阶段（急性毒性试验）了解受试化学物的急性毒作用强度、性质和可能的靶器官，为急性毒性定级、进一步试验的剂量设计和毒性判定指标的选择提供依据。

(1)急性毒性试验测定经口、经皮、经呼吸道的急性毒性参数，即LD50

和

LC50。

(2)动物皮肤、黏膜试验包括皮肤刺激试验、眼刺激试验和皮肤变态反应试验，化妆品毒性评价还应增加皮肤光毒和光变态反应试验。

(3)吸入刺激阈浓度试验（二）第二阶段（亚急性毒性试验和致突变试验）了解多次重复接触化学物对机体健康可能造成的潜在危害，并提供靶器官和蓄积毒性等资料，为亚慢性毒性试验设计提供依据，并且初步评价受试化学物是否存在致突变性或潜在的致癌性。

(1)30d亚急性毒性试验或20d蓄积试验：任选一种，主要了解受试化学物在体内的蓄积情况。病理组织学检查。(2)致突变试验①原核细胞基因突变试验：Ames试验或大肠杆菌试验或枯草杆菌试验②真核细胞染色体畸变试验：微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析（三）第三阶段（亚慢性毒性试验和代谢试验）了解较长期反复接触受试化学物后对动物的毒作用性质和靶器官，评估对人体健康可能引起的潜在危害，确定最大无作用剂量的估计值，并为慢性毒性试验和致癌性试验设计提供参考依据。

(1)亚慢性毒性试验：包括90d亚慢性毒性试验和致畸试验、繁殖试验。

(2)代谢试验（毒物动力学实验）：了解化学物在体内的吸收、分布和排泄速度，有无蓄积性及在主要器官和组织中的分布。（四）第四阶段（慢性毒性试验和致癌试验）预测长期接触可能出现的毒作用，尤其是进行性或不可逆性毒性作用及致癌作用时为确定最大无作用剂量和判断化学物能否应用于实际提供依据。慢性毒性试验，致癌试验，可以二者结合进行。（五）人群接触资料皮肤刺激试验：志愿者；中毒事故的调查与记载人群流行病学需注意的是应将因素分析与实验资料综合起来进行评价。四、安全性评价中需注意的问题

（一）实验设计的科学性（二）试验方法的标准化（三）熟悉毒理学试验方法的特点（四）评价结论的高度综合性第一节危险度评价

安全性评价主要是基于毒理学动物试验结果，并结合人群流行病学调查资料来阐明特定化学毒物的毒性及其潜在危害，预测人类接触或使用该化学毒物时的安全程度，为制定相应的卫生标准提供科学依据。

危险度评价的程序，将其主要内容和步骤分为四个部分：

危害性认定、剂量-反应关系评价、接触评定和危险度特征分析。

在危险度评价的基础上进一步对危险因素进行利弊权衡，作出决策并制定标准和措施的过程称为危险度管理。

一、基本概念

（一）毒性与危险性（二）安全性

（三）可接受的危险度与实际安全剂量（四）危险度评价

毒性指化学物质造成机体损害的固有能力。

危险性（risk）即危险度，指在特定条件下，因接触某种水平的化学毒物而造成机体损伤、引起疾病甚至导致死亡的预期概率。吸烟(每天10支)1/400全部事故1/2000开车(16000公里/年)1/5000全部交通事故1/8000工业生产劳动1/30000自然灾害1/50000雷击1/1000000

某些日常活动和自然事件的估计危险度

活动内容危险度**危险度以一年内个体发生死亡的概率表示

在毒理学学科，安全(safe)是指一种化学物质在规定的使用方式和用量条件下，对人体健康不产生任何损害，即不引起急性、慢性中毒，亦不至于对接触者(包括老、弱、病、幼和孕妇)及后代产生潜在的危害。安全性(safety)则是一种相对的、实用意义上的安全概念，是指在一定接触水平下，伴随的危险度很低，或其危险度水平在社会所能接受的范围之内的相对安全概念。安全性和危险度实际是从不同的角度反映同一个问题。可接受的危险度是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。

美国社会条件下死亡率增加1/106的活动每日吸烟1.4支肺癌每日饮酒0.5L肝硬变每日在煤矿下工作1h煤尘肺开车旅行240km车祸飞行9600km意外事故在纽约市居住2天大气污染活动死亡原因

实际安全剂量是指与可接受的危险度相对应的化学毒物的接触剂量。

危险度评价是在综合分析人群流行病学观察、毒理学试验、环境监测和健康监护等多方面研究资料的基础上，对化学毒物损害人类健康的潜在能力进行定性和定量的评估，以判断损害可能发生的概率和严重程度。

目的是确定可接受的危险度

二、危险度评价

危害性认定剂量-反应关系评价接触评定危险度特征分析危害性认定是危险度评价的第一阶段，为定性评价阶段。目的是确定待评化学毒物在一定条件下与机体接触后，能否产生损害效应；效应的性质和特点如何；化学毒物与损害效应之间有无因果关系。1．危害性认定的科学依据

（1）待评化学物的资料

基础（2）人群流行病学调查资料

决定性意义（3）毒理学试验资料

主要依据2.危害性效应的分类

（1）有阈值效应：评价时要注意选择最敏感的指标

（2）无阈值效应

：致癌作用以及致体细胞和生殖细胞突变作用化学毒物

危害表征

是危险度评价的第二阶段，又是定量危险度评价的第一步。目的是在认定待测物质具有危害性的基础上，依据人群流行病学调查资料和毒理学研究结果，阐明不同剂量水平的待测物质与接触群体中出现的最为敏感的关键的有害效应发生率之间的定量关系，进行实验动物与人群之间以及不同人群之间的剂量－反应关系的推导，确定合适的剂量－反应曲线，并获得特定接触剂量下评价人群危险度的基准值。

1.有阈值化学毒物的剂量－反应关系评价：即安全评价法。通过评价确定待评物质的NOAEL或LOAEL，作为基准值来评价危险人群在某种接触剂量下的危险度，并估算该物质在各种环境介质中的最高容许浓度。2.无阈值化学毒物的剂量－反应关系评价：这类化学毒物的致突变或致癌效应在除零而外的所有剂量均可能发生。因此，进行评价的关键问题是确定低剂量范围内的剂量－反应关系，在此基础上预测危险——人群在特定接触水平下发生癌症的危险度。暴露评定目的是确定危险人群接触待评化学毒物的总量并阐明接触特征，为危险度评价提供可靠的接触数据或估测值。

如经此阶段认定待评化学毒物与人群无接触或虽有接触但不能引起健康危害，则危险度评价可不再继续进行。涉及环境有害物质与接触人群两方面。危险度表征通过对前三个阶段的评定结果进行综合、分析、判断，估算待评化学毒物在接触人群中引起危害概率（即危险度）的估计值，并以文件的形式阐明该物质可能引起的公众健康问题，为政府管理机构决策提供科学依据。危险度评定中的不肯定因素（一）不肯定因素

限于目前科学认识水平，技术发展程度，以及能收集到的有关资料，往往对化学物可能造成的损害和其危险度难以下确切的结论，这就是不肯定因素。（二）危险度评定过程的各步骤中可能存在的主要的不肯定因素

1.危害鉴定中的证据的意义判断和权重问题

2.剂量-反应评定中的不肯定因素

3.接触评定中的不肯定因素三、危险度管理

危险度管理是以危险度评价的结果为依据，综合考虑社会发展的实际需要以及公共卫生、经济、工程、法律、政治等多方面因素，进行费用－效益分析，