前列腺癌放疗+内分泌治疗

前列腺癌放疗+内分泌治疗TopTenCancerIncidencebySexinChina

(CancerAnnualReport,2006)Men

Women

Lung21.84%Stomach15.56%Liver12.95%Colorectal10.37%Esophagus8.39%Bladder3.38%Prostate3.00%Pancreas2.69%Lymphoma2.48%Kidney2.30%17.29%Breast13.48%Lung10.95%Colorectal9.28%Stomach5.62%Liver4.93%Esophagus4.24%Cervix3.60%Corpusuteri3.47%Ovary3.23%Thyroid局限期前列腺癌TPSAGleason注低危cT1a-T2a<10ng/ml2-6都符合中危cT2b10-20ng/ml7任一高危cT2c>20ng/ml8-10任一局部晚期(进展期)前列腺癌cT3T4N0-xM0AnycTN1M0局限期前列腺癌治疗建议分组预后因素治疗建议局限低危cT1a-T2aPSA<10ng/mlGleason2-6手术或放疗(外照射或粒子植入)局限中危cT2bPSA10-20ng/mlGleason7放疗+4-6月CAB局限高危或局部晚期T3-4或cT2bPSA>20ng/mlGleason>7放疗+2-3年ADT内分泌治疗的作用和结果局部控制微小转移新辅助ADT*同步ADT辅助ADT长程>短程局限中危*

减少前列腺体积以降低直肠照射剂量

局限高危短程激素治疗(SADT):≤6个月中程激素治疗(IADT):6个月-2年长程激素治疗(LADT):≥2年内分泌治疗的疗程I-125和Pd-103的物理特性I-125大小

0.8x4.5mm 0.8x4.5mm半衰期

2cm 2cm初始剂量率

8-10cGy/h 20-24cGy/hPd-103半衰期

60天 17天能量

28KeV 21KeV最大照射剂量

160Gy 120GyT1-2前列腺癌的单一粒子植入治疗时间例数治疗T1(%)Gleason>6(%)PSA(median)DFS(%)(年)Ragde2000147I-1252208.8(Mean)66(12)Grimm2001125I-1252408.1(Mean)87(10)Blasko2000403Pd-103/I-125219%>78.488(9)Brachman2000695Pd-103/I-125171511%>2071(5)Potters2000107Pd-103/I-125495449%≤1079(5)Storey2000193I-12524138.663(5)Grado1998392Pd-103/I-125620(PD)7.379(5)Stokes1997147I-12515010.6(Mean)76(5)Guedera20061050I-125/Pd-1035497.391(3)Morris20091006I-12545246.495.6(5)Henry20101298I-12556(T1-2a)34.563%≤1072.1(10)Taira20111656I/Pd,ADT+ERT35(Low-R)95.6(12)EngTY,etal.UrolOncol,7:239-257,2002PD:poorlydifferentiatedT1-2前列腺癌的单一粒子植入治疗T1-2N0M0I-125(95%)/Pd-103危险度

低危:PSA≤10和Gleason2-6和T1-2b

中危:PSA>10或Gleason≥7或T2c

高危:PSA>10,Gleason≥7,T2c(两者)欧洲1998-2003:1050例例数无生化失败生存率(%)低危66893(3年)中危29788高危6680GuedeaF,etal.R&O,80:57-61,2006局限期低危前列腺癌放疗或手术治疗是标准治疗！部分预后极好局限期低危前列腺癌可以观察随诊！放疗合并短疗程激素治疗和单纯放疗比较改善了总生存率！局限中危前列腺癌放疗+激素治疗局限期前列腺癌放疗和联合激素治疗RCTRCT入组条件例数激素治疗和RT观察指标RT+HT(%)RT(%)PBoston(D’Amico,2004)T1b-2bNx,PSA10-40ng/ml,或Gleason≥7102104RT+6个月ADTRT(3D-CRT70Gy)5年总生存率

5年无激素挽救治疗8年总生存率8年癌症相关死亡8882744785761140.0400.0020.0100.007RTOG94-08(Jones,2011)T1b-2b,PSA≤20ng/ml任何Gleason987992RT+4个月ADTRT(66Gy)10年总生存率10年特异死亡6245780.0300.001照射剂量66-70GyRTOG94-08:入组条件Gleason不限病理证实cT1b-T2bN0M0JonesCU,etal.NEJM,365:107,2011局限期前列腺癌放疗+激素治疗RCTPSA≤20ng/ml1979例低危34.6%中危54.0%高危11.4%RTOG94-08:随机研究JonesCU,etal.NEJM,365:107,2011局限期前列腺癌放疗+激素治疗RCT随机分组诺雷德+康士德4月+放疗(n=987)单纯放疗(n=992)RTOG94-08:放疗技术JonesCU,etal.NEJM,365:107,2011局限期前列腺癌放疗+激素治疗RCT全盆腔DT46.8Gy,1.8Gy/次不做盆腔照射:淋巴清扫阴性或PSA<10ng/ml和Gleason<6前列腺补量DT19.8Gy前列腺总量DT66.6GyRTOG94-08:结果(全组)JonesCU,etal.NEJM,365:107,2011局限期前列腺癌放疗+激素治疗RCT4月ADT+RT(%)单纯放疗(%)P10年总生存率62570.03010年疾病相关死亡480.00110年生化失败2641<0.00110年远转率680.0402年活检阳性率2039<0.001RTOG94-08:低危组结果

JonesCU,etal.NEJM,365:107,2011局限期前列腺癌放疗+激素治疗RCT4月ADT+RT(%)单纯放疗(%)P10年总生存率67640.6010年疾病相关死亡31>0.0510年生化失败2232<0.0012年活检阳性率1235>0.05RTOG94-08:中危组结果

JonesCU,etal.NEJM,365:107,2011局限期前列腺癌放疗+激素治疗RCT4月ADT+RT(%)单纯放疗(%)P10年总生存率61540.0310年疾病相关死亡3100.00410年生化失败2845<0.0012年活检阳性率2441>0.05RTOG94-08:高危组结果

JonesCU,etal.NEJM,365:107,2011局限期前列腺癌放疗+激素治疗RCT4月ADT+RT(%)单纯放疗(%)P10年总生存率53510.47010年疾病相关死亡1214>0.0510年生化失败31530.0022年活检阳性率3039>0.05RTOG94-08:生存率

NEJM,365:107,2011局限期前列腺癌放疗+激素治疗RCT全组低危中危高危RTOG94-08:死亡率

NEJM,365:107,2011局限期前列腺癌放疗+激素治疗RCT全组低危中危高危BostonTrial:入组条件和治疗Gleason≥7(73%)cT1b-T2bN0-xM0局限中高危前列腺癌放疗+激素治疗RCTPSA≤40ng/mlD’Amico,etal.JAMA,292:292,20043D-CRT:70.35Gy

前列腺和精囊内分泌治疗:6个月LHRHa缓退瘤250mg,TidD’Amico,etal.JAMA,299:289,2008206例病人美国Boston:生存率

局限期前列腺癌放疗+激素治疗RCT全组低危中危高危74%61%D’Amico,etal.JAMA,299:289,2008放疗+激素治疗优于单纯放疗放疗+激素治疗优于单纯激素治疗长程激素治疗优于短程ADT局部晚期前列腺癌放疗加长程ADT是标准治疗！放疗合并激素治疗和单纯放疗比较显著改善了总生存率！局部晚期前列腺癌放疗+激素治疗放疗合并激素治疗和单纯激素治疗比较显著改善了总生存率！局部晚期前列腺癌放疗加激素治疗RTOG85-31RTOG86-10EORTC22863Sweden瑞典放疗+激素vs

放疗放疗+激素vs

激素SPCG-7/SFUO-3TROG96.01NCIC/MRC局部晚期前列腺癌放疗和激素治疗RCTRCT分期激素治疗观察指标RT+HT(%)RT(%)PRTOG85-31T2b-4N0-1M0弋舍瑞林3.6mg,Qm,放疗最后一周应用,至疾病进展或随意.10年局部复发率10年远处转移率10年疾病专项死亡率10年总生存率

2324164938392239<0.0001<0.0010.00520.002RTOG86-10T2b-4N0-1M0弋舍瑞林3.6mg,Qm,缓退瘤250mg,Tid放疗前2个月应用,至放疗结束.新辅助治疗8年局部控制率

8年远处转移率

8年无病生存率

8年bNED

8年总生存率423433247030452110520.0160.040.004<0.00010.015EORTC22863T1-2和3级或者T3-4弋舍瑞林3.6mg,Qm,在放疗第一天开始至三年;CPA150mg/d,放疗前1周,持续一个月.局部控制率(中位61月)8年无病生存率

8年总生存率

977578794062<0.001<0.001<0.001Swedish

T1-4N0-3M0

无病生存率(中位9.3年)疾病专项生存率697339560.0050.06

RTOG85-31:RT±长期CABT3N0-1或T1-2N+:945例病人,10年结果10年CAB+RT(%)单纯放疗(%)P总生存率49390.002死亡率16220.005局部复发率2338<0.001远转率2439<0.001LawtonCA,etal.IJROBP,49:937-946,2001PilepichMV,etal.IJROBP,61:1285-1290,2005RTOG86-10:RT±4月CABRoach,etal.JCO,26:585,2008T2-4N0-1M0:456例病人,10年结果4CAB+RT(%)单纯放疗(%)P总生存率42.633.80.12疾病相关死亡23.335.60.01生化失败65.180.0<0.001远转率34.946.90.006*Gleason2-6组有显著差别总生存率

无病生存率BollaM,etal.LancetOncol,11:1066,201058.1%vs39.8%47.7%vs22.7%EORTC22863:RT±LADTT3-4或T1-2/III级:415例病人,10年结果BollaM,etal.LancetOncol,11:1066,2010EORTC22863:RT±LADTT3-4或T1-2/III级:415例病人,10年结果前列腺癌相关死亡局部晚期前列腺癌放疗和激素治疗有心血管病史EORTC22863:心血管死亡无心血管病史BollaM,etal.LancetOncol,11:1066,2010局部晚期前列腺癌放疗合并激素治疗疗效优于单纯放疗(LevelIEvidence)局部晚期前列腺癌放疗和ADT和单纯ADT比较RCT分期激素治疗观察指标RT+ADT(%)ADT(%)PNCICMRC2011T3-4N0-xM0或T2PSA>40或T2PSA>20G8睾丸切除(8%)或者LHRH终身(92%)N=7年OS7年前列腺癌死亡率7年CSS疾病进展生化失败

603例7499095例41例602例661979251例119例0.033<0.001<0.001SPCGSFUO2011T1b-2/G2-3T3任何G1-3诺雷德3.75mg,Qm,缓退瘤250mg,Tid放疗前3个月应用,至复发或不能耐受N=10年前列腺癌死亡率10年总死亡率10年PSA复发率439例11.929.625.9436例23.939.474.7<0.0010.004<0.001WardeP,etal.Lancet,378:2104-11,2011年龄<80岁临床分期T3-4N0-xM0或T2PSA>40或T2PSA>20G8盆腔活检则无LN转移NCIC-CTGPR.3/MRC-UKPR07:入组条件局部晚期前列腺癌放疗+激素治疗WardeP,etal.Lancet,378:2104-11,2011NCIC-CTGPR.3/MRC-UKPR07:放疗局部晚期前列腺癌放疗+激素治疗常规四野照射技术盆腔45Gy/25次/5周前列腺+精囊:补量20-24Gy,总量65-69Gy前列腺补量:20Gy剂量定义为中心点做盆腔预防照射WardeP,etal.Lancet,378:2104-11,2011NCIC-CTGPR.3/MRC-UKPR07:随机分组局部晚期前列腺癌放疗+激素治疗LHRH或睾丸切除(终身)n=602局部晚期前列腺癌N=1205LHRH或睾丸切除(终身)放疗n=603随机分组ADT应用于随机入组开始至终身WardeP,etal.Lancet,378:2104-11,2011NCIC-CTGPR.3/MRC-UKPR07:结果局部晚期前列腺癌放疗+激素治疗放疗+激素激素P总死亡145(24%)175(29%)7年OS74%66%0.033癌症相关死亡51(35%)89(79%)7年CSS90%79%<0.001OSCSSWardeP,etal.Lancet,378:2104-11,2011NCIC-CTGPR.3/MRC-UKPR07:生活质量局部晚期前列腺癌放疗+激素治疗OSCSS直肠和肠道腹泻FACT尿道EORTC尿道WardeP,etal.Lancet,378:2104-11,2011NCIC-CTGPR.3/MRC-UKPR07:生活质量局部晚期前列腺癌放疗+激素治疗放疗+激素(n=603)激素(n=602)P>3级直肠出血2(0.3%)3(0.5%)>0.05>3级腹泻8(1.3%)3(0.7%)>0.05>3级尿道毒性14(2.3%)14(2.3%)>0.05WidmarkA,etal.Lancet,373:301-308,2009年龄<76岁,预期寿命>10年T1b-2/G2-3或T3任何G1-3PSA≤70ng/ml无远处转移M0除外:PSA>11ng/ml和盆腔清扫除外:淋巴结转移SPCG-7/SFUO-3:入组条件局部晚期前列腺癌放疗+激素治疗WidmarkA,etal.Lancet,373:301-308,2009SPCG-7/SFUO-3:放射治疗局部晚期前列腺癌放疗+激素治疗3D-CRT前列腺+精囊:50Gy前列腺补量:20Gy外放2cm,向后外放1.5cm.剂量范围95-107%不做盆腔预防照射WidmarkA,etal.Lancet,373:301-308,2009SPCG-7/SFUO-3:随机分组局部晚期前列腺癌放疗+激素治疗3月全阻断激素治疗+缓退瘤n=439局部晚期前列腺癌N=8753月全阻断激素治疗+缓退瘤放疗n=436随机分组诺雷德3.75mg/月+缓退瘤250mgTid三个月后放疗,再服缓退瘤到毒副作用或复发.WidmarkA,etal.Lancet,373:301-308,2009SPCG-7/SFUO-3:结果局部晚期前列腺癌放疗+激素治疗放疗+激素激素P死亡例数377910年前列腺癌死亡率11.9%23.9%<0.000110年总死亡率29.6%39.4%0.00410年PSA复发率25.9%74.7%<0.0001PSA复发率癌症相关死亡率WidmarkA,etal.Lancet,373:301-308,2009SPCG-7/SFUO-3:结果局部晚期前列腺癌放疗+激素治疗放疗+激素激素P死亡例数377910年前列腺癌死亡率11.9%23.9%RR0.4410年总死亡率29.6%39.4%RR0.6810年PSA复发率25.9%74.7%<0.0001总死亡率FranssonP,etal.LancetOncol,2009SPCG-7/SFUO-3:生活质量局部晚期前列腺癌放疗+激素治疗放疗+激素(%)激素(%)P中到严重尿道症状(4年)18120.005尿痛420.024肠道症状1170.022勃起障碍85720.0002局部晚期前列腺癌放疗合并激素治疗疗效优于单纯ADT(LevelIEvidence)局部晚期前列腺癌放疗后激素治疗时间RCT分期激素治疗和RT观察指标RT+SAST(%)RT+LAST(%)PRTOG92-02T2c-4N0-1M0,PSA<1502月AST+RT:7632月AST+RT+2年AST:758DFS(10年)DSS生化失败远转局部进展生存率13.283.968.122.822.251.622.588.751.914.812.353.9<0.00010.0042<0.0001<0.0001<0.00010.36EORTC22961T1-2bN1-2T2c-4N0-2PSA<1406月AST+RT:4836月AST+RT+2.5年AST:487总死亡(5年)前列腺癌死亡其他死亡心血管死亡194.79.04.015.23.27.43.00.650.0020.98>0.05RTOG92-02:入组条件1992-1995年1514例,中位随访5.8年KPS≥70T2C-T4N0M0(1992年AJCC分期)HanksGE,etal.JCO,21:3972-3978,2003激素治疗时间的随机研究PSA<150ng/ml激素治疗时间的随机研究RTOG92-02:随机分组随机分组戈舍瑞林+缓退瘤2月+放疗+Goserelin2年戈舍瑞林+缓退瘤2月+放疗HanksGE,etal.JCO,21:3972-3978,2003激素治疗时间的随机研究RTOG92-02:放射治疗

全盆腔照射：44-50Gy,1.8-2.0/FHanksGE,etal.JCO,21:3972-3978,2003

前列腺照射(四野)：65-70Gy T2C:65-70Gy,T3-4:67.5-70GyRTOG92-02:结果HanksGE,etal.JCO,21:3972-3978,2003激素治疗时间的随机研究RT+STAD(n=763,%)RT+LTAD(n=758,%)P5年无病生存率28.146.4<0.00015年疾病专项生存率91.294.60.0065年总生存率78.580.00.73RTOG92-02:结果HanksGE,etal.JCO,21:3972-3978,2003激素治疗时间的随机研究RT+STAD(n=763,%)RT+LTAD(n=758,%)P5年局部失败率12.36.40.00015年远转失败率17.011.50.00355年bNED失败率55.528.0<0.0001RTOG92-02：长期结果HorwitzEM,etal.JCO,26:2497-2504,2008激素治疗时间的随机研究短期激素(%)长期激素(%)P10年DFS13.222.5<0.000110年DSS83.988.70.004210年局部进展22.212.3<0.000110年远转22.814.8<0.000110年生化失败68.151.9<0.000110年总生存率51.653.90.36RTOG92-02:长期结果HorwitzEM,etal.JCO,26:2497-2504,2008激素治疗时间的随机研究DFS,P=0.0042DistantMetastasisFailure,P<0.0001BiochemicalfailureP<0.0001OS,P=0.359RTOG92-02:Gleason8-10/亚组分析HanksGE,etal.JCO,21:3972-3978,2003激素治疗时间的随机研究OSCSSEORTC22961:入组条件HB,WBC,PLTWHO评分≥0-2T1c-2bpN1-2M0或cT2c-T4N0-2M0BollaM,etal.NEJM,360:2516-27,2009激素治疗时间的随机研究PSA<140ng/mlEORTC22961:随机分组BollaM,etal.NEJM,360:2516-27,2009激素治疗时间的随机研究随机分组Triptorelin

+缓退瘤6月+放疗+Triptorelin2.5年(共3年)Triptorelin

+缓退瘤6月+放疗EORTC22961:放疗3D-CRT,三野或四野,CT定位≥10MVX线首程照射野包括髂内外淋巴结和前列腺精囊无淋巴结转移时,仅包括前列腺和精囊补量区域:前列腺和精囊全盆:DT50Gy/25次/5周前列腺精囊补量DT20Gy/10次/2周BollaM,etal.NEJM,360:2516-27,2009激素治疗时间的随机研究EORTC22961:内分泌治疗联合激素治疗6个月LHRH拮抗剂:Triptorelin,

放疗开始第一天抗雄激素治疗:缓退瘤或康士德,

放疗前一周LHRH拮抗剂2.5年BollaM,etal.NEJM,360:2516-27,2009激素治疗时间的随机研究EORTC22961:结果(中位随访6.4年)BollaM,etal.NEJM,360:2516-27,2009激素治疗时间的随机研究短期激素N=483长期激素N=487P5年总死亡率(%)1915.20.655年前列腺癌特异死亡率(%)4.73.20.0025年前列腺癌无关死亡率(%)9.07.40.985年心血管死亡率(%)4.03.0EORTC22961:结果(中位随访6.4年)BollaM,etal.NEJM,360:2516-27,2009激素治疗时间的随机研究短期激素N=483长期激素N=487P总死亡例数132980.65死于前列腺癌47280.002临床进展191122生化进展251143EORTC22961:结果(中位随访6.4年)BollaM,etal.NEJM,360:2516-27,2009激素治疗时间的随机研究(years)01234567890102030405060708090100ONNumberofpatientsatrisk:100483470452409332235122374734874764504143542391305217ShortADTLongADTHR(SADT/LADT):1.43(96.4%

CI:1.04-1.98)P-Value:0.6543

(H1:SADTnoninferior)85.3%(98.2%

CI:80.5-89.0)LongADTShortADT80.6%(98.2%

CI:75.4-84.8)P-value:0.0191

(H1:LADTsuperior)BollaM,etal.NEJM,360:2516-27,2009放疗和长期激素治疗随机研究EORTC22961:生活质量BollaM,etal.NEJM,360:2516-27,2009激素治疗时间的随机研究失眠潮热性趣降低性活动减少总生活质量心血管死亡率EORTC22961:生活质量BollaM,etal.NEJM,360:2516-27,2009激素治疗时间的随机研究失眠潮热性趣降低性活动减少治疗建议局部晚期前列腺癌放疗合并长期内分泌治疗(I类证据，GradeA)局限期前列腺癌治疗建议分组预后因素治疗建议局限低危cT1a-T2aPSA<10ng/mlGleason2-6手术或放疗(外照射或粒子植入)局限中危cT2bPSA10-20ng/mlGleason7放疗+4-6月CAB局限高危或局部晚期T3-4或cT2bPSA>20ng/mlGleason>7放疗+2-3年ADT盆腔预防照射研究证据结果(%)研究组入组条件照射/HT随机分组DFS/PFSOSRTOG77-061988,1995T1b-2N0M0,PSA和分级未限制常规/无盆腔照射前列腺照射90(5)88(5)38(1