重症哮喘与糖皮质激素应用(与“哮喘”相关共88张)

主要内容亚太地区哮喘现状调查（AIRIAP）重症哮喘的基本概念哮喘的糖皮质激素治疗甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究第1页，共88页。亚太地区哮喘现状研究调查（AIRIAP）调查目的：对哮喘患者对疾病的认知程度，态度，行为等进行调查。参加国家：中国、香港、台湾、韩国、马来西亚、菲律宾、新加坡和越南。共抽取108，000个家庭。中国在北京、上海、广州进行，随机抽取26999个家庭，共有400户哮喘家庭接受调查。第2页，共88页。关键发现之一

我国哮喘患者对自身病情的认知与他们实际的症状尚有较大的距离第3页，共88页。GINA诊治指南无睡眠障碍

中国的调查发现

43%的哮喘患者有睡眠障碍

27%至少每周一次过去4周出现睡眠障碍第4页，共88页。GINA诊治指南无或极少需要看急诊/住院

中国的调查发现

33%在过去一年去过急诊其中16%住过院SummaryofHospitalandEmergencyVisitsforAsthmainPastYear第5页，共88页。HaveLostWork/SchoolDaysinthePastYearDuetoAsthmaGINA诊治指南没有误工和误学中国的调查发现25%(20%)在过去一年出现误工和误学第6页，共88页。肺功能检查的频率GINA诊治指南肺功能正常或接近正常中国的调查发现超过42%的患者从来没有作过肺功能检查第7页，共88页。关键发现之二预防性治疗是哮喘防治的关键所在，而吸入皮质激素是最有效的预防性治疗手段。中国哮喘患者使用吸入皮质激素治疗哮喘的比率非常之低。第8页，共88页。84%的患者不知道气道炎症可以

通过使用吸入糖皮质激素治疗或控制炎症或症状是否可以治疗第9页，共88页。目前使用吸入皮质激素患者的比率在，86％的中度哮喘患者长期吸入皮质激素第10页，共88页。目前中国使用吸入皮质激素患者的比率第11页，共88页。医生为哮喘患者制定的长期治疗计划第12页，共88页。哮喘的药物治疗第13页，共88页。第14页，共88页。我国哮喘诊治现状调查重症哮喘的基本概念哮喘的糖皮质激素治疗甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究第15页，共88页。

哮喘是一种气道慢性炎症的疾患，其中许多细胞和细胞组分起到重要作用，并伴有气道反应性的增加。由此而导致反复发作的喘鸣、呼吸困难、胸闷和咳嗽，特别是夜间和清晨出现，这些症状常伴有广泛的但可变的气道阻塞，此种阻塞可以自行或经治疗后缓解。

GINA文件2001年7月第16页，共88页。

IL-3,IL-5GM-CSFTh-2损伤炎症IL-4,IL-13IL-9,IL-4IL-3环境树突状细胞嗜酸性粒细胞肥大细胞嗜碱性粒细胞平滑肌神经血管成纤维母细胞蛋白水解酶污染酶病毒粘液重建高反应性气道狭窄症状介质白三烯组织胺PGs酶第17页，共88页。

症状肺功能受损气道高反应性气道阻塞气道炎症（粘液分泌水肿血浆渗出）引起慢性气道炎症的危险因素哮喘发病金字塔第18页，共88页。重症哮喘

severeasthma重度持续哮喘哮喘重度、严重发作脆性哮喘（brittleasthma）第19页，共88页。重度持续性哮喘症状持续存在，夜间频繁发作频繁使用短效β2激动剂日常生活严重受限一般治疗效果不佳持续气流受限和/或血气异常频繁加重或使用全身激素频繁急诊治疗FEV1，PEF<60%预计值PEF日变率>30%第20页，共88页。病理改变BAL中性粒细胞为主炎症，支气管粘膜及经支气管肺活检见少量嗜酸细胞和淋巴细胞。

WenzeletalAJRCCM1999，2000哮喘持续状态：BAL中性粒细胞为主炎症，IL-8水平增高。

Lamblinetal，AJRCCM1998与轻症哮喘相似，但更为严重（支气管粘膜活检嗜酸细胞及活化的T-淋巴细胞增高）

Vrughtetal，JACI1996第21页，共88页。重度、严重度哮喘急性发作哮喘呈暴发性发作，从哮喘发作后短时间即进入危重状态，临床上难以处理，也称难治性急性重症哮喘（severeacuteintractableasthma）急性气道阻塞和/或血气异常过度使用短效β2激动剂需全身应用糖皮质激素需急诊治疗第22页，共88页。病理改变急性起病的致死性哮喘：中性粒细胞浸润为主。

Suretal，AmRevRespirDis1993慢性起病的致死性哮喘：嗜酸性粒细胞浸润为主。

Carrolletal，ERJ1996第23页，共88页。难治性哮喘诊断标准主要标准：为使哮喘控制到轻中度水平①需不间断或基本不间断（1年中超过50%的时间）使用口服糖皮质激素；②需要大剂量吸入糖皮质激素次要标准：①除吸入糖皮质激素外，每天需要支气管扩张药，如长效β2受体激动剂、茶碱或白三烯拮抗剂；②需要每天或几乎每天使用短效β2受体激动剂控制哮喘症状；③持续气道阻塞（FEV1<80%预测值；每天PEF变化>20%）;④每年至少1次因哮喘急诊;⑤每年口服糖皮质激素至少加量3次以上;⑥口服或吸入糖皮质激素减量≤25%时症状立即恶化;⑦既往有几乎致命的哮喘发作史。诊断需同时满足至少1条主要标准和2条次要标准AmJRespirCritCareMed,2000;62:2341第24页，共88页。重症哮喘哮喘持续状态既往：哮喘严重持续发作达24小时以上，经常规药物治疗无效。

ATS：哮喘从发作初期即出现严重气流阻塞或发作后哮喘病情加重，且对常规治疗无效的急性哮喘发作。哮喘猝死：哮喘突然急性严重发作，病人在

24h内死亡第25页，共88页。从来没有作过肺功能检查有 34 43 .治疗前两组一般情况和比较50 5病史(年) 15.逐步减少到24mg/天5 72.比较两种剂量的甲强龙片剂治疗急性中重度哮喘的安全性激素治疗的原则－禁忌症常用糖皮质激素药动学特性比较选择可以转换成ADT疗法的激素GRE

糖皮质激素

反应分子分布容量(Varea/F) 56.稳定溶酶体膜，抑制水解酶的释放指标 低剂量组(例数) 高剂量组(例数)P重症哮喘脆性哮喘（BrittleAsthma，BA）

1977年Tuner-Warwich报告：哮喘肺功能三种类型：治疗后PEF始终不能恢复正常，但有一定程度可逆；FVC改变可逆而FEV1和PEF降低不可逆；FEV1和PEF在治疗前后一段时间内大幅度波动，即为“漂移者”—脆性哮喘（BA）ATS：突发、严重、危及生命的哮喘发作。第26页，共88页。重症哮喘Ayres：I型BA：采取了正规、有力的治疗措施，包括ICS（>1500μg/d）或口服相当剂量激素，同时联合吸入支气管扩张剂，连续观察至少150天，半数以上观察日的PEF变异率>40%。II型BA：在基础肺功能正常或良好控制的背景下，无明显诱因突然急性发作的支气管痉挛，3h内哮喘严重发作伴高碳酸血症，可危及生命，常需机械通气治疗。经期前哮喘发作往往属于此类型。第27页，共88页。重度哮喘的病理改变痰中以中性粒细胞炎症为主，BALF及支气管粘膜活检可见嗜酸细胞及淋巴细胞。与COPD不同，中性粒细胞炎症与FEV1下降无明显相关性。气道重建：纤维组织及气道平滑肌增生，粘膜下水肿，气道壁增厚，管腔狭窄等。第28页，共88页。我国哮喘诊治现状调查重症哮喘的基本概念哮喘的糖皮质激素治疗甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究第29页，共88页。糖皮质激素-最有效的抗炎药物主要作用机制－多环节炎症抑制减少白细胞聚集，抑制炎症反应抑制组胺和各种炎性介质的释放减少毛细血管的通透性稳定溶酶体膜，抑制水解酶的释放松驰支气管平滑肌增强传统的支气管扩张剂的效果第30页，共88页。糖皮质激素结构细胞。。。。。炎症细胞嗜酸性细胞Ｔ-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞

树突状细胞上皮细胞内皮细胞气道平滑肌腺体

细胞因子介质

渗漏

２受体

腺体分泌

数量（凋亡）

细胞因子

数量

细胞因子

数量第31页，共88页。糖皮质激素(GCS)的抗炎作用机制皮质激素受体热休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X细胞因子诱导型一氧化氮

合成酶环氧酶－2(COX-2)磷脂酶A2NK2-受体内皮素-1脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶GCSGRE

糖皮质激素

反应分子BarnesPJ.AmRevRespirDis1990.第32页，共88页。常用糖皮质激素分子结构的比较强的松必须在肝内将11-酮基转化为11-羟基才能有药理作用*肝功能不全者不宜使用强的松**新编药物学，1997OCH33619111617HOOHC=OCH2OH20216-甲基强的松龙O269OOHC=OCH2OH强的松O616HOOHC=OCH2OH强的松龙9第33页，共88页。常用糖皮质激素药理学特性比较

抗炎作用 水钠潴留作用氢化可的松1 1强的松 4 0.8强的松龙 4 0.8甲强龙 5 0去炎松 5 0地塞米松 25 0甲强龙的抗炎作用比强的松强1.25倍甲强龙的水钠潴留作用比强的松/强的松龙小第34页，共88页。常用糖皮质激素药理学特性比较糖皮质激素入血后,部分与血浆蛋白结合成无生物活性的物质**氢化可的松在血浆中(浓度小于25ug%)约有90%以上与血浆蛋白结合，77%与皮质激素转运蛋白(CBG)结合，15%与白蛋白结合*强的松龙约50%与血浆蛋白结合*合成的糖皮质激素较天然的生物活性强，主要原因是与血浆蛋白结合少，而游离的部分多**甲强龙在体内与白蛋白和CBG形成弱的，可解离的结合。结合型甲强龙约为40%，***蛋白结合力GCS 转运蛋白(CBG) 白蛋白氢化可的松 100 100强的松

6 68强的松龙 58 61甲强龙

<1 74去炎松

<1 -倍他米松 <1 >100地塞米松 <1 >100**《临床用药汇编》1995***DatafromPNUfile第35页，共88页。常用糖皮质激素药理学特性比较氢化可的松强的松强的松龙甲强龙去炎松地塞米松2℃状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力受体亲和力100522011901907101.糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的作用《培训手册》*datafromPNUfile2、甲强龙比强的松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力JAllergyClinImmunol19893、甲强龙比强的松龙在肺内有更高的浓度AmRevRespDis1991第36页，共88页。常用糖皮质激素药动学特性比较

血浆半衰期(min)生物半衰期(hr)

氢化可的松 90 8-12强的松 60 12-36强的松龙 200

12-36甲强龙 180

12-36去炎松 300

12-36地塞米松 100-300 36-54*DatafromPharmacia&Upjohnfile第37页，共88页。常用糖皮质激素药动学特性比较

相当剂量HPA抑制时间HPA抑制强度

(mg)(天)氢化可的松20 1.25-1.50

1强的松 5 1.25-1.50

4强的松龙 5 1.25-1.50

4甲强龙 4 1.25-1.50

5去炎松 4 2.25

50地塞米松 0.75

3.25

50*DatafromPharmacia&Upjohnfile第38页，共88页。常用糖皮质激素药动学特性比较人体血浆皮质醇分泌的正常节律201510508AM4PM12Mid.8AM4PM12Mid.daynightdaynight24Hourperiod24Hourperiod血浆皮质醇µg/100ml*G.Delespesse,Corticotherapy第39页，共88页。常用糖皮质激素药动学特性比较

早晨8点给予单剂甲强龙监测用药后血浆皮质醇的浓度，结果发现甲强龙使用后对人体正常的皮质醇分泌影响很小，在用药当天对人体的正常分泌影响很小，在用药后24小时就完全恢复正常。201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AM4PM12Mid.8AM4PMdaynightdaynight短效激素－甲基强的松龙24HourDay"ON"period24HourDay"OFF"period24HourDay"ON"period血浆17-羟类固醇ug/100ml正常分泌外源激素使用后G.Delespesse,Corticotherapy第40页，共88页。常用糖皮质激素药动学特性比较

早晨8点给予单剂地塞米松监测用药后血浆皮质醇的浓度，结果发现地塞米松使用后对人体正常的皮质醇分泌影响很大，在用药当天就显著减少人体正常皮质醇的分泌(基本不分泌)并一直持续48小时之久。201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AM4PM12Mid.8AM4PMdaynightdaynight长效激素－地塞米松24Hourperiod24Hourperiod24Hourperiod*G.Delespesse,Corticotherapy第41页，共88页。甲强龙的药代动力学40.030.020.010.002 4 68 101216 241用药后时间(小时)甲强龙平均血浆浓度

(mcg/100ml)24名健康志愿者一次性口服32mg甲强龙的血浆浓度曲线第42页，共88页。甲强龙的药代动力学

40mgIV40mgIM40mg片剂口服平均峰值浓度1727454357(ng/ml)

平均AUC 2612 25972105(ngxhr/ml)平均达峰时间0.083 1.01 1.64(hr)

甲强龙片剂口服生物利用度约为静脉注射的81%*EdwardJ.Antooletc.JournalofpharmacokineticsandBiopharmaceutics,Vol11,No.61983第43页，共88页。甲强龙的药代动力学

40mgIV40mgIM40mg片剂口服半衰期(hr) 2.4 2.6 2.5血浆清除率/F*(L/hr)16.2 16.3 20.0肾清除率/F**(L/hr) 0.83 0.61 0.88平均残留时间(hr) 3.67 4.51 4.74平均吸收时间(hr) 0.84 1.07分布容量(Varea/F) 56.7 61.5 72.3*F等于系统生物利用度**肾清除率用尿中原型复合物回收量修正的血浆清除来计算*EdwardJ.Antooletc.JournalofpharmacokineticsandBiopharmaceutics,Vol11,No.61983第44页，共88页。剂量与游离的GCS的关系159131721252933374145495357616569737780706050403020100MethylprednisolonePrednisolone使用剂量(mg)

强的松龙在用药量10mg以下时其血浆游离皮质醇浓度有剂量依赖性，而甲强龙无论剂量如何均无剂量依赖性游离的活性GC第45页，共88页。甲强龙对比强的松龙据报道甲强龙对肺组织有高度亲和力，并且在抑制PBMC母细胞化作用上更强在哮喘病人中，甲强龙对PBMC母细胞化的抑制作用比强的松龙强10倍Immunopharmacology40(1998):57-66第46页，共88页。甲强龙治疗基本原则一天一次在早晨使用甲强龙剂量：0.3-1mg/kg/天短程治疗：最长10天以内的治疗，

可以突然停药如果治疗时间更长：则采用隔天疗法(ADT)，

并逐渐减药第47页，共88页。例：体重60kg的病人用甲强龙的剂量为0.8mg/kg/天每天分次剂量3/d16mg每天一次剂量(早晨)1/d48mgmg甲强龙484032241680 12 346 8101214161820222426周逐步减少到24mg/天每隔一天，早晨给药一次，从48mg甲强龙减至0mg甲强龙使用的参照图DrAClementSystemicCorticosteroidTherapy第48页，共88页。甲强龙治疗支气管哮喘特点达峰快，15分钟即达血浆峰值浓度起效迅速，1小时即可发挥疗效盐皮质激素作用弱HPA抑制时间短，短期使用对肾上腺皮质功能无显著影响快速缓解支气管痉挛，提高通气能力显著减少哮喘的复发率、住院率、节省治疗费用

第49页，共88页。PEFR改善率＝（治疗后数值－治疗前数值〕/治疗前数值GRE

糖皮质激素

反应分子组别症状 开始时间 持续时间 与药物关系无效： 临床症状无改善或反而加重。强的松龙 4 0.早晨8点给予单剂地塞米松监测用药后血浆皮质醇的浓度，结果发现地塞米松使用后对人体正常的皮质醇分泌影响很大，在用药当天就显著减少人体正常皮质醇的分泌(基本不分泌)并一直持续48小时之久。平均峰值浓度1727454357比较两种剂量的甲强龙片剂治疗急性中重度哮喘的安全性据报道甲强龙对肺组织有高度亲和力，并且在抑制PBMC母细胞化作用上更强高血脂罕见PEFR变异率<20％急性起病的致死性哮喘：中性粒细胞浸润为主。糖皮质激素治疗-存在的问题不要太长(时限)激素使用基本准则紧急治疗3Ls原则：不要太晚使用 不要太低(剂量)

不要太长(时限)短期治疗炎症加重时治疗时限(<10天)：可以突然停药，不需减撤药最佳使用剂量1mg/kg/d1天一次早晨时使用如果并发感染：可同时结合抗菌治疗/抗病毒治疗第50页，共88页。激素使用的基本原则长期治疗选用生物半衰期短的GCS选择能1天1次使用的激素选择可以转换成ADT疗法的激素剂量递减原则：10%/10天第51页，共88页。激素治疗的原则－禁忌症绝对既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应全身性霉菌感染相对糖尿病不能控制的高血压结核银屑病精神病史第52页，共88页。激素长期治疗副作用Cushing's：<8mg/d时偶见形态学疾患糖尿病

如有此病：导致内分泌失调高血压

罕见高血脂

罕见骨质疏松症

<8mg/d时少见水/钠潴留

合成GCS无此作用男性化

8mg/d时罕见严重CNS疾患

少见，除非是有潜质者AnnMedInt(1994);145:S25-10第53页，共88页。哮喘急性发作期治疗方案严重－危重度哮喘 采用持续雾化吸入β2激动剂或静点沙丁胺醇静脉点滴氨茶碱，静脉点滴糖皮质激素，病情控制后改为口服用药，乃至吸入用药注意维持水电介质平衡,纠正酸碱失衡氧疗有指征时进行机器辅助通气第54页，共88页。糖皮质激素治疗-存在的问题对中重度急性支气管哮喘治疗尚无共识:口服,静脉激素的日剂量和疗程口服和吸入糖皮质激素如何衔接,以减少复发如何减少病人的病情复发和住院时间和医疗费用第55页，共88页。我国哮喘诊治现状调查重症哮喘的基本概念哮喘的糖皮质激素治疗甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究第56页，共88页。甲基强的松龙治疗

急性中重度哮喘的临床研究

结果总结第57页，共88页。研究目的目的： 比较两种剂量的甲强龙片剂治疗急性中重度哮喘的疗效，以寻求一种有效的序贯治疗方案比较两种剂量的甲强龙片剂治疗急性中重度哮喘的安全性观察指标：肺功能（PEFR）、哮喘症状和体征的改善不良事件发生率第58页，共88页。受试者的选择和退出入组标准：患者年龄在16－60岁患者临床表现符合1997年制定的我国支气管哮喘诊断指标中急性中重度哮喘发作的诊断标准知情同意排除标准：入组评估前24小时内有静脉或肌肉注射糖皮质激素史存在其他肺部病变，而气道的可逆性病变不是其主要特点对糖皮质激素过敏存在结核病、消化性溃疡、严重的呼吸道感染、肝肾功能不全第59页，共88页。治疗方案研究方法：随机、开放、多中心和平行对照的临床研究

预疗期

治疗期静脉甲强龙

A组：甲强龙片剂，剂量8mgbid，口服5天

80mgbid

静脉滴注2天

B组：甲强龙片剂，剂量16mgbid，口服5天第60页，共88页。疗效评价（1）

－肺功能、症状和体征肺功能：

临床控制：PEFR增加>35％，PEFR³80%预计值。PEFR变异率<20％显效： PEFR增加25％－35％，或PEFR达到预计值的60％－79％

PEFR变异率<20％好转： PEFR增加量15％－24％。无效： PEFR测定值无改善或反而加重。临床症状：临床控制：哮喘症状完全缓解，偶有轻度发作，不需用药即可缓解。显效： 哮喘症状明显减轻，仍需用糖皮质激素或支气管扩张剂。好转： 哮喘症状有所减轻，仍需用糖皮质激素或支气管扩张剂。无效： 临床症状无改善或反而加重。第61页，共88页。疗效评价（2）－症状评分法咳嗽：0：不咳嗽 1：轻度咳嗽，间断咳嗽，不影响生活和工作2：中度咳嗽，介于轻度及重度咳嗽之间3：重度咳嗽，昼夜咳嗽频繁成阵咳，影响工作和睡眠痰量：0：无痰 1：痰量少，昼夜咳痰10－50ml2：痰量中，昼夜咳痰51－100ml3：痰量多昼夜咳痰100ml以上喘息：0；无喘息 1：轻度喘息，偶有发作，程度轻2：中度喘息，介于轻度及重度之间3：重度喘息，喘息明显，不能平卧，影响睡眠及活动第62页，共88页。病例入组情况和完成情况

入组病例数：128

脱落病例数：1

脱落率（%）：0.79第63页，共88页。结果-各中心病例分布情况沈阳军区总医院 32例 北京医科大学附属第三医院 24例 南京军区总医院 16例 上海市第一人民医院 13例 协和医院

12例福建省人民医院 8例 北京人民医院 8例 北京朝阳医院 8例 瑞金医院

7例第64页，共88页。治疗前两组一般情况和比较指标 低剂量组(例数) 高剂量组(例数)P性别 男 28 33 0.725

女 32 33 .临床诊断 中度哮喘 40 46 0.848

重度哮喘 20 20 .病史(年) 15.0

14.4(59) 13.1

11.8(66) 0.970本次发作持续 27.9

33.4(58) 40.0

57.3(64) 0.481时间(小时) 使用

2-激动剂无 11 12 0.814

有 34 43 .使用激素 无 28 0.690

有 20 27 .心率(次/分) 96.1

15.8(60) 95.3

13.4(66) 0.783呼吸(次/分) 23.7

3.8(60) 23.3

4.0(65) 0.641脉搏(次/分) 96.4

15.4(60) 95.3

13.2(66) 0.669第65页，共88页。治疗前后症状评分喘息咳嗽痰量哮鸣音治疗前后评分P

0.001，高、低剂量组评分P

0.05第66页，共88页。治疗前后症状评分喘息哮鸣音咳嗽痰量

第67页，共88页。喘息症状评分分布情况喘息分数正常++++++++++第68页，共88页。咳嗽、咳痰总体改善情况分析

咳痰症状改善 有效率98.35%

临床控制(67.3%)咳嗽症状改善

有效率97.45%

显效(30.2%)

好转(2.55%)

临床控制(76.4%)

显效(22.35%)

好转(1.65%)

第69页，共88页。喘息总体改善情况分析

－临床控制

－显效－好转 －无效

总有效率96%第70页，共88页。不同剂量片剂对重度喘息改善率的影响喘息改善率＝（治疗后数值－治疗前数值〕/治疗前数值

第71页，共88页。治疗前后PEFR值改善情况高、低剂量组治疗前后PEFR评分P

0.001高、低剂量组间PEFR评分

P

0.05高剂量低剂量

第72页，共88页。肺功能（PEFR）总体改善情况分析

－临床控制－显效－好转－无效 有效率96%第73页，共88页。不同剂量片剂对PEFR改善率的影响PEFR改善率＝（治疗后数值－治疗前数值〕/治疗前数值

第74页，共88页。血气分析结果

组别治疗前治疗24小时后组内前后比较（P）PO2

高剂量73.5 82.6 0.00

低剂量72.3 85.0 0.00SaO2

高剂量93.1

94.8

0.00

低剂量92.1

95.7

0.00第75页，共88页。同时合并用药情况分析红色为低剂量，绿色为高剂量

氨茶碱

喘乐宁

第76页，共88页。发生不良事件病例情况

组别症状 开始时间 持续时间 与药物关系高剂量胃部不适 3 5 有关高剂量失眠 1 2 无关高剂量头晕 1 2 无关

不良事件发生率为2.4% 高、低剂量两组之间无显著性差异第77