制药企业药品的校准与验证（GSP课件）

校准、检定与验证

一、验证验证基本释义:经过检验得到证实。验证的通用原则指南(FDA1997年)定义:验证是建立成文的证据，提供高度的保证，以证明一种特定的过程将恒定地生产出一种符合其预定规格和质量属性的产品。本书中验证是指证明任何设施设备、操作规程(或方法)、监测系统能够达到预期结果的一系列活动。即对关键设施设备或系统的性能及使用方法进行系列试验、测试，以确定其适宜的操作标准、条件和方法。

二、检定

检定是指为评定计量器具计量特性，确定其是否符合法定要求所进行的全部工作。

三、校准

校准是指在规定条件下，为确定计量器具示值误差的一组操作。

按照国家计量法相关规定，对属于国家强制检定的计量器具应当依法强制检定。药品经营企业需要强制检定的计量器具主要包括称量器具，液态温度计等。对属于国家非强制检定的计量器具应当定期进行校准。温湿度自动检测相关设备属于非强制检定范围，企业应当按年度组织进行校准。

企业应按照国家有关规定，对计量器具，温湿度监测设备等定期进行校准或者检定。有校准、检定管理制度或规程，明确有关校准或检定的周期（每年至少一次）。有专人负责计量器具，温湿度监测设备(温湿度监控探头，温度记录仪，手持测温仪等)等的定期校准或检定工作，确保计量，监测的数据准确，并建立相应的管理档案。干湿球温湿度计，水银式温湿度计、各类台秤等强制检定的，必须有计量检测机构出具的检定合格证（在有效期内）。

有计量器具，温湿度监测设备等定期校准和检定的记录，记录的时间应与制度规定的周期相符，用于校准、检定、验证的标准器应经法定机构检定合格，未经检定合格的，其校准、检定、验证结果应视同无效。企业无计量或检定专业人员，委托法定计量检测机构或其他具有校准、检定、验证能力的单位的，应严格审核其资质，确保校准、检定、验证不流行于形式。

药品经营企业需要检定和校准的设备包括：计量器具和温湿度监测设备。需要检定的计量器具主要有温湿度计，台秤，天平等。

温湿度监测设备主要用于监测库房，储存场所，运输设备等环境的温湿度计等，有药品运输中使用的便携式温湿度记录仪。（便携式温湿度记录仪）

【思考题】

药品的校准、检定、和验证和其他商品有什么区别？验证文件及种类

一、验证文件验证文件是实施验证的指导性文件，也是完成验证，确立各种标准的客观证据，企业应根据GSP以及相关附录的规定，制定相关验证管理制度和规程，形成验证控制文件。

(1)验证计划，按照企业制定的验证管理制度，根据业务经营模式和规模使用的相关设施设备和系统的具体情况，按年度制定验证计划，验证组织严格按计划确定的范围，时间，项目开展实施工作。1.验证控制文件的种类（1）制度规范文件冷链验证管理制度冷链人员培训管理制度冷链计量器具校准规范，冷链温度偏差处理规定等。(2)方案流程文件记录年度验证计划，冷库验证测试方案及报告，冷藏车验证测试方案及报告，冷藏箱验证测试方案及报告，能验证偏差整改方案及报告等。2.验证控制文件的内容

(2)验证方案，验证方案包括待验证系统和设备的检验，组织分工验证目的范围可接受标准采样方案。验证步骤，实施计划以及带天记录等内容验证方案的起草是设计检查及试验方案的过程，因此，它是实施验证的工作依据也是重要的技术标准验证的每个阶段都应有各自的验证方案，根据每一项验证工作的具体内容及要求，分别制定，包括验证的实施人员对象，目标测试项目验证设备及系统描述，测点布置时间控制数据采集要求以及实施验证的相关基础条件验证方案，应当经过批准方可实施。(3)验证记录，记录个项目测点的数据，所有记录应真实，完整，有效，连续可追溯，并按规定保存。

(4)验证报告验证完成后，应当出具验证报告，包括验证过程中采集的数据汇总个测试项目数据分析图表个测试项目结果分析，验证，实施人员验证结果，总体评价等，验证报告应当经过审核和批准。

（6）纠正和预防措施，根据验证结果，对可能存在的问题，制定有效的预防措施，有效防止各种影响药品质量安全的因素造成的风险。验证文件应单独建立档案，根据验证结果制定验证后相关设施设备的标准操作规程。（5）偏差调查和处理所有偏差必须得到有效处理，出现偏差时，必须找出偏差产生的原因，并及时解决在验证过程中，应当根据验证测定的实际情况，对可能存在的实施设备运行和时使用不，符合要求的系统参数设定的不合理情况等偏差处理进行调整和纠正，使相关设施设备及系统的运行状况符合规定的要求和标准。

二、验证种类根据相关设施设备和系统的使用状况，进行使用前验证，专项验证，定期验证及停用时间超过规定时限的验证。1.使用前验证使用前验证是指相关设施设备及系统在新投入使用前和改造后对设计或预定的关键参数条件及性能进行测试，并确认设施设备及系统再确定实际的关键测参数及性能符合设计方案和规定的使用条件和标准后方可投入使用。使用前验证，包括设计确认，安装确认，运行确认和性能确认等。（1）设计确认是选择与设定目标一致，符合预期要求的供应商和服务提供。工程承包商。（2）安装确认确认是否符合安装要求，包括说明书，社工图纸等文件是否完整，紧固件是否牢靠安装与图纸是否一致，供电是否符合标准等。（3）运行确认是确认系统空载试运行是否符合标准。包括各种关键报警点的确认，除湿，除霜过程的确认，故障安全模式的确认主要和备用机组轮流工作的确认。（4）性能确认是模拟实际的使用情况，冷藏车箱，保温箱进行动态条件下实际运输的验证过程中，采集监测数据，以判断能否满足使用要求，包括储存环境，空载最大负债，立体温度分布测试，寻找波动大的冷点和热点进行监控，应急计划的验证，开关门温度分布验证等。冬夏极端条件下应各做一次。2.专项验证（有因验证）专项验证是指设施设备及系统变，改变超出设定的条件和用途，或发生设备严重运行异常或故障时针对所调整和改变的情况进行的验证，以确定其性能及参数符合设定的标准。3.定期验证定期验证是指根据相关设施设备及系统的具体情况，定期进行的验证，确认处于正常使用及运行的相关设施设备及系统的参数漂移，设备损耗异常变化趋势等情况，定期验证。时隔时间不应当超过一年。4.停用时间超过规定时限的验证根据相关设施设备和系统的设计参数，以及通过验证确认的使用条件，分别确认各类设施设备及系统最大的停用时间限度，超过规定的最大时停用，实现后需重新投入使用前应当重新进行验证，如时验证合格的师资，设施设备停用超过三个月，因环境规格，材料装载方式，装载量等影响温度的因素发生变化，或因设备维修后部分参数发生变更，均应在验证基于风险评估结果来确认再验证的合理性。

【思考题】

使用前验证都包含什么内容？验证要求一、验证测点的布局根据验证的对象及项目的具体情况,合理布局验证测点。(1)在验证对象内一次性同步布点,确保测点数据的同步、有效;(2)在各类设备中应当进行均匀性布点和特殊项目及特殊位置专门布点:

(3)每个库房中均匀性布点数量不得少于9个,仓间各角及中心位置均应当布置测点,每两个测点的水平面间距不得大于5米,垂直间距不得超过2米:(4)库房每个作业出入口及风机出风口至少布置5个测点,库房中每组货架或建筑死角(包括房柱)的风向死角位置至少应当布置3个测点:

冷藏车

冷藏箱

保温箱

(5)每个冷藏车厢体内均匀性布点数量不得少于9个,每增加20立方米增加9个测点,不足20立方米的按20立方

米计算；(6)每个冷藏箱或保温箱的测点数量不得少于5个。

2.连续验证时间的确定企业应当在验证标准中确定适宜的连续验证时间,以保证验证数据的充分、有效、连续。(1)库房温度分布均衡性验证,在库房各项参数及使用条件符合规定的要求并达到运行平衡后,数据连续采集时间不得少于48小时；

(2)冷藏车温度分布均衡性实验,应当在冷藏车达到规定的温度并运行稳定后,根据最远的配送距离所需要的有效时间连续采集数据:(3)冷藏箱或保温箱在经过预冷并满载装箱完毕后,按照最远的配送时间连续采集数据。

3.其他要求(1)验证使用的温湿度传感器应当经过校准或检定,校准或检定报告书复印件应当作为验证报告的必要附件。验证使用的系统温湿度测量设备的最大允许误差应当符合以下要求:①测量范围在0-40℃之间,温度的最大允许误差为±0.1℃。②测量范围在-25-0℃之间,温度的最大允许误差为±0.5℃。③相对湿度的最大允许误差为±1%RH。

(2)所有验证数据应连续、真实、完整、有效,无篡改,可追溯,并按规定保存。

(3)验证应有结论,验证数据应科学可靠。验证与实际操作相结合,验证周期应当至少做两次验证(极端外部环境的高温和低温条件下),每次验证应做3次连续测试,如不能获得稳定连续的合格数据,应重新调整验证方案,进行再验证。对验证偏差数据应进行分析和评估。所有偏差必须得到有效处理,出现偏差时(与可接受标准不符),必须找出偏差产生的原因并及时解决。

【思考题】验证数据怎样才能减少偏差，把误差降低？验证项目

制定验证方案时，根据验证的设施设备和监测系统的具体情况及验证目的，确定相应的验证项目。一、药品储存库房或仓间需验证的内容验证的内容:①温度分布特性的测试与分析,分析超过规定的温度限度的位置或区域,确定适宜药品存放的安全位置及区域；②温控设施运行参数及使用状况测试；③温控系统配置的温度监测点参数及安装位置确认；

④根据操作实际状况测定开门作业对库房温度分布及变化的影响；⑤断电状况测试实验,确定设备故障或外部供电中断的状况下仓库保温情况及变化趋势分析；⑥每年应当至少做两次本地区极端外部环境的高温和低温条件下,保温效果验证；⑦库房新投入使用前或改造后应当进行空载验证,定期验证时应当做满载测试验证。储藏室二、冷藏车验证的内容验证测试的内容:①空车验证制冷时间,温度分布均匀性;满车验证载货后温度分布均匀性,根据药品运输的温度和时间要求,对每台冷藏车作温度分布验证,测出车内的温度最高、最低点。分析超过规定的温度限度的位置或区域,确定适宜药品存放安全位置及区域；②温控设施运行参数及使用状况测试；

③温控系统配置的温度监测点参数及安装位置确认；④根据操作实际状况测定开门装卸货时间对车厢温度分布及变化的影响；⑤断电或停机状况测试实验,确定设备故障或外部供电中断的状况下车厢保温情况及变化趋势分析；⑥每年应当至少做两次本地区极端外部环境的高温和低温条件下,保温效果验证；

⑦车辆新投入使用前或改造后应当进行空载验证,定期验证时应当做满载测试验证；⑧运输路径及运输最长时限验证；⑨冷藏车制冷机组、发动机组运行情况,系统的运行可靠性和相关报警验证等。三、被动制冷系统验证(冷藏/保温箱验证)的内容被动制冷系统是指用预先冷冻的冰盒或冰袋制冷加保温绝缘包装实现低温条件验证的内容：①包装系统的模拟环境验证和实际运输路径验证；②不同密度保温箱保温性能验证。

③温度实时监测设备(温度记录仪)放置位置确认；④蓄冷剂配置使用的条件测试,蓄冷剂放置方式不能直接接触药品,尤其是-20℃的深冰；⑤根据操作实际状况测定开箱作业对箱体温度分布及变化的影响；

⑥抗压、抗摔、抗碰撞测试；⑦实际存在的极端外部环境的高温和低温条件下的保温效果验证。四.冰箱、冷柜的验证

①根据药品储存的温度要求作温度分布验证,测出温度最高点和最低点；

②正常运行状态下连续24小时的温(湿)度自动记录数据(记录时间间隔不超过10分钟)；

③应急计划(如断电保温时间等)的验证等。

（以上验证在冬夏极端条件下应各做一次）五.温湿度监测系统的验证温湿度监测系统的验证应根据GSP及其有关附录规定进行。

【思考题】

验证项目进行时需要注意哪些方面的问题？

验证实施

一、计划

验证是一个细致而又繁杂的工作,验证实施前要明确冷链设备验证时间、验证对象、验证执行人,界定验证标准和程度,执行部门和质量部门负责人复核、评价,质量部负责人审批。

二、组织和人员完整健全的验证组织有两种形式:一种是常设机构,一种是兼职机构。也可根据不同验证对象,分别建立由各有关部门组成的验证小组。常设机构由质量管理负责人和各部门负责人联合组成。涉及哪个项目验证,就要组成由项目负责人负责的项目验证部。

项目验证部是一个临时机构,可以随着项目验证的结束而解散。验证组织机构的主要职责有:①负责验证管理的日常工作;②制定及修订验证操作规程;③年度验证计划的制订及监督;④验证方案的起草或协调;⑤验证文档管理。

三、方案验证方案的内容包括(1)概述；(2)验证对象(设备、流程、系统、方法等)简介,包括构成、用途等；(3)验证目的；(4)验证内容；(5)验证项目；(6)验证条件、参数(验证工具)；(7)验证测试方法；(8)测试结果可接收标准；

(9)测试数据结果；(10)执行操作人员签名(记录、关键项目应有复核)；(11)偏差说明及解决方法；(12)确定再验证情况(设备维修、更换后;设备停用×月后再使用;×年后再验证)。验证方案必须经质量负责人审批后方可实施。

四、实施准备