血浆置换治疗儿童自身免疫性溶血性贫血专家共识解读

血浆置换治疗儿童自身免疫性溶血性贫血专家共识解读（完整版）自身免疫性溶血性贫血(autoimmunehemolyticanemia,AIHA)的发病率为(0.8～3.0)/(100000·年)[1]，是各种原因导致的一组B淋巴细胞功能异常亢进，产生抗自身红细胞(RBC)抗体，该抗体或与RBC表面抗原结合、或激活补体导致RBC破坏加速，产生溶血性贫血[2]。儿童较成人常见，约占溶血性贫血病例的25%，其中75%发生于10岁以下儿童。AIHA的发病机制复杂，基因、免疫调节、抗体等环节异常均可导致AIHA的发生[3]。1AIHA的分型1.1根据病因是否明确分为原发性及继发性AIHA多为继发性，原发性AIHA仅占30%。AIHA可继发于淋巴组织增殖性疾病、实体瘤/卵巢皮样囊肿、自身免疫性疾病、感染、免疫缺陷或药物诱导、血型不合等。2017年，全国16家医院参与的中国医师协会儿科分会血液净化专业委员会儿童AIHA血浆置换(plasmaexchange，PE)治疗的流行病学调查表明，感染为主要病因(占76.2%)，其次是免疫性疾病(占14.5%)，9.3%病因不详。1.2根据RBC自身抗体特点主要分为温抗体型(warmautoimmunehemolyticanemia，WAIHA)、冷抗体型、混合型3类[1,4]自身抗体的特点(尤其是种类)、其最佳结合温度以及补体是否被固定影响临床表现、治疗方案及疗效预后。(1)WAIHA是成人及儿童最常见AIHA类型，占儿童AIHA的80%～90%。自身抗体通常为IgG类，这些抗体在37℃优先与RBC结合，某些条件下固定补体，主要在脾脏中导致血管外溶血，引起脾大、黄疸和贫血。IgA抗体导致的WAIHA少见，占0.1%～2.7%；IgM抗体引起WAIHA亦少见，但常合并严重溶血，致死率高达2%。(2)冷抗体型：包括冷凝集素病(coldagglutinindiseaseCAD)及阵发性冷性血红蛋白尿(paroxysmalcoldhemoglobinuriaPCH)。CAD占儿童AIHA的10%～20%。在儿童中较为罕见，多为继发，可以在支原体感染后发生。自身抗体通常为IgM类，在0～5℃优先与RBC的I/i抗原结合，并有效地固定补体，导致补体介导的血管内溶血，或免疫介导的主要通过肝脏巨噬细胞完成的血管外溶血。由冷反应性自身抗体IgG介导的CAD少见。PCH占AIHA的2%～5%，在病毒感染患儿中常见。冷反应性自身抗体IgG在低温下更易与红细胞结合、有效固定补体，从而引起血管内溶血，导致血红蛋白血症、血红蛋白尿和贫血。(3)混合型：此型占AIHA的7%～8%，患者体内既有温抗体(多为IgG)，又有冷抗体(多为IgM)。2AIHA非PE治疗2.1WAIHA一线治疗仍为糖皮质激素。泼尼松能抑制自身抗体产生，并下调脾脏内由Fc受体介导的溶血反应。通常以泼尼松[1～2mg/(kg·d)]开始治疗，持续使用直至达到有足够反应。随着CD20单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab，RTX)在免疫性疾病中的广泛运用，目前更倾向小剂量RTX联合短效糖皮质激素治疗[5,6,7]。二线治疗包括RTX和脾切除术。脾切除手术疗效无法预测，存在手术风险，复发率高，切除术后感染率、血栓率明显高于RTX，且感染后相关病死率高[2,7,8]，故目前更倾向RTX取代脾切除成为WAIHA的二线治疗首选方案。三线治疗：对于难治型病例的其他治疗药物，包括静脉用丙种球蛋白(IVIG)、环磷酰胺、长春新碱、咪唑硫嘌呤、从钙调磷酸酶抑制剂到雷帕霉素靶蛋白抑制剂为基础的免疫抑制剂以及新型单克隆抗体(如阿伦单抗)等。2.2CAD一线治疗方案是RTX为主的方案，脾切除及糖皮质激素疗效差[2,7,9,10,11,12]。虽然对于重症患者，长期、持续病情缓解的病例很少见，但这仍是目前最有效的治疗。多篇病例对照研究、病例回顾性分析等均提示RTX对于CAD有效率高，疗效持续时间更长；病情再次复发治疗仍有效。二线治疗方案可以选用环磷酰胺、苯丁酸氮芥等免疫抑制剂。近来有补体C5活化抑制剂(Eculizumab)、蛋白酶体抑制剂(硼替佐米)和酪氨酸激酶抑制剂(Ibrutinib)运用于重症CAD并取得了较好疗效的病例报道，使得如依库丽单抗、硼替佐米等药物有希望运用于CAD患者进行有效治疗，但均为小样本研究[3,13,14]。同时，对于CAD患者，首先应避免寒冷暴露；CAD患者90%为继发性，亦要重视病因的治疗。3AIHA的PE治疗目前，AIHA的PE治疗相关文献多为病例报道及病例系列分析，缺少周密系统的研究，证据等级有限。在为数不多的AIHA诊断与治疗的专家共识或指南中仅简单提及PE只用于其他治疗无效的危重病例，疗效短暂，CAD的效果优于WAIHA[15,16,17,18]。3.1PE治疗的原理理论上PE可清除自身抗体和补体，减轻免疫反应物质及游离血红蛋白对重要脏器的损伤作用；加快结合补体的免疫复合物尽快结合到红细胞补体调节蛋白受体1(CR1)上，提高其清除速率；置换后可以通过负反馈机制引起B淋巴细胞增殖，利于细胞毒性药物发挥作用；具有调节辅助性T淋巴细胞(Th)1/Th2细胞及其分泌的细胞因子平衡的作用[19]。3.2PE治疗现状激素可减少AIHA患者自身抗体的产生，但起效时间多为1～3周。RTX通过抗体依赖细胞毒作用、补体依赖细胞毒作用和直接诱导凋亡活性导致表达CD20

B淋巴细胞凋亡，减少自身抗体的产生，其起效时间多在首剂后4～6周，少数1周内或3个月后起效[20]。同时，AIHA患者由于存在自身抗体，血型鉴定及交叉配血往往困难，增大了同种抗体致溶血性输血反应的危险[21]，且对于WAIH患者输血后可因输入补体而引起溶血反应。因此对于病情危重的AIHA患者治疗往往较为棘手。数例病例报告/病例系列分析等相关文献表明，当AIHA患者出现激素和/或RTX等免疫抑制剂治疗失败，或免疫抑制剂起效前患者病情危重，可采用PE作为姑息治疗，并取得较好疗效。可在短时间内清除掉自身抗体、补体，稀释血浆中所含抗体浓度及免疫复合物的浓度，对处在危急抢救情况下的患者有可能延缓及阻止病情的进展[22,23,24,25,26,27]。Sengul等[28]报道了6例严重AIHA患者进行PE治疗后取得较好疗效。4例患者PE治疗5次，1例患者1次、1例患者7次，其中3例部分缓解，2例完全缓解，1例死于脓毒症。最近有对重症AIHA患者使用全血置换取得良好疗效回顾性分析的病例报道[29]。陆紫敏等[30]对41例AIHA患者不同的输血方法疗效研究表明，联合PE治疗的红细胞输注疗效明显优于洗涤红细胞输血及去白红细胞悬浮输血，而输血不良反应无增加。2017年，中国医师协会儿科分会血液净化专业委员会儿童AIHA(PE)治疗的流行病学调查结果提示，AIHA患者PE治疗原因包括免疫抑制剂起效之前病情危重，提高RBC的输注效果，改善缺氧状况等。治疗频率隔日1次或每日1次，共1～5次。PE治疗后患儿意识障碍、贫血、黄疸等明显缓解，治愈好转率达85.7%。约75%的IgM存在于血管腔内，而仅45%的IgG存在于血管腔内，且有"反弹现象"。PE治疗后24h，血浆IgG即可恢复到治疗前水平的65%[31]。这种快速的反弹现象，使得WAIHA患者每日PE治疗更为必要。假设使用免疫抑制剂后不产生新抗体的情况下，拟去除最初IgM自身抗体总浓度的90%，一般需要1、2次独立的PE；拟去除最初IgG自身抗体总浓度的90%，一般需要持续7～10d的5次独立的PE。同时，在温暖情况下，IgM自身抗体相比IgG自身抗体与红细胞结合不紧密，PE更容易清除IgM自身抗体。因此，PE可有效除去患者体内的IgM自身抗体。故研究者认为PE对于CAD的效果优于WAIHA。现有文献表明，PE的置换液主要包括白蛋白、新鲜血浆等。但新鲜血浆作为置换液可输入大量补体而引起溶血反应。2016年美国PE协会编委会颁布的《血浆置换的临床操作指南(第7版)》推荐置换液为白蛋白[18]。但多次白蛋白作为置换液后可能会有凝血功能异常，需输注新鲜血浆补充凝血因子。极少数情况下，IgM类自身抗体在室温下即可发生凝集反应，PE治疗时红细胞可能在血浆分离器及体外循环管路中发生聚集。在这种情况下，即需要将体外循环的高温设置在室温与37℃之间[18]。但无论如何，PE治疗后AIHA患者病情的缓解通常是暂时的，病情的最终缓解还取决于自身抗体的性质及产生速度、原发病因的缓解。因此，PE治疗