糖尿病的诊断和治疗

糖尿病

（四川大学华西医院）

糖尿病

糖尿病前期8倍中国糖尿病病人：9240万居世界前列全球糖尿病病人：2.46亿2型糖尿病占90%患病率(%)糖尿病流行现状糖尿病患者人数最多的三个国家糖尿病人数（百万）糖尿病严重威胁中国居民的健康中国不同地区18岁以上居民糖尿病的患病率患病率(%)N=243479LobalPrGojectionsfortheDiabetesEpidemic:

2003–2025(millions)25.039.759%10.419.788%38.244.216%1.11.759%13.626.998%World2003=189million2025=324million增加72％81.8156.191%中美南美18.235.997%中国2型糖尿病患病率显著上升糖尿病合并症患病率高问题严重糖尿病年人均治疗费用（欧元）6559555T1DMT2DM8409336并发症无并发症并发症带来沉重的经济负担有并发症患者的直接医疗成本无并发症患者的直接医疗成本2.7倍中国糖尿病控制率有并发症患者的直接医疗成本无并发症患者的直接医疗成本2型糖尿病的流行与肥胖、体育运动减少、寿命增加相关。个体遗传因素（胰岛素抵抗、进展性的β细胞损害）也在糖尿病的发生中占有重要地位，大量的临床研究表明：合理干预和血糖控制能够延迟或预防高危人群的2型糖尿病的发生，减缓或减轻并发性疾病，可以大大降低医疗费用。因此，建立糖尿病预防和控制指南（ADA），学习糖尿病的临床药物治疗是非常重要的。糖尿病药物治疗的重要性糖尿病是一种常见的慢性疾病，其定义为高血糖（血中葡萄糖升高）并常伴有多种其他代谢紊乱（酸中毒）。糖尿病的病理生理学特征为胰岛素敏感性降低和/胰岛素分泌不足引起的胰岛素相对或绝对缺乏。临床特点是高血糖引起了脂质和蛋白质代谢的改变，长期引起多种并发症（CVD、神经、视网膜、肾脏、肿瘤）。糖尿病与尿崩症无关联，唯一的共同点就是两者均引起多尿。糖尿病的定义糖尿病的并发症与合并症急性并发症：高血糖和其他代谢紊乱所引起的直接、快速的临床后果，需要及时纠正。烦渴、尿频、视力模糊、乏力、酮症酸中毒。慢性并发症：糖尿病存在数年或数十年后发生，且往往难以或不可逆转，其中包括微血管并发症（小血管病变）如视网膜病变、神经病变、肾脏病变，大血管并发症（大血管病变）如冠心病、外周血管疾病、卒中。小、大血管病变的病理学基础相似。高血糖-氧化-损伤-斑块-血管狭窄-远端缺血。糖尿病的分型（WHO，1999）1.1型糖尿病

A．免疫介导性B．特发性2.2型糖尿病

3.其他特殊类型糖尿病4.妊娠糖尿病从基因层面、病因学方面、临床方面对糖尿病的分类是不一样，但总体被分为1型和、2型糖尿病，妊娠糖尿病是指首次妊娠葡萄糖耐受不良的现象。糖尿病的发生不能简答的归因于葡萄糖耐受不良，要结合β细胞基因缺陷、胰岛素分泌、抵抗（多因胰岛素受体的基因缺陷），胰腺疾病、内分泌疾病，药物诱导的血糖增高，感染等其它疾病。糖尿病前期或早期葡萄糖耐受不良被定义为空腹血糖受损(impairedfastingglucose,IFG)或者葡萄糖耐量降低(impairedglucosetolerance,IGT)。但这两个指标的病理生理学机制不同，IFG主要因为胰岛素抵抗引起的肝脏糖异生增强，而IGT主要因为胰岛素分泌不足导致的餐后血糖升高。糖尿病与糖尿病前期1型糖尿病5%-10%的糖尿病患者为1型糖尿病，大部分是由于自身免疫性β细胞的损害，1型糖尿病临床表现为胰岛的绝对不足并进展为酮症中毒的倾向，需要外源性的胰岛素维持生命，自身免疫介导的1型糖尿病可在任何年龄发病，但在儿童和青少年时期达到发病高峰，大部分来自非洲裔和亚裔人群，在这些患者中，胰岛细胞损害程度决定了发病情况，损害程度低表现为发病缓慢，迟发性的，较少的急性临床症状的。2型糖尿病2型糖尿病的形成具有较大的异质性，主要特点为肥胖、β细胞功能紊乱、抵抗以及增强的肝葡萄糖生成，其发生率与年龄和肥胖相关，比如：20-39岁2型糖尿病发病率仅为2.6%，60岁以上，发病率增高到23.1%，肥胖使得糖尿的发生率增高4倍。Type1andType2DiabetesCarbohydrateMetabolism要想理解糖尿病和糖尿病的治疗，我们必须理解正常人群餐后和空腹状态下的糖代谢，以及胰岛素在葡萄糖代谢中的核心地位。人类长期进化形成的体内平衡机制使我们的血糖（最主要能量形成）水平维持在55-140mg/dl，40-60mg/dl是中枢神经系统必须的最低能量来源。而当血糖水平超出肾（＞180mg/dl）脏近曲小管的重吸收能力时，葡萄糖随尿排出体外，并带走大量水分。此时，组织（肌肉、脂肪）需要胰岛素来摄取葡萄糖作为能量，当葡萄糖不能利用的时候，组织就开始利用其它物质作为能量（氨基酸、脂肪酸）了。PostprandialGlucose进食后，BG升高并刺激胰岛素释放，胰岛素是葡萄糖利用的最关键激素，可以促进葡萄糖的摄取，脂肪酸和氨基酸的转化和储存等。还可以通过抑制高血糖素阻止肝葡萄糖的生成。结果是氨基酸转化成为蛋白质，进入脂肪组织的葡萄糖转化成了游离脂肪酸并以甘油三酯的形式贮存。LipidMetabolism游离脂肪酸被脂化为甘油三酯，然后被VLDLs转运到脂肪和肌肉组织，正常的胰岛素可以在肝脏中减少游离脂肪酸的产生而抑制VLDLs的分泌。而当胰岛素水平异常，VLDLs在肝脏大量分泌，首先被肝脂肪酶（肝脏）和脂蛋白脂酶（内皮细胞）作用。通过载脂蛋白，VLDLs转化为VLDL，进而转化为IDL。而胰岛素又是载脂蛋白表达最关键的激素。这也是为什么2型糖尿病患者常伴随着高甘油三酯血症。FastingGlucoseMetabolism当餐后血糖下降到正常水平，胰岛素释放被抑制，同时，与胰岛素作用相反的激素开始释放（胰高血糖素、肾上腺素、生长激素、皮质醇）。结果是多种激素共同调节了血糖维持在正常水平，供中枢神经系统利用。肝糖原分解，糖异生作用使得氨基酸转化为葡萄糖，甘油三酯转化为游离脂肪酸，作为替代的能量。PathogensisofType1Diabetes病毒或毒素等外源性因子在高危人群中刺激，引起自身免疫性的β细胞损伤，进而引起1型糖尿病的发病。组织相容性抗原（人类白细胞抗原HLA-DR3和HLA-DR4），循环中存在的抗体（胰岛素自身抗体、谷氨酸脱羧酶自身抗体GAD65、胰岛细胞自身抗体、酪氨酸激酶自身抗体）。实际上，正常的β细胞产生胰岛素的能力远远大于机体对胰岛素的需求的。因此，1型糖尿病的发生初期是无症状的。PathogensisofType1Diabetes携带易感基因的人群收到外源性（病毒、毒素）刺激，引发自身免疫性的β细胞损伤，这个过程可能需要数年。当β细胞下降到约25万个（10%-15%）时，才会表现出胰岛素分泌不足，葡萄糖耐受不良。这个点，一个外部压力事件(感染)，就会引发高血糖和酮酸中毒。如果这种急性事件解除，胰岛细胞可出现暂时性的恢复，出现“蜜月期”，但实际的损伤还在继续。ClinicalPresentationofType1Diabetes1型糖尿病发生的临床前症状可以持续数年时间，而只有胰岛素的分泌到达一定程度，空腹高血糖才会出现，血糖水平达到最高限的时候，糖尿出现，渗透性利尿，产生典型性的多尿和代偿性的烦渴。如果初期的症状未被纠正治疗，蛋白质和脂肪水解导致体重下降。胰岛素的绝对缺乏就会在肝脏中过度代谢脂肪酸，形成酮类物质，引起酮酸中毒。糖化血红蛋白在高血糖出现前数周或数月就出现显著性增高。同时，高水平的葡萄糖为微生物的繁殖提供了足够的营养，患者反复性发生呼吸系统、泌尿系统的感染，眼内渗透压的改变也使得患者出现视力模糊。HoneymoonPeriod1型糖尿病首次诊断和治疗的数天或数周内，许多患者症状消失，表现为血糖正常，胰岛素用量大大降低，但这一情况仅能持续数周或数月，因此叫做“蜜月期”。虽然最长的“蜜月期”可以持续一年，但最终依然会发展为依赖大量外源胰岛素的情况。特别需要注意：在这个阶段，患者一定维持外源性胰岛素的用量，即使使用极低的剂量。因为中断胰岛素的使用会进一步加重抵抗和胰岛素过敏的发生。0304560遗传因素

胰岛素抵抗

胰岛素缺陷

肥胖

宫内发育迟缓正常IGT未诊断的糖尿病2型糖尿病30－50％的患者在诊断时已出现晚期糖尿病并发症环境因素

后天获得性的肥胖

久坐的生活方式

吸烟

外源性的毒素2型糖尿病发病模式图年龄诊断碳水化合物葡萄糖(G)胰岛素(I)IIIIIIIGGGGGGGGIGGG

胰岛素分泌过量脂肪酸释放胰岛素摄入降低IG过度糖生成胰岛素作用抵抗2型糖尿病的病理生理MetabolicsyndromeChangesinlipoproteinmetabolismClinicalPresentationofType2Diabetes2型糖尿病经常会通过体检被诊断，因为糖尿病发生时症状较轻，患者一般主诉乏力、多尿、烦渴，此时，患者体内还有足够量的胰岛素抑制蛋白和脂质的分解。很少表现出体重下降。大血管并发症已有临床证据微血管并发症一般在诊断后7-10年发生，2型糖尿病患者依然保存一定的胰岛细胞，此时，可以通过营养治疗、体育锻炼、口服降糖药等控制数年。但是，许多人最终发展为胰岛素控制症状。DiagnosticCriteriaA1C≥6.5%FPG≥126mg/dl，空腹定义禁食至少8小时高血糖合并随机血糖≥200mg/dlOGTT2h≥200mg/dl（成人75mg葡糖糖儿童1.75g/kg葡糖糖）诊断必须通过重复检测以确诊，最好是同一项指标。同时检测2项指标，仅有1项指标高于正常值时，检测也应该重做。1型糖尿病倾向于30岁以下，非肥胖、FPG升高、症状明显，有轻度的酮尿症（但有无酮尿症并不是特异性指标）。否则，则怀疑是2型糖尿病。区分糖尿病前期、1型糖尿病、2型糖尿病具有重要的社会、生理、经济意义。许多可能损伤葡萄糖耐量进而升高血糖的因素应该排除。如：非严格禁食8小时的FPG可能升高，糖耐量试验期间，发生急性疾病的（心梗）或者服用固醇类激素的患者。需要考虑的问题ScreeningforType2DiabetesADA建议无危险因素的45岁以上成年人应该进行糖尿病筛查，每3年一次如果BMI≥25kg/㎡，或者合并一个或多个危险因素，建议每年进行一次筛查。FPG和A1C指标优于OGTT。Long-TermComplications虽然高血糖危险可以发生在糖尿病的任何时期，但长期并发症却是糖尿病人群发病率和死亡率最高的。包括微血管和大血管病变。糖毒性是所有微血管病变和进展的原因，而神经细胞、肾脏等对升高血糖的敏感性更强。糖尿病是失明和肾衰的第一高危因素。大血管并发症是多因素的，对高血糖的依赖性较低。糖尿病本身是外周血管病变、CVD、卒中的风险因素。卒中和心血管死亡事件增减3-4倍。2型糖尿病中的胰岛素抵抗和相关的高血糖使得患者更易发生高血压、血脂异常、血小板高敏反应，这些又称为了卒中和CVD的高危因素。因此，严格控制糖化血红蛋白（A1C＜7.0%）可以较大程度的降低微血管并发症，但大血管并发症并无明显获益。Treatment治疗糖尿病的三个重要组成部分：任何一个部分都在不同程度上与另外两个部分相互作用，因此，这三个部分相互相互渗透，在临床治疗中均具有重要作用。营养降糖药（注射剂、口服）运动营养治疗总则糖尿病及糖尿病前期患者都需要依据治疗目标接受个体化医学营养治疗控制总能量的摄入，合理、均衡分配各种营养素针对超重或肥胖者推荐适度减重医学营养治疗的目标维持合理体重提供均衡营养的膳食达到并维持理想的血糖水平减少心血管疾病的危险因素（血脂、血压）减轻胰岛素抵抗，降低胰岛β细胞负荷营养素脂肪供能<30%饱和脂肪酸供能<7%单不饱和脂肪酸供能10%～20%多不饱和脂肪酸供能<10%胆固醇摄入量<300mg/d碳水化合物供能占50%～60%低血糖指数食物有利于血糖控制每日定时进餐蛋白质肾功能正常者：占供能比的10%～15%，优质蛋白质超过50%显性蛋白尿患者：蛋白质摄入量每日每千克体重0.8gGFR下降者：蛋白质入量每日每千克体重0.6g饮酒不推荐糖尿病患者饮酒女性每天饮酒的酒精量不超过15g，男性不超过25g（15g酒精相当于450ml啤酒、150ml葡萄酒或50ml低度白酒）。每周不超过2次警惕酒精可能诱发的低血糖，避免空腹饮酒膳食纤维推荐每日推荐摄入量14g/1000kcal盐每天6g以内限制摄入含盐高的食物，例如味精、酱油、盐浸等加工食品、调味酱等微量营养素根据营养评估结果适量补充不建议长期大量补充维生素E、维生素C及胡萝卜素等具有抗氧化作用的制剂运动指导原则在医师指导下进行，运动前要进行必要的评估不宜运动情况空腹血糖>16.7mmol/L反复低血糖或血糖波动较大急性代谢并发症合并急性感染增殖性视网膜病严重肾病严重心脑血管疾病运动指导原则运动量每周至少150min中等强度的有氧运动(50%～70%最大心率，运动时有点用力，心跳和呼吸加快但不急促)运动形式中等强度的运动包括快走、打太极拳、骑车、乒乓球、羽毛球和高尔夫球等每周最好进行2次抗阻运动与患者身体承受能力相适应记录运动日记运动前后要加强血糖监测，运动量大或激烈运动时应建议患者临时调整饮食及药物治疗方案，以免发生低血糖戒烟吸烟与肿瘤、糖尿病大血管病变、糖尿病微血管病变、过早死亡的风险增高相关应劝诫每一位吸烟的糖尿病患者停止吸烟2型糖尿病综合控制目标检测指标目标值血糖*(mmol/L)空腹4.4-7.0非空腹＜10.0HbA1c(%)＜7.0血压(mmHg)＜140/80TC(mmol/L)＜4.5HDL-C(mmol/L)男性＞1.0女性＞1.3TG(mmol/L)＜1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病＜2.6合并冠心病＜1.8体重指数(BMI，kg/m2)＜24.0尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)男性＜2.5(22.0mg/g)女性＜3.5(31.0mg/g)尿白蛋白排泄率＜20μg/min(30.0mg/d)主动有氧运动(分钟/周)≥150首要原则是个体化空腹血糖控制目标由3.9-7.2mmol/L改为4.4-7.0mmol/L，以避免增加低血糖发生的风险循证医学研究中把收缩压控制到<130mmHg时，没有看到显著减少糖尿病大血管并发症和死亡风险，故将收缩压的控制目标修订为140mmHg二级预防中LDL-C目标定为＜1.8mmol/L。制定控制目标的首要原则是个体化合理控制目标（HbA1c<7%）适合大多数非妊娠成年患者更严格（如<6.5%）的目标病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病，且不发生低血糖的患者更宽松的目标（如<8.0%）有严重低血糖史、预期寿命较短、有显著微血管或大血管并发症、严重合并症、病程较长，难以达到常规目标者避免出现急性高血糖症状或与其相关的并发症高血糖治疗路径口服降糖药物分类双胍类减少肝脏葡萄糖的输出磺脲类格列奈类促进胰岛素分泌TZDs改善胰岛素抵抗α-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的消化吸收DPP-4抑制剂减少体内GLP-1的分解口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分。临床实践证明:单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2型糖尿病患者发病初期有效。大部分(约占90%以上)的2型糖尿病患者是需用药物治疗的。针对胰岛素分泌异常、胰岛素抵抗、内源性肝葡萄糖生成增多等，现有的口服糖尿病降糖药物可分为五大类：

促进胰岛素分泌的药物:磺脲类药物、格列奈类药物在二甲双胍问世之前，磺脲类药物是2型糖尿病的一线药物，用于营养、运动治疗失败的患者。6种磺脲类药物在临床使用。

磺脲类药物（Sulfonylureas，SU）片剂量(mg)剂量范围(mg)服药次数(每天)作用时间(h)肾脏排泄(%)

格列本脲2.5~51.25~201~216~2450格列吡嗪52.5~301~212~2489

格列齐特8040~2401~212~2480

格列波脲2512.5~1001~212~2470格列喹酮3030~1801~25

格列美脲11~8110~2060第一代：始于20世纪60年代初,有甲苯磺丁脲(D860、甲糖宁)、氯磺丙脲。第二代：1984年在美国上市，相继合成于60年代末，有格列本脲(优降糖)、格列齐特(达美康)、格列吡嗪(美吡达)、格列吡嗪控释片(瑞易宁)、格列波脲(克糖利)、格列喹酮(糖适平)。第三代：1995年上市，格列美脲(亚莫利)。比第一代磺脲类药物效能增加了100倍。主要药物作用机制1.对胰岛的作用通过与胰岛β细胞膜上磺脲类受体(SUR)结合,关闭KATP,细胞膜去极化,从而促使胰岛素分泌。故降糖作用有赖于上存在相当数量有功能的胰岛β细胞。2.胰外降血糖作用改善胰岛素受体和（或）受体后缺陷，增强靶组织(肝、骨骼肌、脂肪)细胞对胰岛素的敏感性。有报告称格列齐特、格列吡嗪、格列波脲可减少血小板过高的粘附性与聚集,降低血液粘稠度,增加纤维蛋白溶解活性,此外,格列吡嗪可逆转糖尿病患者血管基底膜的增厚,故上述药物有利于减轻或延缓糖尿病血管并发症的发生。1、T2D患者经饮食控制、运动治疗后血糖控制不满意者。2、T2D患者已用胰岛素治疗,用量每日在20~30U以下者;对胰岛素不敏感者用量虽超过30单位亦可适用。3、非肥胖的T2D患者的一线用药；以胰岛素抵抗为主要机制的肥胖或超重的T2D患者，应在使用改善胰岛素作用或/和延缓葡萄糖吸收的药物后，血糖仍未达标时才加用SU。适应症1、T1D患者。2、T2D患者合并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、创伤及大手术、严重肝肾功能不全、糖尿病孕妇和哺乳期、对磺脲类药物过敏者禁用。3、低血糖症、消化道反应、造血系统、神经系统、过敏反应、体重增加禁忌症与副作用临床用药磺脲类药物有效性和安全性良好，且价格便宜，剂量调整方便，现在主要用于二甲双胍单药控制血糖控制不良的合并用药，也作为二甲双胍有禁忌症的患者的一线药物。格列吡嗪：二代，成人：5mg/天，老年2.5mg/天，1-2周调整一次剂量，每次剂量调整增加2.5-5mg/天，最高剂量不超过40mgbid，饭前30分钟服药。

依据各种药物的排泄途径、作用起效时间及持续时间。临床用药选择

格列吡嗪(Glipizide,美吡达)属短效制剂,对控制餐后血糖效果较好。可增加纤维蛋白溶解活性,降低血小板过高粘附性和聚集，有利于减轻或延缓糖尿病血管病发症的发生。

瑞易宁为其控释剂,利用一种新的渗透膜技术使其相对稳定、持久地释放药物,每日用药1次,可以有效控制24小时血糖,该药刺激胰岛素分泌作用与血糖升高程度有关,故低血糖发生率低。格列喹酮(Gliguidone,糖适平)属短效制剂,血浆半衰期仅1.5～2ｈ,作用时间5～8ｈ；95%经胆汁排泄,少量(约5%)从肾排出,对血液、肝、肾功能基本无影响,故适用于糖尿病合并肾功能轻、中度不全者，在老年糖尿病患者中使用也比较安全。格列齐特(Gliclazide,达美康)为长效口服降血糖药；与格列吡嗪一样，有利于减轻或延缓糖尿病血管病发症的发生。临床用药选择

格列美脲(Glimepiride,亚莫利,迪北,万苏平)1.作用强,与优降糖相当,并具独特的节省胰岛素作用，在更低胰岛素水平即能发挥同样降糖作用；

2.低血糖事件发生低;3.长期口服降血脂，不增加体重；

4.对心血管系统影响较小；

5.对轻度肝、肾功能不全的患者，仍然适用，老龄患者使用更安全；

6.服用方便，每日一次，有效控制24小时血糖，不受进餐时间影响。临床用药选择1.高血糖2.原发性失效3.继发性失效影响SU的疗效的因素

原因包括葡萄糖对β细胞的毒性作用及抑制胃肠道对SU的吸收。开始口服SU时，如果空腹血糖明显升高（空腹血糖>13.9mmol/L，随机血糖>16.7mmol/L），可先用胰岛素强化治疗以消除葡萄糖毒性作用。影响SU的疗效-高血糖

指从未服过SU的糖尿病人，在严格饮食和运动治疗下，口服SU之最大剂量，连续4~6周仍效果不佳(空腹血糖高于10mmol/L)。如果仔细选择病例（排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用，排除β细胞功能已明显衰退的糖尿病患者，包括T1D和T2D患者），原发性失效实际上并不多见。影响SU的疗效-原发性失效指曾用使用SU治疗有效至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），其后在排除饮食运动应激等因素下，足量、正确使用、足够长时间（3个月，至少不断于1个月），仍未取得良好血糖控制。1、患者的因素：饮食控制不佳、运动少、精神紧张、服药方式错误等，实际不能算是真正原因。2、疾病的因素：T2D的本身β细胞功能进行性减；某些β细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病、成年迟发型自身免疫性糖尿病（LADA）；合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染。3、治疗的因素：长期接触大剂量的SU，β细胞对SU产生“抵抗”；高血糖降低药物的吸收和毒性作用；同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。4、原因不明占继发失效的大部分。影响SU的疗效-继发性失效格列奈类药物（Meglitinide）包括瑞格列奈(Repaglinide,novonorm,诺和龙)、那格列奈（Nateglinide,糖力）。以瑞格列奈(诺和龙)为例，与SU比较：相同点：也是通过与SUR1的结合导致KATP关闭，增加钙离子内流,最终促进胰岛素的分泌。不同点：

1.格列奈类药物与SUR1的结合位点与SU不同，与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强。

2.可模拟正常人生理性胰岛素分泌,口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血,15分钟起效,1小时内达峰值浓度,半衰期仅1小时左右,约经4小时基本代谢清除，两餐之间不刺激胰岛素释放。

3.仅在葡萄糖浓度为3~10mmol/L时才具有刺激胰岛素分泌作用

这些特点决定了格列奈类药物恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低，且对功能受损的胰岛细胞可起到保护作用。适应症1、以餐后血糖升高为主的T2D患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者。2、经CYP2C9（70%）和CYP3A4（30%）（注意药物相互作用，吉非贝齐、唑类禁止合用）代谢为无活性产物,92%随胆汁排出,仅8%经肾排泄，故适用于2型糖尿病肾病者、老年糖尿病患者。禁忌症1、T1D患者；2、T2D患者合并严重感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、创伤及大手术者；3、严重肝肾功能不全者；4、妊娠或哺乳期患者；5、对格列奈类药物过敏者。1.单药或者联合二甲双胍/TZD类药物治疗2型糖尿病2.与磺脲类药物作用机制类似，不易联合3.瑞格列奈首次开始治疗A1C低于8%时，0.5mg顿服，如果是磺脲类药物治疗失败或者A1C大于8%时，1-2mg顿服。如需调整剂量，应每周进行调整，最高调整为4mg/次或16mg/天。4.严重肾功能异常，初始剂量不大于0.5mg，肝功能异常，调整剂量更要小心。临床应用准确的说：双胍类药物应该是抗高血糖药，因为双胍类药物仅降低升高的血糖，不影响正常血糖，单独使用不会引起低血糖，因此也是FDA批准的唯一作为糖尿病前期预防使用的药物。首先降低肝脏葡萄糖的生成，同时增加胰岛素刺激的葡萄糖的吸收（肌肉和脂肪组织）。

1、苯乙双胍（降糖灵）易引起乳酸酸中毒,渐被淘汰和停止使用。

2、二甲双胍（降糖片、迪化糖锭、格华止、美迪康、美福明、立克糖)水溶性增加,不易在体内蓄积,致乳酸酸中毒的危险显著降低,是目前国外惟一应用的双胍类药物。双胍类药物(Biguanide）双胍类药物主要通过增强胰岛素在肝、肌肉组织的作用降低空腹和餐后血糖。降低血糖的同时降低空腹和餐后胰岛素水平，但不直接影响胰岛素的分泌。(1)、抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。(2)、改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用，是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制。

(3)、其它机制减轻体重是双胍类药物的显著特点，可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果。减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用，但其降糖作用不依赖于体重的下降。作用机制

(1)、改善血脂异常的作用，它可降低血甘油三脂（10%-20%）、游离脂肪酸、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。与降糖及减轻体重无关。

(2)、增加纤维蛋白溶解、降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1（plasminogen-activatorinhibitor1，PAI1）浓度、降低血小板的密度和聚集能力，使得二甲双胍在CVD事件中具有保护作用。降糖外的作用(1)、肥胖/超重T2D患者经运动及食疗,血糖控制不良者为首选药物；(2)、在非肥胖/超重的T2D患者，磺脲类降糖药失效者与双胍类联合用药,可能获得良效；适应症1、糖尿病急性并发症:酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等;2、重度感染、手术、外伤等应激状态时,应暂时停用,改用胰岛素治疗为宜;T1D不宜单独使用本品;3、在肝肾功能不全、缺氧性疾病(心衰、肺气肿、休克)时，可引起该类药物蓄积，乳酸生成增多，引起乳酸酸中毒;禁忌症1、消化道反应（53.2%）主要表现为腹部不适、胃肠功能紊乱、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等。小量渐增，饭中服用可以减轻不良反应；2、乳酸性酸中毒在肝肾功能不全、心肺疾病、贫血及老年人中多见；3、过敏反应。副作用1、二甲双胍是糖尿病的一线治疗药物，推荐其在生活方式干预的条件下，单药或联合用药进行治疗。2、为避免胃肠道不良反应，初始治疗时，二甲双胍应该500mg（QD、BID），与食物同服，一周到两周内500-1000mg/天，但最高剂量不超过2550mg/天。3、应该获得患者肌酐清除率和肝功能指标，80岁以上，且有肝肾功能异常的患者应该禁用二甲双胍。4、肌酐清除率低于25ml/min/㎡的患者也应禁用。临床应用α-糖苷酶抑制剂（α-glucosidase

inhibitor，AGI）包括阿卡波糖（Acarbose,拜糖平）、伏格列波糖（Voglibose,倍欣）和米格列醇（Miglitol）。

AGI主要降低餐后葡萄糖水平，如果饮食中碳水化合物的热能占50%以上，AGI的降糖效果更为明显。长期使用则通过减轻葡萄糖毒性作用而轻度降低空腹血糖，不影响或轻度降低血胰岛素水平。降糖作用温和，效果持续。(1)、AGI口服绝大部分不吸收，可逆性抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶（麦芽糖酶、蔗糖酶、葡糖淀粉酶）,延缓α-糖苷酶将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。(2)、AGI对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。(3)、另有报告认为,AGI除降糖作用外,甘油三酯含量也可下降,可能通过纠正餐后血糖,抑制碳水化合诱导肝脏合成甘油三酯。作用机制与磺脲类药物不同的是:

在降血糖时不刺激胰岛素分泌,有报告认为尚可降低血胰岛素水平,对轻中度超重式肥胖型2型糖尿病,在单独饮食和运动治疗效果不佳时,糖苷酶-α抑制剂也可作为首选药物。与双胍类药物不同的是:

延缓而不是抑制小肠内糖的吸收。

(1)、空腹血糖在6.1-7.8mmol/L、餐后血糖升高为主的T2D患者，是单独使用AGI的最佳适应症。对于空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用。(2)、T1D患者,与胰岛素合用,助于使血糖保持平稳。(3)、治疗糖耐量低减（IGT）患者，可延缓或减少T2D发生。适应症禁忌症

不能单独应用治疗T1D和重型T2D;严重的胃肠功能紊乱、慢性腹泻、慢性胰腺炎、结肠炎者;低体重、营养不良、患有消耗性疾病、消化营养不良、肝肾功能损害、缺铁性贫血者，均不宜应用本药;

由于肠胀气而可能恶化的情况，如严重疝气、肠梗阻等。妊娠及哺乳期妇女;18岁以下儿童。

单独用药。肥胖或超重的D2M,经饮食和运动治疗后,血糖控制不良者,可单用AGI,降低餐后血糖的作用明显,空腹血糖,也能逐渐下降;与磺脲类联用。D2M单用磺脲类效果不好时可加用本药,。已用磺脲类且效果良好者,加用本药可减少磺脲类药物的剂量;与双胍类联用。两种药物均不刺激胰岛分泌胰岛素且能减少肠道对葡萄糖的吸收,故在肥胖的D2M联用可降低血糖,减轻体重;

与磺脲类、双胍类联用。对已用磺脲类和双胍类联合治疗仍不能有效控制血糖时,一般应采用胰岛素治疗,少数病人也可试用与糖苷酶抑制剂联用;与胰岛素联用。D2M或D1M已用胰岛素者均可与AGI联用,能使血糖保持平稳,降低餐后高血糖疗效较好。临床应用降低A1C能力有限，初始治疗25mgtid，饭前服用。每4-8周剂量增加25mg，60kg以下的患者最高剂量不超过50mg，60kg以上的患者最高剂量不超过100mg。临床应用

胃肠道副反应：腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等。小剂量开始,逐渐增量,2～3周后小肠下段AGI逐渐被诱导升高，腹胀症状即可好转或消失,仅个别人因不能耐受而停药;

联合用药时注意低血糖反应：单独使用AGI不会引起低血糖。当与SU、格列奈类药物或胰岛素合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。AGI的最佳服药时间：宜于进餐前即刻或开始吃第一口饭时嚼碎吞服。应避免与抗酸药、消胆胺、肠道吸附剂和消化酶制品同时服用，因为它们可能会降低阿卡波糖的作用。副作用噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones，TZD）胰岛素抵抗:T1D仅有获得性胰岛素抵抗,在控制血糖后胰岛素抵抗可消失,T2D的胰岛素抵抗是遗传性的,肥胖和超重者尤为明显,需给予提高机体胰岛素敏感性的药物治疗。

胰岛素增敏剂:TZD是第一个针对胰岛素抵抗而发明的药物。

早期产品曲格列酮因为严重的肝脏毒性而被淘汰，目前临床应用的包括罗格列酮(文迪雅)和吡列格酮(艾丁)。

TZD作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome

proliferatoractivatedreceptorγ，PPARγ），TZD与受体结合后形成活化复合物，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。作用机制改善脂质代谢：降低TG、FFA、LDL-C、、VLDL-C和升高HDL-C，主要机制为抑制肝脏合成TG和促进外周组织清除TG。抗氧化作用：抑制脂质过氧化，防止LDL的氧化修饰，降低过氧化脂质形成降血压作用：降低胰岛素抵抗性和高胰岛素血症，可能对胰岛素抵抗综合征高血压的发生有治疗作用。防治大血管病变：除以上调脂、抗氧化、降血压作用外，尚发现可抑制血管平滑肌细胞生长和内膜增殖，因而可能有益于防止动脉粥样硬化和大血管病变降糖外的作用水肿、水潴留和体重增加：水肿可能与增加某些血管内皮生长因子，导致血管壁通透性升高有关。

体重增加，与水潴留、脂肪含量增加有关。故慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。肝脏毒性：虽然罗格列酮和匹格列酮没有表现出明显的肝脏毒性，但TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害；在TZD使用前后应定期检查肝功能。副作用胰岛素抵抗为突出表现的T2D患者，即肥胖/超重的T2D患者。1.单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。2.与SU联用:可显著改善SU继发失效患者的血糖。3.与双胍类联用:虽同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。4.与胰岛素联用:治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。5.糖耐量减低(IGT)的治疗。IGT的特点为轻度高血糖,常伴有高胰岛素血症和胰岛素抵抗,从病理生理角度来说此类药会有良好的效果;6.非胰岛素糖尿病抵抗。除糖尿病外,曾有妊娠糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、多囊卵巢综合征等常伴有胰岛素抵抗,使用本类药也有益。目前没有临床证据表明能与胰岛素一起用于治疗1型糖尿病。临床应用GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂肠促胰岛素为基础的治疗方案是2型糖尿病治疗的新进展。GLP-1释放食物摄入活性的GLP-1(7-36)DPP-4

抑制剂DPP-4GLP-1受体激动剂无活性的GLP-1(9-36)GLP-1：胰高糖素样肽DPP-4：二肽基肽酶4DPP-4抑制剂作用机制抑制DPP-4升高内源性GLP-1水平，GLP-1以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌降糖效力0.4-0.9%低血糖风险单独使用不增加低血糖风险其他作用对体重的作用为中性或增加；沙格列汀、阿格列汀不增加心血管病变、胰腺炎及胰腺癌发生的风险肾功能不全的患者使用利格列汀不需要调整剂量，使用其他DPP-4抑制剂需按照说明书减少剂量化学名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)西格列汀1001002412.4沙格列汀55242.5维格列汀50100242利格列汀551.5(达峰时间)12阿格列汀25251~2(达峰时间)21常用药物剂型剂量临床应用DPP-4抑制剂常与磺酰脲类药物、TZDs、双胍类、胰岛素联合使用，但也可单独使用。西格列汀首次使用100mgQD，中度肾功能不全（ClCr30-50mg/dl），剂量降低一半，重度肾功能不全＜30，初始剂量25mgQD，可与食物同服。沙格列汀5mg。所有DPP-4与其他药物合并使用时，剂量降低一半（包括胰岛素），以防止低血糖的发生。GLP-1受体激动剂临床应用利拉鲁肽和艾塞那肽是两个FDA批准的GLP-1受体激动剂。艾塞那肽可单药治疗，利拉鲁肽未批准单药治疗，但两药均可合并其他药物进行治疗。对肥胖患者获益较多。艾塞那肽5μg，腹部皮下注射。一日两次，饭前60分钟给药。如果胃肠道不良反应严重，在饭前给药，然后饭前30分钟，再逐渐到饭前60分钟。如果患者对5μg耐受良好，治疗1月后，剂量增加到10μg。利拉鲁肽0.6mg，腹部皮下注射。一日一次，治疗一周后增加剂量至1.2mg，如果A1C不达标，最高可增至1.8mg。合并其他药物使用时，剂量降低一半。选用口服降糖药的一般原则1.血糖水平2.了解病史，切忌盲目用药3.根据自然病程特点用药

1、血糖水平1.未经食疗及运动疗法者,FBG<11.1mmol/L,PBG<16.7mmol/L,应先行食疗及运动疗法1～3个月;2.控制饮食及运动治疗后FBG及PBG均小于11.1mmol/L,说明胰岛素分泌不低于正常人50%,不易发生酮症,可延长饮食及运动治疗时间,并观察结果,若无法达到理想降糖水平,再加用口服降糖药物;3.严格食疗和运动疗法FBG<7.8mmol/L,PBG>11.1mmol/L,则每餐或结合其它情况加用降糖药物;4.无论是否控制饮食和运动治疗,FBG、PBG均大于11.1mmol/L,表明胰岛素分泌不足,应立即使用口服降糖药;5.若FBG>16.7mmol/L,说明胰岛素分泌不足,应用胰岛素治疗。

1、血糖水平2、了解病史,切忌盲目用药(1)有酮症倾向及缺氧可能者不用双胍类药,以免引起酮症或乳酸性中毒;(2)有心脑血管病,肝肾疾病者不宜使用强效磺脲类药或双胍类药,以防发生低血糖症或乳酸性酸中毒,可适用糖适平、美吡达;(3)孕妇最好不用口服降糖药,这类药物可通过胎盘,有引起胎儿畸形、胎儿乳酸性酸中毒及新生儿低血糖的可能;(4)年龄>70岁者,不用强磺脲类药及降糖灵。3、根据T2D自然病程特点选用药物1.在肥胖/超重的T2D早期，胰岛素抵抗伴代偿性的胰岛素水平升高，首先应该考虑选择改善胰岛素抵抗和/或延缓葡萄糖吸收的药物。如果疗效欠佳或减退、或病情进一步发展、胰岛素分泌异常加剧时，可加用促进胰岛素分泌的药物;餐后血糖升高明显，加用格列奈类，空腹血糖升高为主则选择磺脲类。2.对于体重正常的患者，则可首先选用促进胰岛素分泌的药物和延缓葡萄糖吸收的药物，必要时加用增加胰岛素作用的药物。3.IGT可选双胍类、胰岛素增敏剂、餐时血糖调节剂。4.如果诊断时的空腹和餐后血糖均升高，治疗开始即可联合两种作用机理不同的口服药物，其中一种最好为二甲双胍。因为二甲双胍是唯一能减轻体重的药物，对肥胖/超重患者尤其重要。5.