前列腺癌手术切缘阳性的处理

前列腺癌根治术后切缘阳性的处理根治性前列腺切除术（RP）是治疗局限性前列腺癌的有效方法，不幸的是，有15-50%的患者在术后10年中出现PSA增高，因为局部复发或远处转移。没有进一步的治疗，高达45%的患者15年内将死于生化复发。几个概念：生化复发（Biochemicalprogression）：指随访连续2次发现PSA增高并超过0.2ng/ml；临床复发（clinicalprogression）：是指被组织学或影像学证实的局部复发；全身复发（systemicrecurrence）：CT或骨扫描有怀疑有转移。RP术后肿瘤复发的高危因素有：1.切缘阳性（PSM，positivesurgicalmargins）2.精囊腺侵犯3.高Gleason评分4.病理T3期5.肿瘤体积≥1.0ml6.术前高PSA值7.术后持续检测到PSA切缘阳性（PSM）定义：

以前：肿瘤距标本切缘≤1mm，或距前列腺尖部远侧切缘≤5mm。现在：切除的前列腺标本表面病理检查存在癌细胞。诊断PSM标准方法：手术切除标本后，整个放入1O(体积分数)甲醛溶液中过夜，再用墨汁涂抹标本各面，由于前列腺包膜为包裹前列腺腺体的致密纤维组织，表面光滑，一旦肿瘤穿透包膜，局部即可被墨染。前列腺癌根治术切缘阳性的常见部位为前列腺尖部、腺体前方以及后方，膀胱颈部和两侧方则少见。但膀胱颈部切缘阳性时生化复发的几率较大，明显高于其他部位。切缘阳性按照范围可分为局灶阳性和广泛阳性：局灶阳性：少数腺体癌变或癌灶<8mm。广泛阳性：多数腺体癌变，是预后不佳的指标之一。PSM有两种情况，即真阳性及假阳性。真阳性：癌组织浸润至包膜外，手术已无法彻底清除肿瘤，墨染切缘上留有前列腺外的癌组织。假阳性：癌组织局限在包膜内，由于各种原因前列腺周围筋膜和包膜被切开，误入前列腺腺体内，导致标本中一部分筋膜和包膜消失，墨染切缘上留有前列腺内的癌组织。切缘假阳性常发生在前列腺后外侧和尖部，分别可达1.3-71%和45-87%。有研究显示，切缘假阳性可能也预示着患者预后不佳。产生原因：术中前列腺解剖切除困难、术者技术不熟练、不恰当地保留神经血管束，术后病理科医师进行标本取材时造成人为假象。目前很多研究结果证实：PSM增加生化复发和局部复发的风险，故需要进一步治疗，但PSM并不能预测全身复发、特异性死亡率或总死亡率。（注：特异死亡即死于前列腺癌及其并发症，而总死亡包括死于癌症本身或其他疾病。）PSM的处理

目前，对于高危患者尚无标准的治疗方法，因为缺乏足够的临床试验及临床数据。主要的治疗方法：辅助放疗（ART，adjuvantradiotherapy）等待观察（waitandsee）补救放疗（SRT，salvageradiotherapy）雄激素剥夺治疗或内分泌治疗（ADT，androgendeprivationtherapy）联合治疗（combinationtherapy

）1.辅助放疗（ART，adjuvantradiotherapy）：辅助放疗是指针对根治术后存在局部复发高危因素的患者，在其复发之前（PSA浓度＜0.2ng/ml）给予的前列腺瘤床预防性放疗。一般在RP术后2-3个月内进行，因为在此期间，肿瘤负荷最小，且在理论上药物抵抗可能性很小。简单说，肿瘤负荷就是肿瘤对机体的危害程度，比如肿瘤的大小，肿瘤的活跃程度，肿瘤的转移情况，不同部位的肿瘤对机体的危险程度。一些评价肿瘤负荷的指标：如肿瘤大小、肿瘤标记物高低、临床症状（喘憋、疼痛等等）、相关并发症（上腔静脉综合征等）、消耗情况（贫血、低蛋白血症等）。Bolla等研究发现，辅助放疗较等待观察显著提高根治术后切缘阳性患者的局控率，延长患者无生化复发和临床复发的生存时间，辅助放疗组5年生化复发率为26%，而等待观察组为47.4%。

Ganswindt等人近期做了一个meta分析，认为：ART可以作为一个局部复发高危险患者的金标准治疗方法。EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer(EORTC),等三家研究机构共同进行了一个随机前瞻性研究发现：辅助放疗可以改善无生化复发生存率和无临床复发生存率，但不能改善总生存率。

RubenG等人认为：对于高风险患者（肿瘤PT3期和/或切缘阳性）有50%的患者5年随访无生化复发，故对于高风险患者即予辅助治疗中有潜在的病人过度治疗。Mayo研究中心在1990到2006对根治术后PSM和术后行辅助放疗的患者进行的一个中位期为8.2年的回顾性分析，发现：PSM增加生化复发和局部复发的风险，需要补救放疗和/或雄激素剥夺治疗，但对于全身复发、癌症特异死亡率或总死亡率PSM并不是一个有意义的预测因素。因此研究者认为当评估病人给予辅助放疗时需考虑到潜在的发病率和成本。小结1、术后辅助放疗可降低生化复发率及临床复发率，但不能降低总死亡率。2、术后PSM阳性，5年内约有50%的人无生化复发，因此术后予ART，有部分人存在过度治疗，需要综合考虑。2.观察等待（waitandsee）：HayesandPollack主张等待观察，而不是ART。他们的理由是：1.超过一半的病人是没有必要行ART的；2.SRT的效果很好，尤其是术前PSA低的病人；3.从生化复发到远处转移要经过一段长的时间。3.补救放疗（SRT，salvageradiotherapy）：补救放疗是指针对患者术后PSA复发（PSA浓度≥0.2ng/ml）后才给予的前列腺瘤床局部补救放疗。术后生化复发通常在第一个五年内，此时增高的PSA意味着更大的肿瘤负荷且此时出现药物抵抗的可能性更大。RubenG等人认为：SRT与术后立即予ART相比，在复发高风险患者中，行SRT的效果至少与ART相当；且SRT无重大副作用及患者可耐受性好。术后初期对PSA进行监测并考虑早期行SRT是没有危害的，且可能对立即转行ART是有帮助的。

Ost等人发现，患者PSA小于0.5ng/ml予SRT显著优于放疗前PSA更高的患者，ART与早期SRT（PSA小于0.5）对于高生化复化风险患者没有显著差异。StephensonA等人认为：补救放疗用于PSA持续发现或升高病人5年生化无复发生存率（从开时补救治疗始起）约在40-65%。AnscherMS.等人认为：当PSA处于较低水平时进行补救放疗可获得更好的结果；当存在有可触及的复发时，补救放疗的效果是差的。CesareCozzarini等人认为：对于术后有高危因素的患者来说，早期，高剂量SRT与高剂量ART相比，更能提供一个长期的生化控制。这个假说还需要得到前瞻性随机试验的证实。欧洲癌症研究与治疗组织（2004-2005）和西南肿瘤组织（2005-2006）经研究后，对于切缘阳性术后辅助放疗的推荐并没有增加，可能是因为两个研究发现其只改善无生化复发生存率。此外，很多泌尿外科医师还考虑到所有高风险患者因辅助放疗带来更多的毒副作用，而认为早期行补救治疗更合适。小结1、SRT可降低无生化复发生存率。2、早期（PSA＜0.5ng/ml）行SRT效果较ART好。（注意：术后初期对PSA进行监测）3、当存在有可触及的复发时，SRT效果差。4.雄激素剥夺治疗或内分泌治疗（ADT：androgendeprivationtherapy）包括：手术去势、药物去势、雌激素、对靶细胞雄激素阻断对于术后男性行激素剥夺治疗的作用仍存有争议。2项回顾性研究报道对于局限性前列腺癌患者术后立即行激素去势治疗在生存方面有优势。在一项前瞻性、随机研究认为有淋巴结转移患者予辅助激素去势治疗在生存方面有优势。EasternCooperativeOncologyGroup研究表明，术后立即予行ADT可以使病人的无病生存率和疾病无进展生存率得到改善。这些数据，结合前期临床证据和事实，ADT被作为远处转移前列腺癌治疗的金标准20余年。SWOG（西南肿瘤研究机构）的S9921研究证实：对于高风险前列腺癌患者予根治性全切和辅助激素剥夺治疗有很好的5年无临床复发生存率（92.5%）和总生存率（95.9%）。Seruga的一项随机、对照、III期试验证实，立即ADT作为术后或放疗后辅助治疗，能改善难治性局限性或局限性进展期前列腺癌的预后。SejunPark研究认为：辅助ADT在淋巴结阳性患者中并不能减少或推迟疾病的复发和改善生存率。在病理分期小于PT3a期病人予辅助ADT治疗时需小心，对PT3b的病人可以考虑辅助ADT或放疗。越来越多的证据表明，ADT有较多的副作用引起许多病人的担忧，如肌肉萎缩，骨质疏松，代谢综合征、心血管疾病、性功能障碍等，因些ADT治疗是否需要及持续时间需要考虑。小结1、对于复发高风险患者，术后行ADT可以提高患者无临床复发生存率及总生存率。对于有远处转移者ADT尤其适用。2、ADT有较多副作用，对于小于PT3a期患者需小心。7.联合治疗：一部分高危前列腺癌根治术患者可能存在无法检测的微转移灶，因此，单用辅助放疗并不能完全解决问题。而内分泌治疗是一种全身治疗手段，两者联合后理论上能使患者生化各临床复发的危险性降至最低。ECOG(EasternCooperativeOncologyGroup)study3886发现在有淋巴结转移的病人中术后予辅助放疗及术后立即ADT患者有较好的预后。Roach、Lawton等发现