治疗慢性心功能不全的药物

治疗慢性心功能不全的

药物进展ProgressinDrugTherapeuticsofChronicCardiacDysfunction第一页，编辑于星期日：三点三分。6/5/20241第一节概述

一、CHF的病理生理机制和临床常用药物作用的环节一）N-内分泌变化和心肌重构 图1第二页，编辑于星期日：三点三分。6/5/20242 慢性心功能不全 Cardiacglyco. Inotropics

CO↓ 心室充盈压↑

血管收缩Vasodilators 水钠潴留Diuretics

-Blocker

交感N张力↑ RAAS↑ACEIARB

Aldantagonist

心脏重构第三页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202431.

受体信号转导的变化

-受体下调 正常时 CHF时心肌细胞膜:

1受体为70－80％ 50％

2、

为20－30％ 50％（但 反应性

部分与G 蛋白脱偶联）

第四页，编辑于星期日：三点三分。6/5/20244

受体激酶（

ARK1）活性升高，增加

1受体的磷酸化，是

受体脱敏感的重要原因。

治疗可考虑：

受体

剂－美托洛尔，卡维地洛

拮抗过高的交感神经活性,上调

1受体。心肌重构

第五页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202452、Renin-Angiotensin-AldosteroneSystem(RAAS)

AngⅡ：强的血管收缩和促生长作用，与 心脏的重构有关。

AT1受体-促生长和促进纤维化作用 AT2受体-抗肥厚或抗增值，但促进凋亡。AngⅡ的其他作用：↑N末梢释放NA， ↑Ald的分泌等 （图2）

第六页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202463.醛固酮(Aldosterone)水、钠潴留和排钾引起心肌和血管的纤维化其他： 直接损伤心肌和血管; 损伤压力感受器的功能; ↑交感N的功能，↓副交感N;

↓第七页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202474.心脏重构（Cardiacremodeling）定义:在心脏损伤或在血液动力学的应激反应时，由于分子和基因表达的变化，导致心脏的大小、形状和功能发生变化。显微镜：心肌细胞肥大，间质纤维化和由于组织坏死或凋亡而发生的心肌细胞减少。

宏观：心室体积增大和心室形态的变化。第八页，编辑于星期日：三点三分。6/5/20248与心脏重构有关的因素：压力超负荷（室壁张力）交感神经激活(如1受体）AngⅡ醛固酮其他： 内皮素、细胞因子、细胞凋亡、NO水平↓和氧化应激等第九页，编辑于星期日：三点三分。6/5/2024950-80年代：血液动力学异常 80年代:神经内分泌变化还对心肌有直接损害 90年代以后: 心肌重塑是心衰发生发展的基本机制。

N-内分泌变化

心肌重构

加重心肌损伤和心功能

N-内分泌变化

恶性循环。调节心脏重构的药物： ACEI、-阻断药、醛固酮拮抗药等。 它们均已被证实可以明显降低CHF病人的发病率和死亡率。第十页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202410（二）其他与CHF发展有关的病理生理因素精氨酸加压素（argininevasopressin，AVP）

利钠肽（natriureticpeptides） 心房利纳肽（ANP）：主要在心房形成 脑利钠肽或B型利钠肽（BNP）：最初从猪的脑组织中分离获得，更多在心室形成 C型利纳肽（CNP）：主要定位在CNS，也存在于血管内皮细胞、肾、小肠。

三者均被中性内肽酶所降解。第十一页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202411内皮素（endothelin，ET）：ET-1细胞因子（cytokines）：TNF、IL2、IL6（胺、氨）细胞凋亡（apoptosis）：CHF的主要病理特征

第十二页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202412二、CHF药物治疗的发展史1.洋地黄期。1785年英国医师Withering，1841年2.利尿药期。1920年代汞利尿剂 50年代后期，噻嗪类利尿药3.血管扩张药期。20世纪70年代初4.新的正性肌力药期。20世纪70年代后期5．ACE抑制药期。从1980年代后期开始 基因治疗，干细胞治疗CHF第十三页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202413

三、CHF的治疗药物及其分类

常用药物 正在开发和评价中的药ACEI和ARB Renin抑制药

-受体阻断药加压素拮抗药利尿药 ET受体拮抗药强心苷 中性内肽酶抑制药血管扩张药人重组B-型利钠肽醛固酮受体拮抗药代谢治疗正性肌力药 辅酶Q10 TNF

拮抗药 生长激素和生长激素释放肽第十四页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202414第二节CommonlyUsedAgents

ACEI

CONSENSUS研究（一）ACEI抗CHF的作用机制

↓ACE；↓激肽酶 （图2）第十五页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202415

血管紧张素原

肾素

非ACE途径 AngI 失活

ACEACEI

激肽酶

AngII 缓激肽AT1受体

拮抗药

AT1受体 AT2受体 缓激肽R

血管收缩

相反

促进NO和 交感N激活

促凋亡

PGI2生成

Ald释放

重构

扩血管，抗AngII第十六页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202416（二）ACEI治疗CHF的临床效果和评价基石，是CHF标准治疗的主要药物降低心室重构的发生率; 提高生存率; 提高运动耐力; 提高生活质量。第十七页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202417欧洲心脏病学会: 治疗左室收缩功能不全的一线治疗药物。1999年在美国治疗慢性CHF的指南: 所有左心功能不全者，无论是否有症状，均应使用ACEI。

第十八页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202418（三）药物及剂量在CHF时，高剂量的ACEI比低剂量效果好。以低剂量开始，逐渐增量至最大耐受剂量。达到靶剂量后，长期维持，不应轻易撤药。第十九页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202419根据国外大规模实验结果，推荐采用以下剂量：卡托普利（captopril）每次6.25mg，每日2次，至每次50mg，每日3次；依那普利（enalapril）每次2.5mg，每日2次，至每次10mg，每日2次；赖诺普利（lisinopril）每次2.5mg，每日2次，至每日5-20mg。第二十页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202420AngiotensinⅡReceptorAntagonistsorBlockers,ARBs

1、为何用？AngⅡ的产生有ACE非依赖途径;缓激肽含量增多导致副作用，如咳嗽。

因此采用ARBs，阻断AngⅡ受体来拮抗AngⅡ的作用，治疗CHF有极大的吸引力。第二十一页，编辑于星期日：三点三分。6/5/2024212、临床应用评价：没有足够的证据证实ARBs比ACEI优越。可作为不能耐受ACEI的替代治疗。

原因： 1)ARBs对缓激肽无影响；

2)AT1受体在CHF时下调，减弱其作用； 3）拮抗AT1受体，AngⅡ可能转而主要激动能 引起细胞凋亡的AT2受体.由于ACEI和ARBs作用于RAAS的不同环节，联合应用来控制CHF应是合理的,目前在评价。

第二十二页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202422

-blockers

1975年，将

受体阻断药proctolol用于扩张性心肌病导致的严重CHF。1980年代，发现部分患者用

受体阻断药后取消了心脏移植的治疗计划。1993年，报道 ACEI+metoprolol/sotalol可进一步改善扩张性心肌病患者的心功能，并抑制心肌肥厚。对心肌缺血引起的CHF亦有良好的疗效。尚可降低死亡率。1999年，大量的研究表明carvedilol的疗效最好（兼具阻断

1、

2、

1受体和抗氧化作用），可使慢性CHF的总死亡率降低65%。第二十三页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202423一）治疗CHF的作用机制1.抗CHF时过高的交感神经作用：（1）↓HR、抗心律失常。（2）抑制外周血管收缩；（3）抑制RAAS激活；（4）抑制CHF时高浓度的NA对心肌的直 接毒性。第二十四页，编辑于星期日：三点三分。6/5/2024242.久用上调

1受体。3.非选择性

阻断药卡维地洛阻断突触前膜的

2受体，抑制NA释放。

4.非选择性

阻断药卡维地洛阻断

1受体，扩张血管，抑制心肌重构。

5.非选择性

阻断药卡维地洛具有强烈的抗氧化作用、抗炎、抑制细胞凋亡等。第二十五页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202425二）应用及药物剂量1、各种原因导致的CHF。疗效最好的为扩张性心肌病或缺血性心肌病导致的CHF。病情稳定的CHF。2、从小剂量开始逐渐增量。 Metoprolol：不阻断

2受体，不导致血管阻力增加。初始剂量为5mg/日，2-3个月达到目标剂量为100-150mg/日。 Carvedilol：3.125mg/日，2-3个月达50mg/日。 FDA批准用于CHF的

-阻断药只有卡维地洛 第二十六页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202426联合用药：

阻断药+ACEI（或+螺内酯）

阻断剂抑制肾素分泌，ACEI降低血CA；

阻断药+洋地黄+利尿药等。

第二十七页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202427（三）不良反应和禁忌症BP↓、HR↓、暂时心功恶化。久用不能突停。 忌用或慎用： 1.急性CHF。因为在急性CHF，交感N的兴奋是维持心输出量和组织灌注的主要代偿机制。 2.伴有哮喘、低血压、HR<60次/分、Ⅱ度以上房室传导阻滞者。 3.NYHAⅢ级的不稳定CHF,和NYHAⅣ级者。第二十八页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202428利尿药（Diuretics）抗CHF时的水、钠潴留，通常用于控制CHF的症状。不能预防CHF的恶化。在病人有液体潴留、明显的肺充血和外周水肿时才需要应用利尿药。

利尿剂不是CHF的一线治疗药物，应该在给与ACEI后再考虑应用利尿药。第二十九页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202429强心苷（Cardiacglycosides）（一）作用机制抑制心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶

促进Ca2+通过VDC或电压依赖的Na+通道进入心肌细胞内降低神经内分泌系统的活性

增敏压力感受器；

提高迷走神经的活性。第三十页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202430（二）治疗CHF的应用及其评价1.用于严重CHF，且对ACEI、利尿剂和

-阻断药治疗反应不佳的病人。2.CHF伴有房颤和窦性心律者，也可用于舒张功能不全的病人。第三十一页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202431血管扩张药（一）常用的血管扩张药硝酸酯类（nitrites），以舒张小静脉为主，可用于肺静脉压明显升高，肺淤血症状明显者；肼屈嗪(hydralazin)和钙拮抗药，它们以舒张小动脉为主，适用于外周阻力升高者；哌唑嗪（prazosin）和硝普钠（sodiumnitroprusside）舒张小动脉和小静脉，故适用于伴有上述两种情况的CHF患者。第三十二页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202432（二）血管扩张药在CHF治疗中的评价1.肼屈嗪和硝酸酯类联合应用可提高生存率。但效果仍然比ACEI差。 如果患者不能应用ACE抑制药,则可以选择这种联合治疗。 单独应用常常效果不佳。第三十三页，编辑于星期日：三点三分。6/5/2024332.无资料显示血管扩张药与ACEI联合应用能够提高疗效、降低死亡率和发病率。 另外，高剂量的肼屈嗪、硝酸酯类和ACEI合用会导致低血压。故不主张三者联合应用。

3．硝普钠作用迅速短暂，但低血压可反射性的增加交感N张力。如果迅速撤药可能会造成心功能的反跳。适用于急性失代偿心衰的治疗。

第三十四页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202434

4．未证实钙拮抗药对CHF有良好的治疗效果。

但至少是安全的，推荐它们用于并发高血压的CHF病人。第三十五页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202435

醛固酮拮抗药

（aldosteroneantagonists）在1999年美国心脏学会及同年的欧洲心脏病学术会议上，有研究者提出了挑战性的证据：

醛固酮受体拮抗药螺内酯使病死率下降；提前终止实验（原定观察三年，一年结束）； 总死亡率下降了30%。

第三十六页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202436(一)作用机制

减轻水、钠潴留；抑制心肌纤维化。促进心肌细胞摄CA，抑制其致心律失常和心肌重构的作用；增加压力感受器的敏感性，增强副交感神经活性，减少Mg2+和K+的丢失→减少心律失常和猝死。第三十七页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202437（二）临床效果及其评价为何用？

1）长期应用ACEIARBs不能有效降低循环中醛固酮的水平。2）醛固酮有独立于AngⅡ以外的对心肌的不良作用。

第三十八页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202438（三）临床应用

各种原因引起的心室收缩功能不良导致的CHF，在用了ACEI、

受体阻断剂和利尿剂后仍有严重症状者，都应给予螺内酯。2.用ACEI+醛固酮受体拮抗药（螺内酯），可以完全抑制CHF病人的神经内分泌变化、阻止心室重构。需注意高血钾问题。3.ACEI+螺内酯+

阻断剂，应是目前常规治疗CHF的办法，地高辛只是在用上述药物后症状仍不能控制的情况下使用。第三十九页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202439其他正性肌力药分为两类： cAMP-依赖 cAMP-非依赖

一、cAMP-依赖的正性肌力药第四十页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202440

受体激动药， 多巴胺（dopamine） 多巴酚丁胺(dobutamine) 扎莫特罗(xamoterol) 异波帕胺(ibopamine)等；磷酸二酯酶(PDE)Ⅲ抑制药: 米力农(milrinone) 氨力农(amrinone) 衣诺昔酮(enoximone)等。第四十一页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202441（一）正性肌力的作用机制β受体激动药:兴奋

-受体，激活AC，cAMP↑

PDEⅢ抑制药：抑制PDEⅢ,减少cAMP的降解 cAMP↑。cAMP→开放电压依赖的Ca2+通道，使Ca2+内流增加，正性肌力； →刺激心肌和平滑肌细胞SR摄钙，正性 心肌松弛性，扩血管。

第四十二页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202442（二）临床疗效及其评价 在CHF时，本类药的作用难以体现。原因如下： 在CHF时，

1–受体下调，拟交感N药作用有限。在CHF时，PDEIII减少了30-50%，因此PDE抑制剂的作用减弱。

大多数药物，长期用，不能改善患者的运动能力，反而增加死亡率。 推荐可采用短效的注射用制剂，治疗严重的终末期CHF。第四十三页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202443二、cAMP-非依赖的正性肌力药强心苷：通过增加细胞内游离Ca2+浓度，如洋地黄类维司力农(vesnarinone)：刺激肌膜的钠通道和/或抑制钾通道钙增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等。第四十四页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202444二、cAMP-非依赖的正性肌力药

（一）作用机制

增加心肌细胞的Ca2+内流，可以通过： 抑制Na+/K+-ATP酶（洋地黄）； 阻断延迟整流钾通道来延长动作电位时程（维司力农(vesnarinone)；增加Ca2+对收缩蛋白的敏感性（钙增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫马唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等）。

第四十五页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202445（二）临床应用评价1、维司力农： 激动钠通道、阻滞钾通道、使钙增敏和选择型PDEⅢ抑制特性的药物，调节细胞因子的活化。

但既使应用小剂量，该药仍能增加病人的死亡率。

第四十六页，编辑于星期日：三点三分。6/5/2024462.钙增敏药： 通过增加肌钙蛋白C对Ca2+的敏感性，并延长它们与Ca2+的结合时间，而增加心肌收缩力。 不会导致细胞内Ca2+超载。

但目前几乎所有研究中的这类药物都具有PDE-抑制剂的作用，因而不提高患者的生存率。

尚未被目前的治疗指南认可或接受，但可能是抗CHF药物研究的潜在靶点。第四十七页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202447

其他正在开发和评价中的药一、内皮素拮抗药（endothelinantagonists） 选择性的ETA受体拮抗药和非选择性的（ETA和ETB受体）拮抗药，可以改善CHF的动物模型的心功能。 而选择性ETB拮抗药则降低CO、增加全身血管的阻力和心脏灌注压，对CHF不利。第四十八页，编辑于星期日：三点三分。6/5/202448二、中性内肽酶抑制剂Neutralendope