原发性醛固酮增多症 李江源

原发性醛固酮增多症（PrimaryAldosteronism）李江源解放军总医院内分泌科原发性醛固酮增多症的发现OCT29，1954ConnJW在美国中部临床研究学会第27次年会的主席致词中首次报告了一例APA患者34y,F，间歇抽搐，肌无力和麻痹7a，Bp170/100mmHg,Na151,K1.6，Cl102（mEq/L）,尿Aldo排量增高，手术切除右肾上腺腺瘤（直径4cm）后，血压和生化指标恢复正常ConnJW,JLabClinMed1955,45:3原发性醛固酮增多症?定义：是一组独立或半独立于肾素—血管紧张素系统（PAS）的原发于肾上腺皮质的慢性Aldo分泌过多性疾病。?发病率：约占全部高血压患者的0.5%-2.2%醛固酮分泌的调节因子?兴奋性调节因子：RAS，K，ACTH，POMC的N端片段，ETASF（Aldosterone-stimulatingfactor),Serotoin?抑制性调节因子：Dopamine(DA),AtrialNatriureticPeptide(ANP),SomatostatinProrenin↓Renin↓AngiotensinogenATIATII(1q42.3,485AA)(10肽，-His-Leu)(Asp.Arg.Val.Tyr.Ile.H.phe)ACEAminoPeptidaseATIII(7肽）ATIV（6肽）ATIIPIP2αβγCalmdulinIP3Ca++Pro-PPro-PAldoAldo快速分泌持久分泌PIP2=磷脂酰肌醇=磷酸；Pro-P=蛋白磷酸化DGPKC●●●●●●●●●10-1110-1010-910-810-7FIG.3.AngiotensinIIdoes-responsecurvesforaldosteroneproducitonbyratzonaglomerulosacellsatdifferingcalciumconcentrations.Cellspreparedinmediacontainingnocalcium(●—●),0.2mMcalcium(◆—◆),0.5mMcalcium(■—■),or1.2mMcalcium(▲—▲)wereincubatedangiotensinIIattheconcentrationsindicated.ALDOSTERONE

(ng/105cells)▼▼▼▼▼▼▼▼▼■■■■■■■■■◆◆◆◆◆◆◆2.01.0肾K排泄K平衡Aldo释放肾钠潴留ATIIATI循环血容量肾浣泣压肾小球旁器肾素AT原钾对Aldo释放和RAS调节的关系▲▲1.00.551015ALDOSTERONE(ng/105

cells)POTASSIUMCONCENTRATION(Mm)FIG.4.Aldosteroneproductionbydogzonaglomerulosacellsinresponsetopotassiumasafunctionofextracellularcalciumconcentration.Cellspreparedinmediacontaining0.2mMcalcium(●—-●),0.5mMcalcium(■—■),or1.2mMcalcium(▲—▲)wereincubatedwithpotassiumchlorideattheconcentrationsindicatedK的作用机理K肾上腺球状带细胞迅速除极电压依赖性钙通道开放Ca++内流调钙蛋白PKCAldo释放0123controlA-ll-10-9-8-10-9-8Figure4.StimulationbyangiotensinII,ET-1andET-3ofaldoste-ronesecretionbycalfzonaglomerulosacellsinculture.Arepresentativeexperimentisshown(n=3).Eachpointisthemean±SEMoffourwells.Theincreaseofaldosteronesecretionwassignificant(P<0.05)withalldoses.Aldosterone

ng/well/2hEndothelin[LogMolar]ET-1ET-3Aldosterone-StimulatingFactor(ASF)?是一种糖蛋白，MW.26000，在人垂体前叶、血浆和尿中均可检出?大鼠实验：ASF刺激Aldo分泌和血压升高?作用机制：依赖K与cAMP无关，不被DXM或ACTH拮抗剂或ATII拮抗剂所抑制嗜铬细胞瘤的定位诊断（俄）方法例数确诊例数假阳性假阴性B超CT间碘苄胍照相1268459121（95%）82（98%）51（90%）5---26儿茶酚胺的代谢效应心率↑心肌收缩力↑，心搏出量↑，平滑肌松弛激活生热蛋白，氧化产热↑肝糖元分解和异生↑，合成↓脂肪分解↑肌肉中糖元和脂肪分解↑，蛋白质（？）水廓清↑，钠回吸收↑，钾进入细胞内↑与pheo有关的疾病MEN2（SippleSgn）:甲状腺骨髓样癌、Pheo、甲旁亢MEN3：甲状腺髓样癌、pheo、多发性粘膜神经瘤神经纤维瘤：1%有Pheo;5%Pheo有神经纤维VonHippel-Lindau病（视网膜小脑成血管细胞瘤病）：25%有Pheo低肾素高醛固酮的常见原因?原发性醛固酮增多症?先天性肾上腺皮质增生（CYP11B和CYP17A）缺乏症?Liddle综合征?其他：甘草、异位ACTH分泌过多原发性醛固酮增多症的临床表现低钾症状：无力、周期性麻痹、抽搐或搐搦低钾性浓缩功能障碍：多尿、夜尿多高血压：184±28/112±16mmHg，可表现为恶性或轻度高血压或血压正常。可有高血压眼底改变。血钠：轻度增高（继醛则降低），但无水肿糖代谢（低钾引起）：可有IGT或显性糖尿病原发性醛固酮增多症的诊断?高血压、低血钾（少数患者例外）?PRA：几乎全部患者<0.8mmol/L/h，立位加速尿刺激后升高<2.0mmol/L/h?血浆Aldo水平增高?Aldo(ng/dL)/PRL（ng/ml/h)≥50（确诊）,>25(可疑）（试验期间停用降压药、补钾立位2h后采血）高血压低血钾可能是原醛高血压病或继醛原醛确诊高血压病APAIHA>25Aldo/PRA比值<25钠负荷试验Aldo未被抑制Aldo受抑制CT18-OHBCT(+),>100ng/dLCT(-)<100ng/dLLiddle综合征与原醛相似：高血压，低血钾，低肾素活性与原醛区别：低醛固酮；低血钾用氨苯喋啶或阿米洛利有效，安体舒通无效。病因：肾钠上皮通道亚单位基因突变。阿米洛利敏感性上皮通道α，β，γ三个亚单位，突变造成通道持续激活，远曲小管回吸收钠过多和容量扩张。遗传方式：常染色体显性遗传。盐水输注试验（SalineInfusionTest）?摄入钠120meq/日饮食至少3天；?卧床过夜；?次晨8时测PRA、Aldo、18-OHB和F作为对照；?从8时-10时，均匀滴注生理盐水1250ml；?在输液结束时再次采血测定上述4种激素?有心血管疾病患者，输液速度可减慢，试验时间适当延长。SubtypesofPrimaryHyperaldosleronismAldosteroneproducineadenama(APA)60-70%Idiopathichyperaldosteronism(IHA)30-40%Primaryadrenalhyperplasia(PAH)Aldosteronprodcing-renimResponsiveadenoma(AP-RRA)少见Glucocorticoid-suppressibleHyperaldosteronism(GSHA)1-3%AldosteroneproducingAdrenocorticalcarcinoma(APC)少见体位试验（PostureTest）?摄入钠120meq/日饮食至少3天?卧床过夜?次晨8时采血测定PRA、Aldo和F?立位走动4小时和/或口服速尿80mg；?12时再次采血测定上述3种激素2010864210.50.1P<0.001P=NSCONTROLSICONTROLSIFigure2.Valationofthealdosterone/cortisolratioduringsalineinfusion(Sl)in14patientswithaldosterone-producingadenoma(APA)andsixwithidiopathichyperaidosteronism(IHA).Theratioswerecalculatedbydividingtheactualvaluesofaldosterone(ng/dl)bythoseofcortisol(ug/dl).StatisticalanalysiswasperformedbythepairedStudenttestcomparingtheValuesbefore(control)andaftersalineinfusionineachgroup.安体舒通试验（SpironolactoneTest）?摄入钾50-70meq/日和钠120mEq/日饮食?口服安体舒通150-300mg/日，历时4-6周；?对照期和服药后分别采血测定Aldo、18-OHB和PRA.50403020100120APAPAHAP-RRAIHABEFOREAFTERPLASMA

ALDOSTERONE（ng/dl）Figure9.Plasmaaldosterone(ng/dl)responsetotreatmentwithspironolactone,150/200mg/dayforsixweeks,in43patientswithAPA,fourpatientswithPAH,fourpatientswithAP-RRA,and17patientswithIHA.FromBiglieri,Irony,Kater.54血清18-OHB水平测定APA患者>100ng/dlIHA患者<100ng/dlFigure10.Plasma18OHBlevels(ng/dl)in34patientswithprimaryaldosteronism,ninepatientswithessentialhypertension(SHBP),andtennormalsubjects(NL).FromKemetal.69GSHA诊断试验地塞米松1mg0AM0.5mg8AM立位2小时，如血浆Aldo<5nd/100ml有诊断意义，与IAH或APA无重叠。胆固醇（腺粒体外）胆固醇（腺粒体内）孕烯醇酮17-OH孕烯醇酮孕酮17-OH孕酮11-去氧皮质酮11-去氧皮质醇皮质酮皮质醇醛固酮StARCPY11B1CPY17HSD3B2CPY17CPY21CPY21CPY11A1CPY11B1CPY11B2GSHA的分子病因（同源基因重组错误）CYP11B1PromoterCYPB2束状带ACTH依赖性球状带醛固酮合成不同类型原醛的生化改变NV*APAIHAAP-RAPAHAge(range)nK+(meq/l)nPRA(ng/ml/h)nAldo(ng/dl)n尿Aldo(ug/dl)n18-oHb(ng/dl)nDOC(ng/dl)nB(ng/dl)28(21-52)554.1(3.8-4.5)551.37(0.5-2.5)568.2(4-12)5510.3(5-21)2723.5(15-35)555.4(4-12)497.8(4-12)4942.1(19-64)942.8(1.5(-4.8)900.19(0.1-0.6)9749.6(14.7-338)7345.2(16.3-222)94162(50.6-507)4420.9(3.4-53.4)448.3(1.5-18.6)4142.1(19-64)942.8(1.5-4.8)900.19(0.1-0.6)9749.6(14.7-338)7345.2(16.3-222)94162(50.6-507)4420.9(3.4-53.4)448.3(1.5-18.6)4141.7(31-55)43.1(2.7-3.5)40.26(0.1-0.5)412.3(7.0-14.2)429.3(17.8-45.0)438.4(30.0-50.9)47.4(4.5-12.3)44.9(3.4-7.3)440.2(12-55)53.1(2.6-3.4)50.62(0.1-1.9)437.9(19.8-58.7)537.5(12.4-88.9)5129(31.8-318)317.7(8.5-29.9)58.42(2.8-16.3)5NV=normalValues肾上腺CT扫描最新一代机器，能发现直径>0.7cm的腺瘤；直径>3cm的醛固酮瘤应考虑是癌瘤的可能性。碘胆固醇肾上腺闪烁扫描1)氟美松1mg4/日，连服12天；2)从第5天开始卢戈氏液3滴，2/日，连服14天；3)第7天注射131碘-19-胆固醇1-2mci；4)APA：48-72h双侧不对称显影；5)IHA：72-120h双侧轻度显影；6)正常人：120h以后显影。肾上腺静脉采血插入导管，分别于两侧肾上腺静脉采血测定Aldo和F，比较两侧定结果；注射ACTH后再采血更准确，腺瘤Aldo/F>10。原醛的治疗APA：手术（首选），药物IHA：药物PAH：单侧或次全肾上腺切除，药物AP-RRA：同上GSHA：药物APC：手术+化疗APA的治疗手术切除腺瘤，约2/3的患者完全缓解，其余1/3的患者需除压药治疗。单侧背部切口入路，几乎无并发症和死亡率。1例原醛患者肾上腺静脉插管结果部位下腔V左肾上腺V右肾上腺VCosyntropin(250mgIV)右肾上腺V（26mim后）左肾上腺V（37mim后）下腔Aldo(ng/dl)265772-30,700119125F(ug/dl)7.027.3104.0-1,71054022.9Aldo/F比值3.72.10.7-17.90.25.5原醛的药物治疗（一）醛固酮拮抗剂：安体舒通钠转移抑制剂：咪吡嗪，氨苯喋啶钙通道阻滞剂：异搏定，心痛定转换酶抑制剂：Captopril,enalaprilAmiloride(20-40mg/日）和SPL（200-400mg/日×6W）治疗原醛的比较AML组(n=10)*SPL组(n=10)*SPL-Aml△%MAPBodyweightAldoPRANaKBUN-10.4%NS+113%NS-2.6%+32.6%+22.8%-20.5%-4.6%+195%+412%-3.4%+37.2%+78.9%-10.1±1.6-3.7±0.5-81±82+329±165-0.8±0.5+4.6±4.5+56.1±6.3P<0.001P<0.001NSP<0.01NSNSP<0.01*自身对照（SPL-placebo-Aml各6W）原醛的药物治疗（二）类固醇合成抑制剂：睛环氧雄烷血清素能拮抗剂：赛庚啶多巴胺拮抗剂：溴隐停Trilostane（睛环氧雄烷）（4α，5α-环氧-17β-羟-3-氧代5α-雄烷-2α-睛）作用：竞争性抑制3β–羟脱氢异构酶治疗增生或腺瘤型原醛，剂量120-900/日副作用：轻度腹泻(n=9)(n=9)+20+100+20+100-10(a)2hUPPIGHTPOSTUREP<0.01(b)60minCAPTOPRIL25mgP<0.05IAHAPADSH(n=10(n=6)(n=3)......IAHAPADSH(n=28)(n=28)(n=3)CHANGE

IN

PL.ALDOST