内科学课件：肝性脑病

肝性脑病

（hepaticencephalopathyHE）概念

肝性脑病（HE）过去称肝性昏迷（hepaticcoma）是严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的、中枢神经系统功能失调的综合征，轻者可出现智力减退，重者其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。概念门体分流性脑病（porto-systemicencephalopathy，PSE）强调门静脉高压，肝门静脉与腔静脉间有侧支循环存在，从而使大量门静脉血绕过肝流入体循环，是脑病发生的主要机制。亚临床型肝性脑病（SHE）—轻微肝性脑病（MHE）无明显肝性脑病的临床表现和生化异常而用精细的智力测验和（或）电生理检测发现异常的情况--HE发病过程中的一个阶段病因肝硬化：病毒性肝炎肝硬化最多见门体分流术后（包括TIPS）重症病毒性肝炎、中毒性肝炎、药物性肝病原发性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、严重胆道感染诱因上消化道出血大量排钾利尿、放腹水高蛋白饮食催眠镇静药、麻醉药便秘尿毒症外科手术感染发病机制迄今未完全明了病理生理基础---肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间侧支分流来自肠道的许多毒性代谢产物，未被肝解毒和清除，经侧支进入体循环，透过血脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。血吸虫性肝纤维化虽有侧支循环，但由于肝功能较好，很少发生肝性脑病。

发病机制氨中毒学说假神经递质学说Y-氨基丁酸／苯二氮卓（GABA／BZ）复合体学说色氨酸锰的毒性氨中毒学说氨的形成与代谢血氨的来源：肠道、肾和骨骼肌正常胃肠道每日产氨4g，是产氨的主要器官。氨在肠道的吸收主要以非离子型氨（NH3）弥散进入肠粘膜，其吸收率比离子型氨NH4+高的多NH3有毒性且能透过血脑屏障NH4+呈盐类形式，不能透过血脑屏障,相对无毒。

氨中毒学说NH3与NH4+

的互相转化当结肠内pH＞6时,NH3大量弥散入血；

pH＜6时，则NH3从血液转入肠腔，随粪排泄。氨中毒学说机体清除血氨的主要途径

合成尿素：在肝中经鸟氨酸代谢环转变为尿素在脑、肝、肾等组织中合成谷氨酸和谷氨酰胺肾以尿素和氨离子的形式排氨少量从肺部呼出氨中毒学说肝性脑病时血氨增高的原因

主要是由于生成过多和/或代谢清除减少肝功能衰竭时肝将氨合成尿素的能力减退门体分流肠道的氨未经肝解毒而直接进入体循环，使血氨增高。氨中毒学说高蛋白饮食或上消化道出血（每100ml血液约含20g蛋白质）时肠内产氨增多低钾性碱中毒进食少、呕吐、腹泻、利尿排钾、放腹水、继发性醛固酮增多症等均可导致低钾血症。低钾血症时尿钾排出减少而氢离子排出增多，导致代谢性碱中毒，在碱性环境中，血氨增高，并促使NH3透过血脑屏障，进入脑细胞产生毒害。氨中毒学说低血容量与缺氧见于上消化道出血、大量放腹水、利尿等情况低血容量与缺氧可导致肾前性氮质血症，使血氨增高。缺氧可降低脑对氨毒的耐受性便秘使含氨、胺类和其他有毒衍生物与结肠粘膜接触的时间延长，有利于毒物的吸收。氨中毒学说感染增加组织分解代谢增加产氨，失水可增加肾前性氮质血症，缺氧和高热可增加氨的毒性。低血糖葡萄糖能量减少，脑内去氨活动减弱，氨的毒性增加。其他镇静、催眠药可直接抑制大脑和呼吸中枢，造成缺氧。麻醉和手术增加肝、脑、肾功能负担。氨中毒学说氨对中枢神经系统的毒性作用干扰脑的能量代谢谷氨酸减少大脑抑制干扰神经冲动的传导假性神经递质神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分抑制和兴奋两种，正常两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的

多巴胺去甲肾上腺素乙酰胆碱谷氨酸和门冬氨酸抑制性神经递质只有在脑内形成假性神经递质食物中的芳香族氨基酸，如酪氨酸、苯丙氨酸等，经肠菌脱羟酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。正常时这两种胺被肝内单胺氧化酶分解清除。肝功能衰竭时，清除发生障碍，这两种胺可进入脑组织，在脑内经β-羟化酶的作用分别生成鱆胺和苯乙醇胺。后两者的化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似，因此称为假性神经递质。假性神经递质当假神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，兴奋冲动不能正常地传至大脑皮质而产生异常抑制，出现意识障碍与昏迷。γ-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说GABA是大脑中主要的抑制性神经递质，由肠道细菌产生。肝病时血液中GABA浓度增高存在门体分流时，GABA可以绕过肝脏代谢直接进入脑组织。动物实验证实，肝性脑病动物的大脑突触后神经元的GABA受体显著增多，同时血脑屏障的通透性也增高。γ-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/BZ）复合体学说GABA受体可以和GABA结合

也可以和苯二氮卓（BZs）结合---GABA/BZ复合体GABA与其受体结合后，引起神经传导抑制，故患者出现中枢神经系统抑制的临床表现。色氨酸色氨酸与白蛋白结合，不易进入血脑屏障肝病时白蛋白合成降低，游离色氨酸增多-----大脑中代谢生成5-羟色胺（5-HT）和5-羟吲哚乙酸（5-HITT）----二者都是抑制性神经递质与早期睡眠方式及日夜节律改变有关锰的毒性锰在大脑局部沉着锰具有神经毒性，正常有肝胆道分泌至肠道排出体外肝病时锰进入体循环，在大脑聚集产生毒性病理急性肝性脑病—脑水肿慢性肝性脑病—大脑和小脑灰质及皮质下组织的原浆性星形细胞肥大和增多临床表现因肝性脑病的性质、肝细胞损害的轻重缓急以及诱因的不同而很不一致。急性肝性脑病：常见于暴发性肝炎所致的急性肝功能衰竭，诱因不明显，起病后数周内即进入昏迷甚至死亡，可无前驱症状。慢性肝性脑病：多是门体分流性脑病，多见于肝硬化和门体分流手术后，以慢性反复发作性木僵与昏迷为突出表现，常有摄食大量蛋白质、上消化道出血、感染、大量放腹水、快速排钾利尿等诱因。临床表现根据意识障碍的程度、神经系统表现和脑电图表现，将肝性脑病分为4期一期（前驱期）二期（昏迷前期）三期（昏睡期）四期（昏迷期）一期（前驱期）轻度性格改变和行为失常如欣快激动和淡漠少言，衣冠不正和随地便溺。应答尚准确，但吐词不清且较缓慢。可有扑翼样震颤（flappingtremor），亦称肝震颤。检查方法：即嘱患者两臂平伸，肘关节固定，手掌向背侧伸展，手指分开时，可见到手向外侧偏斜，掌指关节、腕关节、甚至肘与肩关节急促而不规则地扑击样抖动。脑电图多数正常此期历时数日或数周，有时症状不明显，易被忽视。二期（昏迷前期）意识错乱、睡眠障碍、行为失常定向力和理解力均减退，对时、地、人的概念混乱，不能完成简单的计算及构图，言语不清、书写障碍、举止反常。多有睡眠时间倒错，昼睡夜醒，甚至幻觉、恐惧、狂躁而被看成精神病。神经体征如腱反射亢进、肌张力增高、踝震挛及巴宾斯基征阳性等。扑翼样震颤存在脑电图有特征性异常（节律变慢的θ波）三期（昏睡期）以昏睡和精神错乱为主各种神经体征持续或加重，大部分时间患者程昏睡状态，但可唤醒。醒时尚可应答问话，但常有神志不清及幻觉。扑翼样震颤仍可引出，肌张力增高，四肢被动运动常有抵抗力锥体束征常呈阳性脑电图有异常波形

四期（昏迷期）神志完全丧失，不能唤醒。浅昏迷时，对痛刺激和不适体位尚有反应，腱反射和肌张力仍亢进；由于患者不能合作，扑翼样震颤不能引出。深昏迷时，各种反射消失，肌张力降低，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥、踝阵挛和换气过度。脑电图明显异常实验室和其他检查血氨正常人空腹静脉血氨40～70ug/dl，动脉血氨含量为静脉血氨的0.5～2倍。慢性肝性脑病尤其是门体分流性脑病多有血氨增高。脑电图检查

脑电图不仅有诊断价值，且有一定的预后意义。典型的改变为节律变慢，出现每秒4～7次的θ波或三相波，有的也出现每秒1～3次的δ波。实验室和其他检查诱发电位

是体外可记录的电位，由各种外部刺激经感觉器传入大脑神经元网络后产生的同步放电反应。根据刺激的不同，分为视觉、听觉和躯体感觉诱发电位（VEP、BAEP、SEP），可用于诊断亚临床的肝性脑病。实验室和其他检查心理智能测验

对于诊断早期包括亚临床肝性脑病最有用。方法木块图试验主试呈现9张红白相间的几何图案卡片，让被试用提供的9块积木拼成卡片中的图案。这9块积木完全相同，皆为长、宽、高各1英寸的立方体，每块各面分别涂有红、白及半红半白的颜色。

实验室和其他检查数字连接试验（NCTA和B）诊断主要诊断依据１、严重肝病或侧支循环形成2、肝性脑病的诱因3、精神紊乱、昏睡或昏迷4、明显肝功能损害或血氨增高

治疗一般治疗药物治疗对症治疗其他一般治疗消除诱因-----很重要（一）调整饮食结构

Ⅲ～Ⅳ期禁食蛋白质，鼻饲或静脉补充葡萄糖Ⅰ～Ⅱ期限制蛋白质20g/日完全恢复蛋白质0.8~1.0g/kg.日首选植物蛋白—促进肠蠕动，降低结肠pH值，加速毒物排出，减少氨吸收

一般治疗（二）慎用镇静剂

巴比妥类、苯二氮卓类可激活GABA/BZ复合受体，肝硬化时，药物在体内的半衰期延长，如使用麻醉、镇痛、催眠、镇静等药物时，可出现昏睡甚至昏迷。当患者狂躁不安或有抽搐时，禁用吗啡及其衍生物、副醛、水合氯醛、度冷丁及速效巴比妥类，异丙嗪、扑尔敏等抗组胺药有时可作镇静药代用一般治疗（三）纠正电解质和酸碱平衡紊乱

低钾性碱中毒-诱发肝性脑病利尿剂量不宜过大大量放腹水时应静脉输入足量的白蛋白以维持有效血容量和防止电解质紊乱经常进行血清电解质检测一般治疗（四）止血和清除肠道积血上消化道出血是肝性脑病的重要诱因，应紧急止血、输血制品清除肠道积血：口服或鼻饲乳果糖、乳梨醇溶液或25%的硫酸镁，或弱酸性溶液灌肠等（五）其他对症处理：吸氧、控制感染等药物治疗（一）减少肠道氨的生成和吸收

1.乳果糖

(lactulose)口服后在结肠中被细菌分解为乳酸和醋酸，使肠腔呈酸性，从而减少氨的形成和吸收。乳果糖的剂量为30-60g／d，分3次口服，从小剂量开始．以调节到每日排粪2～3次，粪pH5—6为宜。副作用为饱胀、腹绞痛、恶心、呕吐等药物治疗（一）减少肠道氨的生成和吸收

2.乳梨醇是和乳果糖类似的双糖，制成结晶、片剂或糖浆剂，易保存，代谢方式和疗效与乳果糖相同，剂量为30—45g／d，分3次口服。

3.近年发现乳糖在乳糖酶缺乏人群的结肠中，经细菌发酵产酸后也降低粪便pH，减少氨含量，用以治疗肝性脑病，效果和乳果糖一样，且价格较便宜。药物治疗（一）减少肠道氨的生成和吸收4.口服抗生素可抑制肠道产尿素酶的细菌，减少氨的生成

5.口服不产尿素酶的肠道有益菌药物治疗（二）促进体内氨的代谢1.L-鸟氨酸-L-门冬氨酸（OA）鸟氨酸和门冬氨酸混合制剂，促进体内尿素循环而降低血氨2.鸟氨酸-α-酮戊二酸3.苯甲酸钠4.谷氨酸5.精氨酸药物治疗（三）GABA/BZ复合受体拮抗剂BZ受体拮抗剂-氟马西尼

对Ⅲ～Ⅳ期由促醒作用（四）减少或拮抗假神经递质支链氨基酸—减少假神经递质形成，改善负氮平衡（五）其他药物驱锰药L-肉碱其