过敏性鼻炎的病理生理学

过敏性鼻炎的病理生理学李明华担任博士生毕业答辩的评委（前排正中为李明华教授）

过敏性鼻炎的病理学

“最轻持续性炎症反应”是近年来有关过敏性鼻炎和哮喘病提出的一个非常重要的新概念，即持续性过敏性鼻炎和慢性哮喘病患者在一年中所接触过敏原的浓度可波动在不同范围内，在某一时期的接触量可能很少，此时可以没有任何症状，但鼻粘膜炎症仍然持续存在，虽然炎症可能是非常轻微的，这种轻微的持续性炎症反应是过敏性鼻炎慢性化和发展成过敏性鼻炎哮喘综合征或过敏性鼻支气管炎的重要病理学特征。

一、持续性过敏性鼻炎的病理改变

持续性过敏性鼻炎的病理改变主要以变应性炎症为特点，如鼻粘膜局部的纤毛运动功能紊乱、黏膜上皮的损伤、黏膜毛细血管扩张，血管通透性增加、液体渗出、粘膜组织水肿、腺体分泌亢进和大量嗜酸粒细胞浸润等。水肿主要发生于基底膜和腺层之间，大量浆液在结缔组织中积聚，可压迫粘膜表面血管，使鼻粘膜变苍白，如病情反复发作，粘膜水肿长期存在和发展，可形成鼻粘膜息肉样改变，息肉样变组织中有大量嗜酸粒细胞、淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润。药物治疗（如吸入糖皮质激素或反复应用麻黄素）、合并细菌或病毒感染或合并其它鼻部病变可以影响持续性过敏性鼻炎病理改变。

采用电子显微镜对鼻粘膜进行连续观察为进一步探讨持续性过敏性鼻炎的病因、病理和发病机制提供了更详实的资料。国内杨平常等对20例持续性（常年性）过敏性鼻炎患者的鼻粘膜标本进行扫描电镜观察证实，持续性过敏性鼻炎患者鼻粘膜的鼻纤毛可分类为正常型、粘集型、鳞状上皮化生型三种类型。透射电镜证实持续性过敏性鼻炎的鼻粘膜上皮细胞为柱状上皮细胞，病程1-5年者纤毛无异常微绒毛存在。病程5年以上者纤毛可见病变，包括排列紊乱、纤毛膜形状不规则；上皮细胞松弛、细胞轮廓变形、胞浆内空泡形成增加，细胞内容积扩大、细胞结合部间隙增大；鼻粘膜上皮中有较多杯状细胞和炎性细胞，如嗜碱粒细胞、浆细胞、淋巴细胞、嗜酸粒细胞和肥大细胞等浸润，以基底膜附近居多，Meltzer等证实正常人鼻粘膜嗜碱/肥大细胞数目为200-400个/mm3，主要位于黏膜固有层，而慢性过敏性鼻炎患者却可高达2000个/mm3，因此有病理学家称其为“肥大细胞增多性鼻炎”。上皮下腺体增生以粘膜腺为主，上皮下层中有大量浆细胞，胞质中充满合成颗粒，有时可以看到浆细胞以胞吐方式向细胞外排出分泌颗粒。基底膜一般不增厚并呈连续性，但在慢性患者可因上皮细胞肿胀而排列不整甚至增厚。还可发现粘膜中的血管病变多较普遍，包括血管扩张、血管周围水肿、血管内皮腔面有物质沉积，血管内皮细胞胞质出现较多空泡等程度不同的病理改变。胆碱能神经末梢增生、肥大，肾上腺素能肾上能神经末梢稀少，提示神经系统的调节在持续性过敏性鼻炎的发病中具有一定作用。扫描电镜仅可发现鼻黏膜上皮层的结构有非常轻微的改变。

二、间歇性过敏性鼻炎的病理改变

间歇性过敏性鼻炎与花粉过敏原鼻激发试验所产生的病理现象和临床特征均很相似，其鼻粘膜炎症反应多出现在迟发相反应期间。间歇性鼻炎患者发作期的鼻粘膜病理形态改变与持续性过敏性鼻炎粘膜形态改变基本相似，但间歇性鼻炎在缓解期间鼻粘膜的普通显微镜下改变可以完全恢复正常，只有少数多年反复发作且每次发作时间持续较长者可出现鼻粘膜上皮增生，基底膜增厚，杯状细胞增多等永久性的病理改变，但这些病理改变通常较持续性过敏性鼻炎更为典型，可逆性也更强。第二节过敏性鼻炎的病理生理学

过敏性鼻炎的临床症状和体征都与病理生理学改变有关。气道粘膜炎症和气道高反应性是哮喘病的主要病理生理特征，而鼻粘膜的变应性炎症、高反应性是过敏性鼻炎的主要病理生理学特征，鼻粘膜的高反应性是非特异性，即鼻粘膜对正常刺激反应性增加，从而引起喷嚏、鼻粘膜充血以及分泌增加。由于鼻腔内没有平滑肌组织，但腺体、血管和神经的分布均比下呼吸道丰富，因此上、下气道的病理生理学改变与各自不同的解剖和组织学特点有关。鼻腔丰富的血管系统、静脉窦以及在下鼻甲等部位构成的海绵体在很大程度上起着类似于支气管平滑肌的作用，是决定鼻腔通畅与否的主要关卡。此外鼻腔对下呼吸道有着防御保护等生理功能以及存在着鼻-肺反射的神经通道。

一、变应原在鼻腔的沉积和鼻腔的保护功能

作为呼吸道的起始点，鼻腔具有保护屏障的作用，鼻腔可以过滤和阻止吸入的微粒或变应原侵入呼吸道而起到重要的防御保护作用，主要表现在以下几方面:

（一）鼻腔内气体的层流和涡流

吸入的气体通过狭窄的鼻内孔向上向后呈高弧形的流速通过鼻腔，形成层流(laminarflow)，层流可使气流通过2-4mm之间狭窄的鼻腔结构中的缝隙，此过程的空气与鼻腔粘膜充分接触，有利于鼻腔发挥调节吸入气体的温度、湿度、嗅觉和防御等功能。鼻粘膜内有丰富的血管和腺体，通过血管收缩反应，可使鼻腔气流阻力在几分钟内发生很大的变化。当外界的刺激或变应原诱发炎症反应时可发生可逆性的鼻腔阻塞反应。吸入的部分气流通过鼻内孔后，可产生不规则的旋涡状涡流(turbulent

flow)，在鼻腔的后方尤为明显，有利于吸入空气中微粒的沉积。

（二）鼻腔的滤过作用和清除功能

鼻腔有很强的滤过作用和清除功能，是呼吸道的第一道防线，具有清除吸入空气中微粒和变应原的功能，主要通过以下防御机制:首先是喷嚏反射，较大的颗粒被鼻毛滤出，吸入的微粒在喷嚏反射和流清涕等反应时被排出鼻外，大量的花粉颗粒可被鼻腔防御系统所阻挡，仅有少量体积非常小的花粉颗粒能通过鼻腔屏障进入下呼吸道，很小的颗粒如霉菌孢子甚至可通过气道最终进入肺泡。鼻窦腔内的运动方向朝向鼻咽部，吸入鼻腔的颗粒可吸附在鼻粘膜的粘液毯上，经纤毛运动送入鼻咽部咳出。每个柱状上皮细胞约有50-300个纤毛。每根纤毛以每分钟1000次的频率向后摆动，形成粘液毯自前向后的运动波，以每分钟约5mm左右的速度向后移动。正常纤毛横断面的特征是围绕在两个中心微小管周围有9对外周微小管，所谓"9＋2型"微小管，维持正常的纤毛运输功能。每对外周微小管由次纤维A和次纤维B组成，次纤维B伸出放射状幅，朝向纤毛中心，次纤维A伸出内外纤毛蛋白臂，A、B次纤维由内外纤毛蛋白臂交替接触，形成纤毛运动。蛋白臂中的纤毛蛋白分解为ATP供应纤毛活动的能量需要。柱状上皮细胞表面还有300-400个微绒毛，直径为纤毛的1/3以下，微绒毛和细胞膜相连续，增加了上皮细胞的表面积，有利于水分及其它物质在细胞内外的交换，也有利于进行鼻内的药物治疗。

粘液毯中有杀灭和拮抗有害微生物的溶酶体、各种免疫球蛋白（如分泌型IgA等）和细胞因子等物质。通过滤过屏障的变应原分子侵入鼻粘膜后，蛋白分子量较大者不能侵入上皮层，仅有少部分中小分子侵入上皮层。由于正常人鼻腔的特殊滤过和清除功能，对防止变应原通过鼻腔进入下呼吸道具有良好的保护功能，大大减少了呼吸道变态反应的发生几率，与下呼吸道相比，鼻腔在单位面积内接受变应原攻击的数量和强度均明显高于下呼吸道，因此过敏性鼻炎的高发病率是鼻腔对下呼吸道保护功能的体现。

（三）鼻腔的免疫功能鼻粘膜的免疫功能表现在它可以局部合成各种免疫球蛋白，如IgG、IgA、IgE等，IgG和分泌型IgA(SIgA)在抗感染免疫中发挥防御保护作用。SIgA有阻止变应原入侵的功能，但鼻变态反应发生后，SIgA又是激活嗜酸细胞释放有害物质很强的因子。在过敏性鼻炎患者中鼻黏膜局部合成IgE的能力增强，鼻粘膜接受高浓度变应原刺激后，激活由IgE介导的靶细胞（如肥大细胞、嗜酸细胞等），在鼻粘膜表面发生强烈的变态反应，可用组胺激发试验予以证实。如果将组胺溶液滴在鼻粘膜上可引起明显的鼻痒、喷嚏、流涕和鼻塞等症状。若以等量的组胺皮试液注射到粘膜下，仅引起轻微的鼻塞，提示鼻变态反应发生的部位在鼻粘膜表面。过敏性鼻炎的免疫学发病机制的核心是体内变应原特异性TH细胞分化发生偏移，导致体内TH2细胞增多和机能亢进，使TH1细胞和TH2细胞比例失调。抗原提呈细胞（antigen-presentingcell，APC）和TH细胞及相关的细胞因子产物在变应性鼻炎的发生发展中起着关键作用。呼吸道APC主要有树突状细胞、巨噬细胞和郎格罕细胞，这些细胞和炎性细胞和其他免疫细胞一样可以合成和释放细胞因子，参与过敏性鼻炎调节的主要是TH2样细胞因子如IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等。当变应原进入鼻腔后，首先由APC处理，将抗原肽（antigenicpeptide）信号呈递给T细胞，使TH细胞分化向TH2细胞转移，使体内TH2细胞数目增加和功能增强，TH2样细胞因子增多，这些细胞因子在变应性鼻炎的发生发展中发挥下列作用：①IL-3可促进肥大细胞分化和成熟，②IL-4和IL-13协同促使B细胞合成IgE，并建立免疫记忆，即有能力在变应原再次侵犯时合成更多变应原-特异性IgE。③IL-5刺激嗜酸细胞分化、激活和成熟过程、延长嗜酸细胞的生存时间，具有抗嗜酸细胞凋亡的作用。

（四）鼻腔对下呼吸道的保护及鼻阻力对心肺功能的影响

鼻腔的保护功能还表现在吸入空气的加温和增加湿度，使吸入空气符合机体的生理需要，保护下呼吸道免受或减轻干冷空气刺激。从鼻灌洗液中得到证实，干冷空气激发可引起组胺类和类胰蛋白酶增加，提示了干冷空气可引起肥大细胞的激活，干冷空气激发还可发生与变应原激发相似的迟发相反应，说明干冷空气引起的呼吸道超敏反应是通过另外的机制。此外鼻腔阻力对肺泡的气体交换亦有重要的调节作用。鼻腔阻力使吸气时胸腔产生负压，有利于肺泡开放，呼气时，气流在前鼻孔和内孔受阻，产生紊流，气流速度减慢，有利于肺泡气体交换和鼻回手热量和水分。鼻阻力降低使肺功能也降低，长期鼻腔通气过度或用口呼吸，由于鼻阻力小，肺泡膨胀差，在小儿有引起胸廓发育不良和肺不张的可能。如果鼻阻力过大，可引起血氧分压降低和二氧化碳分压增高，影响心肺功能。

二、鼻痒、喷嚏与感觉神经反射

鼻痒和喷嚏是由炎性介质作用于感觉神经(三叉神经)末梢受体发生的神经反射。筛前神经末梢受到外来刺激（鼻痒）后，经三叉神经将冲动传至桥脑和延脑，刺激呼吸中枢发出神经冲动，经膈神经和肋间神经引起吸气动作，使胸内压升高，压迫空气快速自鼻腔喷出，形成喷嚏反射。可引起鼻痒和喷嚏的主要介质为组胺，应用组胺溶液进行鼻粘膜激发试验可诱发鼻痒、喷嚏和流清涕等类似过敏性鼻炎的症状，而用白细胞三烯、前列腺素、血小板激活因子和缓激肽等进行激发试验则不能出现类似过敏性鼻炎的症状，说明这些介质对感觉神经的刺激作用是间接的。应用H1受体拮抗剂几乎可以完全而直接地控制间歇性过敏性鼻炎的早期症状也提示了组胺在过敏性鼻炎中的重要作用。在持续性过敏性鼻炎及某些非过敏性鼻炎中应用抗组胺治疗也可抑制喷嚏反射，说明鼻腔的感觉神经存在组胺H1受体。在鼻变态反应中，嗜酸细胞释放的上皮毒性蛋白可造成鼻粘膜上皮损伤，神经末梢暴露，使鼻粘膜呈高反应性，P物质等神经介质的释放也可加重鼻粘膜的敏感性和反应性而加重鼻痒和喷嚏反射等症状。此外，许多物理、化学的非特异性刺激均能刺激鼻粘膜三叉神经发生喷嚏反射，而且可反射性引起对侧鼻腔的反应。因此，在鼻变态反应中除组胺可直接作用于三叉神经引发喷嚏反射外，炎症反应中的炎性细胞和炎性介质如由于嗜酸细胞释放的上皮毒性蛋白对鼻粘膜的破坏，使鼻粘膜处于特异性高敏感和高反应性状态以及某些非特异性刺激也可加重喷嚏反射。

三、流涕和鼻粘膜腺体分泌

有关鼻腔分泌物究竟主要来自炎症所至的血浆渗出物还是腺体分泌物尚有较大的争议。鼻腔内的分泌物有许多来源，包括血管扩张和通透性增加导致的血浆渗出液、鼻腔内的腺体、杯状细胞的分泌、鼻窦的分泌物、泪液和呼出气体中含有的水分等，目前大多数作者认为鼻分泌物主要是鼻腔内毛细血管的渗出物，血浆渗液在鼻分泌物中占主要比例。从鼻分泌物超微结构分析证实，主要是来自上皮下层毛细血管的渗出物，其以血浆成分为主，黏膜炎症导致的黏膜腺体和分泌细胞分泌亢进是鼻腔分泌物的次要来源。正常的鼻分泌物的成分包括各种蛋白成分（如分泌性蛋白、黏液糖蛋白、白蛋白、IgA、IgG、IgE、转铁蛋球白和溶菌酶等）、无机离子、炎性介质和细胞因子等，其中以白蛋白最多，约占分泌物蛋白总量的10-20%，提示鼻分泌物主要是血浆渗出物。但也有作者认为鼻分泌物主要是黏液腺分泌所致。人类的鼻腔存在约100000个粘膜下腺体(每平方毫米约8个)较气管明显增多(每平方毫米约含1个)。腺体是由浆液腺和粘液腺组成的混合腺，其中浆液腺泡的数目是粘液腺泡的８倍。腺体的分泌受副交感神经支配，粘膜内杯状细胞为单腺体分泌细胞，分泌的粘液约占腺体分泌量的20%。特异性刺激和非特异性刺激均可引起杯状细胞的分泌反应。鼻腔内的水样分泌物主要来自腺体，其次是变应性炎症时血管扩张和通透性增加导致的血浆渗出液。鼻窦内粘膜很薄，腺体很少，鼻窦所分泌的粘液主要由杯状细胞产生。

Mygind等作了大量的研究实验表明，血浆渗出物分布于鼻腔粘液表面并含有引起鼻部症状的活性物质，并进一步对血浆渗出物的量和鼻表面液体的生物特性进行了比较性研究，得出了以下结论:①鼻腔表面液体的生物物理特性具有高度弹性，主要成份是糖蛋白；②从过敏性鼻炎患者发作期的鼻腔内收集到的分泌物中蛋白浓度低于血浆；③变应原鼻粘膜激发试验、乙酰甲胆碱鼻粘膜激发试验和机械刺激所产生的鼻分泌物中所含蛋白浓度是相似的；④变应原激发所引起的鼻溢可被抗胆碱药物所抑制，其机制为阻断腺体的胆碱能受体；⑤渗出性中耳炎的积液是由血浆渗出物所产生，含有高浓度的蛋白质，但是物理弹性低，不同于鼻变态反应中的表面液体。这些观察结果认为过敏性鼻炎的分泌物主要来源于粘膜下腺体的分泌，血浆渗出仅占较少比例，腺体分泌增强是流涕的主要原因，明显大于血管渗出的效应。Kowolski等对阿斯匹林不耐受的患者进行了鼻粘膜阿司匹林药物激发试验，发现鼻分泌物中蛋白的比例没有变化，但溶菌酶的浓度增加，证明流涕主要是腺体的效应而不是血管渗出增加，同时认为起作用的介质是LTC4而不是组胺。

持续性鼻炎的腺体增生、肥大和分泌亢进，已发现腺体表面胆碱能神经功能增强，M胆碱能受体数量增多，目前这些受体已发现有5个亚型，包括M1、M2、M3、M4、M5。变应性炎症的刺激以及上皮损伤所造成的神经末梢暴露可使末梢神经的兴奋性增高，并通过神经反射途径刺激延上核，再经岩浅大神经、翼管神经和蝶腭神经节至鼻粘膜的副交感神经末梢，使其兴奋性增高和反应性增强，促进腺体分泌。在目前发现的5种胆碱能M受体亚型中，M1和M3受体兴奋时使血管扩张，腺体分泌亢进，M2为自身调节受体，兴奋时发生负反馈的抑制效应，但近年来许多研究资料证明人鼻腔内无M2受体，M4、M5受体在过敏性鼻炎中的作用尚不清楚。

近年来在鼻和气道的神经支配还有非肾上腺素能非胆碱能神经(NANC)，其神经递质主要是神经肽和P物质。实验证明，P物质和神经肽A、神经肽B可直接激活肥大细胞释放组胺等多种炎性介质，其效应与速发型变态反应性相似，但这种反应没有抗原-抗体的触发，也不需要钙离子的参与，在极短的时间内即可完成，造成血管渗透性增加、平滑肌收缩、腺体分泌亢进及粘膜水肿等炎性反应。许多非特异性刺激，如化学刺激性气体、干冷空气、粉尘、烟雾和臭氧等均可诱发神经肽和P物质的释放。无论是过敏性因素还是非特异性刺激所造成的呼吸道上皮损伤，除可反射性地使神经肽和P物质的释放外，也可刺激局部的神经末梢合成和释放这些神经递质。同时由于炎症对粘膜上皮破坏，减低了P物质、神经肽分解酶的活性，使神经肽的作用增强。由于在变应性炎症中血管活性肠肽(VIP)可被多肽酶所灭活，从而可减弱对胆碱能神经的抑制作用。

四、鼻塞与血管扩张粘膜水肿

鼻腔血管系统的变化对过敏性鼻炎的病理生理学有重要影响，包括鼻和气道在内的全部气道中，以鼻粘膜的血液供应最为丰富，有独特的血管结构，鼻粘膜下有丰富的动静脉吻合网，并有许多大的静脉窦构成了海绵体样结构，有很强的舒缩能力，根据血管的功能可将其分为血容量血管（指小静脉和血窦）、阻力血管（指小动脉）、动静脉吻合网、微动脉和交换血管（指毛细血管床）。海绵体血窦是一类特殊的毛细血管，在鼻甲中特别丰富，其内层有连续的内皮，外层被有网状基底膜，间有胶原纤维和弹力纤维，并被血管平滑肌细胞所包绕，正常鼻粘膜中的海绵体血窦处于收缩状态，动静脉吻合网的血液可经海绵体血窦，两者均有较强的舒缩能力，对鼻粘膜的微循环有重要影响。

在鼻粘膜的变应性炎症时，粘膜内的静脉窦容量可迅速发生变化，当静脉窦扩张充盈时可诱导鼻粘膜充血而出现鼻塞症状。此外，在粘膜上皮和腺体周围的毛细血管，尤其毛细血管的微静脉容易在组胺等介质的作用下使通透性增加，血浆通过血管壁漏出到组织中，细胞间隙扩大，发生组织水肿，增加呼吸阻力。

组胺是对鼻血管系统起作用的主要介质，它的主要效应是通过增加血管的通透性使渗出增加，而不是通过扩张血管，增加血流量而发挥效应。另外组胺也间接的刺激腺体分泌，在特异性个体中进行一侧鼻粘膜的组胺激发试验，可引起对侧鼻粘膜的分泌物增多，同时对侧鼻腔分泌物中非分泌型IgA也增加。炎性介质如缓激肽、白细胞三烯等亦可促使血管渗透性增加，同样引起流涕。在阿斯匹林鼻激发试验中证实，鼻溢主要来自腺体的分泌。此外还发现过敏性鼻炎的鼻粘膜水肿和鼻溢不受抗胆碱能药物或抗组胺药物的影响或影响甚少。在鼻变态反应中还发现速激肽(Tachykinin)可引起鼻充血、血管渗出和嗜酸细胞聚积。另外，P物质也是促使血管扩张，和通透性增加的因素。

鼻腔分布的交感神经来自颈内动脉交感神经丛的岩深神经(deeppetrosalnerve)，副交感神经来自从面神经分出的岩浅大神经(greatersuperficialpetrosalnerve)；交感神经兴奋引起血管扩张。引起血管收缩的主要神经递质为去甲肾上腺素和神经肽Y，引起血管扩张的主要神经递质为乙酰甲胆碱和与血管活性相关多肽，副交感神经也控制着鼻腔腺体的分泌。在过敏性鼻炎或非过敏性鼻炎中，副交感神经拮抗剂均能抑制鼻溢，但对鼻充血和鼻塞不起作用，说明副交感神经反射的传出支被抑制后，鼻粘膜腺体的分泌受到抑制，但是副交感神经控制的血管效应不受影响。另外，乙酰甲胆碱对鼻血流量不产生影响，经翼管神经切断和应用抗胆碱药不能抑制血管系统的反应和改变血流量。而羟间唑啉(Oxymetazoline)等肾上腺能受体激动剂可使鼻粘膜血管收缩，明显减轻鼻充血，说明腺体的分泌主要受到副交感神经的控制，血管系统主要受交感神经的控制。α1肾上腺素能受体位于前触突和后触突的神经末梢。过敏性鼻炎患者的鼻粘膜中去甲肾上腺素减少，α1肾上腺能受体的密度减少，容易发生鼻充血和造成鼻粘膜水肿，发生鼻塞。

五、过敏性鼻炎的神经-免疫调控

炎性介质在过敏性鼻炎的发生机制中具有重要作用。与哮喘病不同的是，参与过敏性鼻炎调节的炎性介质主要以组胺为主，在过敏性鼻炎患者的鼻分泌物中，组胺的水平明显高于正常人，用组胺可以诱发过敏性鼻炎的所有症状如鼻痒、打喷嚏、流清涕和鼻塞等，应用H1受体阻断剂可以有效地控制过敏性鼻炎的所有临床症状，提示了组胺在过敏性鼻炎的发病中具有重要作用。此外，白细胞三烯、前列腺素、血小板激活因子、5-羟色胺和P物质等炎性介质也可以作用于鼻粘膜的感觉神经末梢的受体，诱发神经反射，引起过敏性鼻炎的主要症状──鼻痒和打喷嚏。应用组胺进行鼻粘膜激发试验可以直接诱发鼻痒和打喷嚏，而用白细胞三烯和前