孕妇复发性流产的保健管理

目

录Contents三、诊断流程一、概述二、病因和筛查复发性流产的定义

（Recurrent

Pregnancy

Loss,RPL）2002

ACOG妊娠15周内的连续性自然流产≥2次2006

ESHRE妊娠20周内的连续性自然流产≥3次2011

RCOG妊娠24周内的连续性自然流产≥3次2012

ASRM自然流产≥2次（超声或病理证实的临床妊娠）2017年

ESHRE妊娠24周内自然流产≥2次（不强调连续性，包括生化妊娠，排除异位妊娠和葡萄胎）2016年

我国3次或3次以上、妊娠28周之前的胎儿丢失称为复发性流产自然流产：妊娠过程失败、胚胎死亡，胚胎及附属物排出，排出物＜1000g，孕周＜28周复发性流产：各个国家和地区对RPL的定义不尽相同流产的流行病学散发的流产复发性流产1次流产2次自然流产3次自然流产10-15%5%（

≥2次）1%（≥3次）下次妊娠自然流产率

15%17-31%25-36%女性早期自然流产的概率（ASRM）：20-30岁（9-17%）、35岁（20%）、40岁（40%）、45岁（80%）预测流产最重要的指标是：母亲的年龄和妊娠史Diagnosticfactorsidentifiedin1020womenwithtwoversusthreeormorerecurrentpregnancylosses.FertilSteril

2010;93:1234.PracticeCommittee.Recurrentpregnancyloss.FertilSteril

2012.健康女性发生一次流产是相对常见的散发事件，不应进行广泛评估，一次流产后再次妊娠的流产率并未增加连续发生2次流产（包括IVF的生化妊娠）即应重视并予评估，因其再次出现流产的风险与3次者相近。[专家观点或推荐]遗传因素血栓前状态解剖因素内分泌因素感染因素免疫因素其它复发性流产的病因[专家观点或推荐]——流行病学因素病史采集：年龄、体重指数、月经婚育史、宫腔操作史、有无溢乳、多毛、先天性畸形或染色体核型异常的病史，家族史，环境毒素的暴露采集先前所有妊娠的孕龄和特征，并依照时间顺序描述既往流产情况，包括发生流产时的孕周、有无诱因及特殊伴随症状、流产胚胎有无畸形及是否进行过染色体核型分析等01020304解剖因素血栓前状态遗传因素内分泌因素050607感染因素免疫因素其它点击此处添加文字解剖因素发生率ASRM：在人群当中发生率4.3%（2.7-16.7%），在复发性流产女性中的发生率为12.6%（1.8-37.6%）RCOG：在复发性流产女性中的发生率为1.8-37.6%流产时间：晚期流产或早产包括：子宫畸形、Asherman综合征、宫颈机能不全、子宫肌瘤等正常纵膈子宫解剖因素——子宫畸形双角子宫双子宫解剖因素——子宫畸形弓形子宫单角子宫解剖因素——子宫畸形解剖因素——宫腔粘连解剖因素——子宫肌瘤、子宫内膜息肉解剖因素——宫颈机能不全中期妊娠时，在没有临床宫缩和/或临产的情况下，宫颈无法维持妊娠2014美国妇产科医师学会2016中国学者2019年SOGC妊娠后，在达到足月妊娠前宫颈展平、变薄、宫颈管扩张、变宽的临床状态，最终导致中期妊娠流产或早产McDonald

1978年首次描述尚无统一定义，主要基于临床诊断，发病率1%宫颈解剖结构或功能异常，导致在足月妊娠前出现进行性、无痛性宫颈缩短、扩张、展平及漏斗状宫颈，妊娠中晚期无法维持妊娠[专家观点或推荐]——解剖结构因素我国/RCOG：建议对所有早期RSA患者及有1次或1次以上晚期自然流产史者进行盆腔超声检查，以明确有无子宫畸形、子宫肌瘤或子宫腺肌症等。对怀疑子宫结构异常者需通过宫腔镜、腹腔镜或三维超声明确。形态畸形的检查方法：超声检查，子宫输卵管碘油造影、子宫声学造影、宫腔镜、腹腔镜、核磁共振、三维超声优势劣势超声检查（三维超声）提供子宫内外轮廓信息，诊断纵膈子宫、肾脏畸形、妊娠时判断宫颈机能不全、胎儿活力不能判断盆腔粘连情况子宫声学造影无放射性，提供子宫外表面、宫壁和宫腔内部轮廓的信息、判断输卵管通畅度、鉴别纵隔子宫和双角子宫盆腔粘连的判断子宫输卵管造影提供输卵管通畅度的信息不能评估子宫的外层轮廓，不能可靠区分纵隔和双角子宫宫腔镜检查诊断宫腔内畸形的“金标准”

，检查治疗同时进行成本高、侵入性操作，不能可靠区分纵膈子宫和双角子宫，不能了解子宫外部轮廓磁共振检查诊断生殖道异常的“金标准”，显示子宫内外轮廓，测量宫角间的直径，鉴别纵膈子宫和双角子宫成本较高，不能判断盆腔粘连情况解剖结构因素——推荐检查宫颈机能不全：孕24周前经阴道超声检查宫颈长度≤25mm，可做出宫颈机能不全的诊断，宫颈长度随时间推移变短更有意义对于非妊娠女性，任何检查均无法诊断或排除宫颈机能不全。使用扩张器、球囊或宫腔镜对评估宫颈机能没有帮助。宫颈机能不全的诊断通常仅限于单胎妊娠，因为多胎妊娠的中期胎儿丢失通常和宫颈无力无关。01020304解剖因素血栓前状态遗传因素内分泌因素050607感染因素免疫因素其它点击此处添加文字血栓前状态又称易栓症，指血液成分发生某些病理变化，使得血液呈高凝状态，从而易于形成血栓的一种病理状态，分为遗传性易栓症与获得性易栓症导致流产机理不清，可能是妊娠期高凝状态→局部微血栓形成→胎盘部分梗死→胚胎或胎儿缺血缺氧→流产､早产､宫内生长受限、子痫前期､胎盘早剥等。血栓前状态先天性血栓前状态：凝血酶原基因突变和V因子的基因突变最常见（50-60%），蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、抗凝血酶缺陷获得性血栓前状态：引起血液高凝状态的疾病，如抗磷脂综合征、获得性高半胱氨酸血症等1.15%1.49%2.25%0.2%-0.5%0.2%-0.4%0.03%-0.21%02%-3%04%-7%0%2%4%6%8%10%12%发生率中国人群西方人群蛋白C缺陷蛋白S缺陷抗凝血酶缺陷凝血酶原 凝血因子G20210A突变

V

Leiden突变中国和西方人群不同类型遗传性易栓症的发生情况01020304解剖因素血栓前状态遗传因素内分泌因素050607感染因素免疫因素其它点击此处添加文字[专家观点或推荐]——血栓前状态凝血相关检查（TT、APTT、PT、纤维蛋白原、D二聚体）相关自身抗体（ACA、抗β2糖蛋白）抗体及狼疮抗凝物（LA）及同型半胱氨酸（Hcy）有条件的医疗机构还可以进行蛋白C、蛋白S、Ⅻ因子、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）等血栓前状态标志物的检测。RCOG：一项回顾性Meta分析显示中期流产和遗传性易栓症密切相关，推荐中孕流产女性筛查是否有凝血酶原基因、V因子的基因突变、蛋白S缺陷遗传因素夫妇染色体异常：2-5%，约1/2为染色体平衡相互易位、1/4罗伯逊易位胚胎染色体异常：46-54%，最常见的RSA的原因，数目异常和结构异常随着流产次数增加，胚胎染色体异常的可能性随之降低流产发生越早，胚胎染色体异常的概率越高随着女性年龄的增长，胚胎染色体异常的概率增加。[专家观点或推荐]——遗传因素夫妇双方外周血的染色体核型分析，复发性流产夫妇中染色体多态性的检出率明显高于正常人群，染色体多态性如何引起RPL，具体机制不清楚。流产物分析：染色体核型、低深度的全基因组测序技术（CNV-seq）、染色体微阵列分析（CMA）01020304解剖因素血栓前状态遗传因素内分泌因素050607感染因素免疫因素其它点击此处添加文字内分泌因素包括：黄体功能不全、多囊卵巢综合征（PCOS）、高泌乳素血症（HPRL）、糖尿病、甲状腺疾病、卵巢功能下降等糖尿病

——糖尿病控制不佳与早期(及晚期)妊娠丢失相关。一些研究已分析了妊娠早期血红蛋白A1C值较高(尤其该值超过8%时)与流产和先天畸形发生率增加的联系。胰岛素抵抗——可能是妊娠丢失的因素RCOG/ARSM：糖尿病控制良好的女性流产风险不会增加内分泌因素RCOG：多囊卵巢综合征

(PCOS)流产率可高达20%-40%，高于一般产科人群的基线流产率(10%-20%)，可能与血清LH水平升高、睾酮和雄烯二酮浓度较高或胰岛素抵抗有关、可能和性激素异常导致子宫内膜容受性较差有关内分泌因素内分泌因素卵巢储备功能下降：卵巢储备是指卵巢的功能能力，包括女性卵母细胞的数量和质量推荐＞35岁的女性，尽早进行卵巢储备功能的评估包括年龄、基础性激素、抗苗勒氏管激素(AMH)、经阴道超声检测基础窦卵泡数(AFC)内分泌因素有证据表明亚甲减女性、甲状腺机能正常但TPO自身抗体阳性者，自然流产的风险增高，该风险是无TPO自身抗体的妇女的2-3倍。用甲状腺激素替代治疗后，自然流产的发生风险(RR

0.48，95%CI

0.25-0.92)显著降低。甲状腺抗体是反映自身免疫性甲状腺疾病的特异指标，可作为预测RPL的独立指标高催乳素血症

—

循环中正常的催乳素水平可能对维持早期妊娠起重要作用。高泌乳素血症导致流产可能是因为影响了HPO轴，从而影响卵泡生成和成熟、影响黄体功能。降低泌乳素水平的治疗与妊娠成功率升高有关(86%

vs

52%)。黄体功能不足

—2015年ARSM发布的一项委员会意见总结称，尚无临床可操作的诊断标准，且尚未证明黄体功能不全是不孕的一个独立因素，不建议进行黄体功能检测。Associationbetweenthyroidautoantibodiesandmiscarriageandpretermbirth:meta-analysisofevidence.BMJ2011;

342:d2616.Progesteroneprofilesinlutealphasedefectcyclesandoutcomeofprogesteronetreatmentinpatientswithrecurrentspontaneousabortion.AmJObstet

Gynecol1988;

158:225.内分泌因素[专家观点或推荐]——内分泌因素推荐卵巢功能的评估：女性激素6项（月经第2-3天）、抗苗勒氏管激素（AMH）、月经第2-3天窦卵泡计数推荐检查甲功及抗甲状腺抗体，包括抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）和抗甲状腺球蛋白抗体（TGAb）糖尿病筛查

——仅限于有本病临床症状的妇女，只有控制不佳的糖尿病与自然流产相关不推荐检测黄体酮水平：单次或多次血清黄体酮水平不能预测将来的妊娠结局不推荐子宫内膜活检：黄体功能不足诊断的“金标准”？高质量的证据表明这一检测不能预测生育状况。01020304解剖因素血栓前状态遗传因素内分泌因素050607感染因素免疫因素其它点击此处添加文字感染因素罕见感染会引起散发性妊娠丢失，但尚不清楚感染和RPL之间的关系引起RSA有关的感染需要满足以下：持续存在于生殖道、不能被检测、引起亚临床症状影响女性。李斯特菌、刚地弓形虫、巨细胞病毒、疱疹和风疹病毒均不符合这些标准。细菌性阴道病可能是中孕流产、早产的高危因素，对早孕流产的影响尚有争议[专家观点或推荐]——感染因素不推荐常规查TORCH不推荐常规宫颈衣原体或支原体培养、细菌性阴道病评估，对于无症状的RSA女性没有帮助01020304解剖因素血栓前状态遗传因素内分泌因素050607感染因素免疫因素其它点击此处添加文字免疫因素自身免疫型RPL组织非特异性自身抗体：抗磷脂抗体、抗核抗体组织特异性自身抗体：抗精子抗体、抗甲状腺抗体、抗子宫内膜抗体阳性同种免疫型RPL固有免疫因素：NK细胞数量及活力升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常获得性免疫因素：封闭抗体缺乏、Th1/Th2、Th17/Treg细胞免疫失衡最重要的可治疗的RSA病因5-20%的RSA患者可检出抗磷脂抗体临床表现包括动静脉血栓形成、病理妊娠、血小板减少等。抗磷脂综合征(APS)发病机制：激活母胎界面补体通路→形成局部炎症反应→在子宫胎盘血管中形成血栓常见的APL包括：抗心磷脂抗体(ACLIgG或IgM型)、抗β2糖蛋白(GP)抗体(IgG或IgM型)

，以及狼疮抗凝物质(LA)。APS的诊断与分类标准APS的诊断主要依靠临床表现和实验室检查，还必须排除其他自身免疫病和感染、肿瘤等疾病引起的血栓，至今国际上无统一的诊断标准-

当存在下列至少1项临床标准和1项实验室标准时，可诊断为APSLimper恶性APS（CAPS）是最M.etal.NethJMed.2019

A极端的APS变异，

CAPS患者常出现多器官血栓形成，进pr;77(3):98-108.展迅速，死亡率高APS的分类标准临床标准实验室标准1.

血管血栓形a.

≥1次任何组织器官中动脉、静血液或血浆中出现如下物质，且至少发现2次，每次间隔至少12周：LACIgG/IgM类aCL抗体（滴度>99的百分位数）IgG/IgM类抗β2-GP1抗体（滴度>99的百分位数）成脉或小血管血栓形成（有影像学或组织学等客观证据）a.

≥3次不明原因的连续孕10周以前自然流产b.

孕10周后不可解释的形态学正2.

病态妊娠常的胎儿死亡c.

形态正常胎儿因子痫或严重先兆子痫或胎盘功能不全而在34周前早产[专家观点或推荐]——免疫因素抗磷脂抗体的筛查，包括ACA、LA及抗β2GP1抗体。检测时机：初始检测建议在发生临床事件后不久进行，确诊性试验在至少12周后进行阳性诊断标准是指间隔12周或以上出现2次及以上的LA阳性，或ACA、抗β2GP1抗体滴度＞40MPLU,或滴度>实验室第99百分位数。鉴别诊断：还应检查抗核抗体、抗双链DNA

抗体、抗干燥综合征（SS）A抗体等，以排除SLE、RA等自身免疫疾病。[专家观点或推荐]——免疫因素RCOG的观点：无明确证据支持以下假说夫妻人类白细胞抗原不相容女方白细胞毒性抗体缺乏女方封闭抗体缺乏不应对复发性流产夫妇行常规免疫检测RCOG的观点：外周血NK细胞与母胎界面NK细胞（uNK）形态、功能不同，uNK细胞和RSA的关系仍在探索外周血NK细胞不能替代uNK细胞，不应对RSA反复常规查外周血NK细胞[专家观点或推荐]——免疫因素我国：有条件者可行封闭抗体检查及外周血中NK细胞的数量和（或）活性检查。抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体与RSA的关系，目前仍缺乏循证医学证据，不建议常规筛查。01020304解剖因素血栓前状态遗传因素内分泌因素050607感染因素免疫因素其它点击此处添加文字其它因素男性因素：目前认为精液检查（精子数量、活力、形态）不能预测RSA，异常的精子DNA碎片见于高龄或异常的环境因素（高热、毒物、精索静脉曲张等），流产和精子DNA碎片之间的关系存在争议，但确实观察到在RSA女性的配偶中精子DNA碎片率更高，父亲高龄可能是流产的一个危险因素。个人习惯：女性吸烟、咖啡因过量摄入、酗酒增加偶发流产的风险。其它：没有高质量的证据表明RPL与职业因素、低水平暴露于化学物质（砷、苯胺染料、苯、环氧乙烷、甲醛、杀虫剂、铅、水银、镉等）有关[专家观点或推荐]——其它因素临床医师不应忽视上述其他不良因素对妊娠的影响，在流