驱动基因阳性晚期NSCLC免疫治疗进展

驱动基因阳性晚期NSCLC免疫治疗进展驱动基阳性患者：ICIs的位置在哪里？ICI单药应用TKI前TKI耐药后ICI联合TKIICI联合化疗TKI前TKI耐药后IO联合IO2018年ASCO：IMMUNOTARGET研究PresentedByJulienMazieresat2018ASCOAnnualMeeting回顾性多中心队列研究入组患者均为接受ICI单药治疗者，无论线数PresentedByJulienMazieresat2018ASCOAnnualMeeting2018年ASCO：IMMUNOTARGET研究PresentedByJulienMazieresat2018ASCOAnnualMeeting2018年ASCO：IMMUNOTARGET研究各Driver

Gene的OSPresentedByJulienMazieresat2018ASCOAnnualMeeting2018年ASCO：IMMUNOTARGET研究各Driver

Gene的PFSICIs单药用于EGFR突变晚期NSCLC的荟萃分析

LeeCK,et

al.JAMAOncology,2017.帕博利珠单抗在中国大陆地区获批适应症包括：恶黑二线、非鳞NSCLC一线联合化疗、PD-L1≥1%NSCLC一线单药治疗Pembro单药用于未经TKI治疗EGFR阳性患者的II期临床试验因为疗效缺乏在入组至11例患者时研究终止（计划25例）。仅1例患者缓解（ORR：9%），但重新检测证实该患者最初的EGFR阳性诊断是错误的。AaronElliottLisberget.al.2018ASCO.Abstract9014帕博利珠单抗在中国大陆地区获批适应症包括：恶黑二线、非鳞NSCLC一线联合化疗、PD-L1≥1%NSCLC一线单药治疗不同EGFR突变亚型疗效有无差异?Exon18/19/21VsT790M/mutiple/otherPresentedByJulienMazieresat2018ASCOAnnualMeeting不同EGFR突变亚型疗效有无差异?MarceloVailatiNegraoet.al.2018ASCO.Abstract9052ClassicEGFR：19外显子缺失+L858R；EGFRexon

20：不包括T790M不同EGFR突变亚型疗效有无差异TKI耐药后接受Nivolumab治疗的EGFR突变患者回顾性研究：T790M阳性及阴性患者的疗效差异T790M阴性及阳性患者ORR：24%

vs

13%；DCR：47%

vs

13%HarataniK,etal.AnnalsofOncology,2017.小结ICI单药在EGFR/ALK阳性患者中疗效差是既定事实，无论线数，因此其应用顺位应排在一/二、三代TKI，以及含铂化疗之后20外显子突变患者疗效可能相对较好TKI耐药患者中T790M阴性者疗效可能优于T790阳性者未获益原因？PD-L1、TIL、免疫原性EGFR突变患者的PD-L1表达情况DongZ,etal.OncoImmunology,2017,6(11).

EGFR突变患者的PD-L1表达情况DongZ,etal.OncoImmunology,2017,6(11).

EGFR突变患者肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）情况DongZ,etal.OncoImmunology,2017,6(11).

CD8AmRNA表达免疫组化CD8+ALK+患者PD-L1表达情况ALK阳性患者TIL情况？GainorJF,etal.Clinicalcancerresearch,2016TKI耐药后：T790M阳性与阴性患者的PD-L1表达差异HarataniK,etal.AnnalsofOncology,2017.存在驱动基因突变NSCLC的TMB情况SpigelDR,etal.JournalofClinicalOncology,2017.

免疫原性弱（低TMB）低TILPD-L1低表达联合抗血管生成药物？联合CTLA-4抑制剂？联合TKI

or化疗？选择PD-L1高表达其他免疫抑制途径：IDO抑制剂？EGFR突变患者中PD-L1表达是否可预测疗效？PresentedByJulienMazieresat2018ASCOAnnualMeetingATLANTIC研究：Durvalumab用于3线及以上晚期NSCLCGarassinoMC,etal.LancetOncology,2018

Duralumab未在中国大陆地区获批上市GarassinoMC,etal.LancetOncology,2018

ATLANTIC研究：Durvalumab用于3线及以上晚期NSCLCEGFR/ALK阳性患者Duralumab未在中国大陆地区获批上市小结ICIs应用于EGFR/ALK阳性患者中时，PD-L1同样具有疗效预测价值由于EGFR/ALK阳性患者整体疗效差，较之EGFR/ALK阴性患者PD-L1更应作为治疗选择的依据ICIs联合TKI是否可行？TATTON：奥希替尼联合Durvalumab的I期研究Part

A：经EGFR-TKI治疗后患者Part

B：未经TKI治疗Duralumab未在中国大陆地区获批上市TATTON：奥希替尼联合Durvalumab的I期研究Duralumab未在中国大陆地区获批上市CheckMate012：厄洛替尼+Nivolumab队列21例EGFR突变患者，期中20例TKI经治，1例初治3-4级治疗相关AE发生于5例患者（23%）4例患者由于治疗相关Ae终止治疗（分别为3级AST升高、3级腹泻、2级肾炎、2级面红）未发生免疫相关性肺炎ORR

19%20例TKI经治患者中3例PR（DOR分别为60.1周、64.6+周、70+周，后2例持续中）GettingerS,etal.AnnalsofOncology,2014,25(suppl_4纳武利尤单抗在中国大陆地区仅获批肺癌二线治疗适应证，未获批其他适应证厄洛替尼+Atezolizumab的I期临床试验3-4级治疗相关Ae发生率39%，治疗相关SAE发生率50%；未见免疫相关性肺炎MaBBY,etal.AnnalsofOncology,2016,27(suppl_9)Atezolizumab未在中国大陆地区获批上市厄洛替尼+Atezolizumab的I期临床试验MaBBY,etal.AnnalsofOncology,2016,27(suppl_9)Atezolizumab未在中国大陆地区获批上市吉非替尼+Durvalumab的I期临床试验GibbonsDL,et.al.Journalofthoraciconcology2016,11(4Suppl):S79.Duralumab未在中国大陆地区获批上市CheckMate037

E队列：克唑替尼+NivolumabN=13。

5例因严重的肝损伤（3级及以上）停药，其中2例患者死亡。2例死亡中，一例发生了4级免疫相关性肺炎+3级横纹肌溶解+3级转氨酶升高，最后死亡归因于免疫相关性肺炎；另外一位患者发生了4级的肝衰竭。13例患者中ORR=38%。SpigelDR，etal.JournalofThoracicOncology,2018纳武利尤单抗在中国大陆地区仅获批肺癌二线治疗适应证，未获批其他适应证JAVELINLung101：克唑替尼/Lorlatninb+AvelumabPresentedByAliceShawat2018ASCOAnnualMeetingAvelumab未在中国大陆地区获批上市JAVELINLung101：克唑替尼/Lorlatninb+AvelumabPresentedByAliceShawat2018ASCOAnnualMeetingAvelumab未在中国大陆地区获批上市JAVELINLung101：克唑替尼/Lorlatninb+AvelumabPresentedByAliceShawat2018ASCOAnnualMeetingAvelumab未在中国大陆地区获批上市JAVELINLung101：克唑替尼/Lorlatninb+AvelumabPresentedByAliceShawat2018ASCOAnnualMeetingAvelumab未在中国大陆地区获批上市Alectinib+Atezolizumab的I期临床试验PresentedByDong-WanKimat2018ASCOAnnualMeetingAtezolizumab未在中国大陆地区获批上市Alectinib+Atezolizumab的I期临床试验无4-5级AE发生PresentedByDong-WanKimat2018ASCOAnnualMeetingAtezolizumab未在中国大陆地区获批上市Alectinib+Atezolizumab的I期临床试验PresentedByDong-WanKimat2018ASCOAnnualMeetingAtezolizumab未在中国大陆地区获批上市Alectinib+Atezolizumab的I期临床试验PresentedByDong-WanKimat2018ASCOAnnualMeetingAtezolizumab未在中国大陆地区获批上市小结整体看来，目前的数据ICI联合TKI未增加疗效，且明显增加毒副作用，有些组合甚至是不可耐受的ICI+TKI不同药物组合之间毒性谱差别较大，“雷区”之外，尚可进一步探索等待某些研究的长期获益结果驱动基因突变患者中，ICIs联合化疗是否可行？Atezo