ER+-HER2-乳腺癌患者个体化化疗课件

ER+/HER2-乳腺癌患者

个体化辅助化疗1整理课件ppt内容乳腺癌的发病与治疗概况个体化时代的辅助化疗ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾ER+/HER2-辅助化疗和内分泌治疗的协同机制2整理课件ppt乳腺癌发病率和生存率乳腺癌是女性发病率最高的恶性肿瘤12012年全世界新增1,677,000,中国新增187,000例乳腺癌患者早期乳腺癌预后较好，但仍有30%早期患者复发或发展成转移性乳腺癌2,3根据疾病分期和特性的个体化治疗成为治疗趋势41.Globocan2012(IARC).http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx.Factsheetforbreast;AccessedJanuary17,2015.2.AmericanCancerSociety,BreastCancerSurvivalRatesbyStage.http:///Cancer/BreastCancer/DetailedGuide/breast-cancer-survival-by-stage.AccessedOctober28,2013.3.SEERcancerstatistics./statfacts/html/breast.html.AccessedOctober28,2013.4.O’ShaughnessyJ.TheOncologist.2005;10:20-29.4.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.Version3.2014.各分期的５年生存率23整理课件ppt乳腺癌治疗治疗目的预防疾病进展减轻瘤荷以提高外科手术的治愈率提高生存时间和质量综合治疗为大多数乳腺癌的主要治疗手段

手术化疗放疗内分泌治疗靶向治疗免疫治疗NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.Version2.2015.4整理课件ppt辅助化疗对乳腺癌贡献1990年以后英美国家39-50岁乳腺癌死亡率下降Petoetal.Lancet20095整理课件ppt内容乳腺癌的个体化治疗个体化时代的辅助化疗ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾ER+/HER2-辅助化疗和内分泌治疗的协同机制6整理课件ppt2005年增加肿瘤免疫组化表型分子分型的由来及发展1999年首次提出肿瘤分子分型2000年首次提出乳腺癌分子分型2003年StGellen专家共识提出乳腺综合治疗理念2007年强调免疫组化表型价值:一刀切→个体化过渡2009年提出内分泌治疗、HER2靶向治疗及化疗分类2011年最终确定乳腺癌4种分子分型2013年StGellen共识推荐luminal型进行多基因检测来预测化疗反应据危险因素选择方案→以分子分型为基础、治疗反应性为目的7整理课件ppt2011St.Gallen：亚型的定义aKi67的截点“可能变化”b绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者，应使用21-基因标记(OncotypeDX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记(MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立ER和/或PRHER2+Ki67aLuminalAb是否低LuminalB(HER2-)b是否高LuminalB(HER2+)是是任何HER2否是任何基底样否否任何GoldhirschA,etal.AnnOncol2011;22:1736-1747.8整理课件ppt乳腺癌术后辅助化疗的选择依据术后复发危险度

激素治疗

判断标准常用化疗方案有反应效果不肯定激素无效低内分泌治疗内分泌治疗化疗LN-；年龄>35；分级1级；Her2（-）；肿瘤<2cmCMF,4xAC，

中内分泌治疗

内分泌治疗-化疗化疗-内分泌治疗化疗LN-；年龄>35；分级2-3级；Her2（+）;肿瘤>2cm或

LN1-3个，Her2（-）FEC；EC-T；TC；高化疗-内分泌治疗化疗——内分泌治疗化疗EC-T，TEC；LN1-3个，Her2（+）或LN1-4个EC-TTEC蒽环序贯紫杉+靶向治疗

乳腺癌术后复发风险（St.Gallen)中国抗癌协会诊治指南与规范(2013).中国癌症杂志.2013.23(8):659.

2.MeetingHighlights:InternationalExpertConsensusonthePrimaryTherapyofEarlyBreastCancer2005AnnalsofOncology16:1569–1583,20059整理课件ppt

以分子分型为基础选择方案ChinaOncology;2013;23;637-68410整理课件pptER+/HER2-乳腺癌患者占65-70%

ER+/HER2-患者占大多数，65-70%常采用内分泌治疗（±化疗）绝经前常选择三苯氧胺，药物性去势药物诺雷德，绝经后常选择芳香化酶抑制剂如阿那曲唑、来曲唑等StGellen共识推荐进行多基因检测来预测化疗反应11整理课件pptER+HER2-乳腺癌术后辅助治疗指南pN0pN1mi考虑辅助内分泌治疗辅助内分泌治疗±辅助化疗辅助内分泌治疗腋窝淋巴结阳性辅助内分泌治疗＋辅助化疗腋窝淋巴结转移灶≤2mm

肿瘤≤0.5cm或微浸润,肿瘤>0.5cm低复发评分(<18)中复发评分(18-30)高复发评分(>30)辅助内分泌治疗±辅助化疗辅助内分泌治疗+辅助化疗NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology.BreastCancer.Version3.2014.12整理课件pptER+/HER2-乳腺癌化疗？

ER+/HER2-乳腺癌是否需要化疗及最佳化疗方案尚未明确标准ER+乳腺癌单用内分泌治疗就能取得良好效果，但即使早期，仍有一部分患者早期就出现复发转移；ER+乳腺癌应用内分泌治疗基础上加用化疗能取得更好效果，但其中相当一部分存在过度治疗。?13整理课件ppt内容乳腺癌的个体化治疗个体化时代的辅助化疗ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾ER+/HER2-蒽环化疗和内分泌治疗的协同作用14整理课件pptCALGB9344：研究设计HayesDE.,etal.NEnglJMed.2007;357:1496-506.化疗后HR阳性患者持续使用他莫西芬内分泌治疗主要终点:DFS次要终点：OS607590环磷酰胺600mg/m2多柔比星mg/m2淋巴结阳性手术后II-IIIA期乳腺癌(N=1500)

随机化无化疗紫杉醇

175mg/m2

z随机化比较不同剂量的AC方案和AC序贯紫衫醇辅助化疗方案治疗乳腺癌的临床效果ACq3w*4q3w*4I.CraigHendersonetal.JCO2003;21:976-98315整理课件pptCALGB9344：随访结果无病生存率（DFS）

总体生存率（OS）不同剂量的AC方案并不影响乳腺癌无病生存I.CraigHendersonetal.JCO2003;21:976-983P=0.31P=0.6016整理课件pptCALGB9344：随访结果无病生存率（DFS）

总体生存率（OS）标准AC方案序贯紫杉醇方案提高早期乳腺癌生存获益I.CraigHendersonetal.JCO2003;21:976-98370%65%80%77%P=0.0064P=0.002317整理课件pptCALGB9344：非计划的亚组分析根据HR受体状态及他莫昔芬治疗亚组复发风险分析增加紫杉醇未能降低激素受体阳性乳腺癌的复发风险I.CraigHendersonetal.JCO2003;21:976-98318整理课件pptCALGB9344：

根据ER和HER2状态紫杉醇获益的亚组分析(无病生存率)ER阳性(n=1322)HayesDE.,etal.NEnglJMed.2007;357:1496-506.HER2阴性HER2阳性ER阴性n=144(11%)n=79(6%)n=703(53%)n=390(29%)100806040200036912年P=0.002紫杉醇组非紫杉醇组100806040200036912年100806040200036912年100806040200036912年紫杉醇组非紫杉醇组紫杉醇组非紫杉醇组紫杉醇组非紫杉醇组P=0.71P=0.001P=0.05819整理课件ppt不同剂量的AC方案不影响乳腺癌无病生存标准AC方案序贯紫杉醇方案提高早期乳腺癌生存获益对于ER阳性、淋巴结阳性可手术乳腺癌患者,标准蒽环类化疗即可获益,加用紫杉醇患者并无增加获益标准蒽环类化疗获益与HER２表达无相关CALGB9344：小结HayesDE.,etal.NEnglJMed.2007;357:1496-506.I.CraigHendersonetal.JCO2003;21:976-98320整理课件pptBCIRG001：研究设计主要终点:DFS次要终点：OS病人来自20个国家112个中心多西紫衫醇 75mg/m2

多柔比星 50mg/m2环磷酰胺 500mg/m2腋窝淋巴结阳性手术后乳腺癌(N=1491)

随机化FAC×q3w×6(n=746)TACq3w×6(n=745)5-氟尿嘧啶

500mg/m2

多柔比星

50mg/m2环磷酰胺 500mg/m2

MartinM,etal.NEnglJMed.2005;352;2302-2313.比较TAC和FAC方案辅助治疗LN+可手术乳腺癌的多中心随机III期临床试验21整理课件pptBCIRG001：5年随访结果DFSOSTAC比FAC显著提高DFS及OS获益·76%69%HR=0.7295%CI：0.59-0.88Log-rankP=0.00187%81%HR=0.7095%CI：0.53-0.91Log-rankP=0.002MartinM,etal.NEnglJMed.2005;352;2302-2313.22整理课件pptBCIRG001：根据分子亚型的亚组分析TNBCHer2阳性型LuminalBLuminalAJudith

Hughetal.JCO2009;27:1168-1176TAC使LuminalB患者DFS获益，三阴性及Her2阳性型也有获益趋势LuminalA患者从TAC方案获益不明显P=0.051P=0.068P=0.025P=0.47223整理课件pptBCIRG001：10年随访结果DFSOSTACFACTACFAC62%55%76%69%HR=0.8095%CI：0.68-0.93Log-rankP=0.0043HR=0.7495%CI：0.61-0.90Log-rankP=0.002TAC比FAC显著提高10年DFS及OS获益MackeyJR,etal.LancetOncol.2013;14(1):72-80..24整理课件pptBCIRG001：研究结果MackeyJR,etal.LancetOncol.2013;14(1):72-80..

亚组无病生存率（10年随访结果）25整理课件pptTAC比FAC显著提高DFS及OS获益但对于LuminalA（ER+/HER2-）的淋巴结阳性手术后乳腺癌患者,

含紫衫醇TAC方案并无增加获益FAC方案更少3-4级不良事件发生BCIRG001:小结MartinM,etal.NEnglJMed.2005;352;2302-2313.2.MackeyJR,etal.LancetOncol.2013;14(1):72-80.26整理课件pptFEC方案更少3-4级不良事件发生MartinM,etal.NEnglJMed.2005;352;2302-2313.36.3%26.6%P<0.00127整理课件pptGEICAM9906：研究设计MiguelMartínetal.JNCIJNatlCancerInst2008;100:805-814比较FEC方案和FEC序贯紫衫醇辅助治疗乳腺癌的多中心III期临床试验

随机化FEC×4→P×8(n=614)FECq3w×6(n=632)主要终点：DFS次要终点：RFSOS5-氟尿嘧啶,600mg/m2IV,d1表柔比星,90mg/m2,IV,d1环磷酰胺,600mg/m2,IV,d15-氟尿嘧啶,600mg/m2,IV,d1,q3w表柔比星,90mg/m2,IV,d1,q3w环磷酰胺,600mg/m2,IV,d1,q3w紫衫醇,100mg/m2,IV,d1,qw

腋下淋巴结阳性手术后乳腺癌(N=1246)28整理课件ppt无病生存率（DFS）无远处复发生存（RFS）总生存率（OS）GEICAM9906：5年随访结果FEC序贯紫杉醇相比FEC方案显著降低复发风险（DFS78.5%VS72.1%）但两组间OS无显著差异；MiguelMartínetal.JNCIJNatlCancerInst2008;100:805-81478.5%72.1%83.3%73.1%89.9%87.1%29整理课件pptGEICAM9906：亚组分析紫杉醇治疗获益与HER2状态无显著相关性HER2亚组的DFSK-M分析MiguelMartínetal.JNCIJNatlCancerInst2008;100:805-81430整理课件pptGEICAM9906：亚组分析HR亚组的DFSK-M分析紫杉醇治疗获益与HR状态无显著相关性对于ER阳性的淋巴结阳性可手术乳腺癌患者(n=605),FEC6周期疗效与FEC4周期序贯8周期紫衫醇周方案相似(P=0.104)两个治疗方案安全性相似MiguelMartínetal.JNCIJNatlCancerInst2008;100:805-81431整理课件pptGEICAM9906：7年随访DFSOS75%68%HR=0.7595%CI：0.61-0.93Log-rankP=0.007HR=0.7495%CI：0.56-0.96Log-rankP=0.02584%79%MatinMetal.BreastCancerResTreat,2010,123(1):149-15732整理课件pptGEICAM9906：根据HER2及HR受体亚组分析P=0.652P=0.118P=0.449P=0.015MatinMetal.BreastCancerResTreat,2010,123(1):149-15733整理课件ppt标准蒽环类化疗序贯紫衫醇FEC序贯紫杉醇相比FEC方案显著降低复发风险，OS无获益；对于ER阳性、淋巴结阳性可手术乳腺癌患者,标准蒽环类化疗序贯紫衫醇周方案并无获益FEC和FEC序贯紫衫醇两个治疗方案安全性相似GEICAM9906:

小结MiguelMartínetal.JNCIJNatlCancerInst2008;100:805-81434整理课件pptTACT：研究设计EllisP,etal.Lancet.2009;373:1681-1692.所有ER+患者在辅助化疗结束后，接受他莫西芬内分泌治疗5年为保持与4FEC-4T同样长度的化疗疗程，选用了FEC×8淋巴结阳性或淋巴结阴性高危患者，完全切除浸润性乳腺癌(N=4162)a

随机化对照组(由各中心选择方案,n=2089)FEC:E-CMF:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×8表柔比星：100mg/m2q3wk×4CMF：经典的Bonadonna方案或经典IV方案×4试验组(所有中心统一方案

,n=2073)FEC-T:FEC：600/60/600mg/m2q3wk×4多烯紫杉醇：100mg/m2q3wk×4或主要终点：DFS次要终点：OSa104个试验中心的4162例女性随机化比较非紫杉（FEC或E-CMF）与序贯紫杉方案(FEC-tax)辅助治疗乳腺癌疗效，

规模最大的紫杉类研究之一35整理课件ppt标准蒽环类化疗序贯多西他赛并未得到任何获益TACT：主要研究结果EllisP,etal.Lancet.2009;373:1681-1692.事件数/危险患者数对照组:0/208981/2002154/1837119/166086/107940(+4)/338FEC-D组:0/207362/2006145/1858142/166884/112733(+7)/363

总体生存率（OS）无病生存率（DFS）对照组:0/208925/205877/197198/181377/120138(+8)/381FEC-D组:0/207322/204671/1971101/181762/124651(+9)/404事件数/危险患者数36整理课件ppt按照对照方案、淋巴结状态、受体状态、分级、年龄等亚组分析，TAX组相比非TAX组未能改善DFSTACT：主要研究结果EllisP,etal.Lancet.2009;373:1681-1692.37整理课件ppt所有入组患者TACT:ER+/HER2-亚组，序贯多西他赛不增加获益38整理课件ppt在1718例ER+/HER2-，淋巴结阳性患者FEC方案协同内分泌治疗即可获益，序贯多西他赛（FEC-D）没有增加获益。TACT:ER+/HER2-亚组，序贯多西他赛不增加获益EllisP,etal.Lancet.2009;373:1681-1692.LN+39整理课件pptTACT：FEC方案更少3-4级不良事件发生EllisP,etal.Lancet.2009;373:1681-1692.40整理课件ppt标准蒽环类化疗序贯多西他赛并未得到任何获益ER+/HER2-/LN+患者，FEC方案协同内分泌治疗即可获益，序贯多西他赛不增加获益FEC方案相比FEC序贯多西他赛，更少3-4级不良事件发生TACT研究小结EllisP,etal.Lancet.2009;373:1681-1692.41整理课件pptER+/HER2-患者辅助化疗荟萃分析1-5仅用蒽环类方案辅助化疗即可使淋巴结阳性ER+/HER2-患者获益对于ER+,HER2–的患者增加紫衫类化疗方案并不增加获益蒽环类方案是淋巴结阳性ER+/HER2-患者辅助化疗的核心方案1.EllisP,etal.Lancet.2009;373:1681-1692.2.MartinM,etal.BreastCancerRes.2014;16(2):R38.3.HayesDE.,etal.NEnglJMed.2007;357:1496-506.

4.MartinM,etal.NEnglJMed.2005;352;2302-2313.5.MackeyJR,etal.LancetOncol.2013;14(1):72-80.42整理课件pptEBCTCG荟萃分析EBCTCG.Lancet2012;379:432-444.死亡/妇女紫杉类组非紫杉类组紫杉类死亡Log-rankO-EO-E变量紫杉类：非紫杉类年死亡率的比值ER状态(趋势x2=0.1;2p=0.7;NS)1ER-较差ER+ER未知1087/5883(18.5%)1044/12848(8.1%)510/3397(15.0%)-78.0-67.1-15.91271/6027(21.1%)1164/12790(9.1%)533/3306(16.1%)505.0502.3169.1273/4613(5.9%)98/979(10.0%)-11.3-6.2296/4656(6.4%)114/1022(11.2%)136.247.5273/5552(4.9%)48/1501(3.2%)-38.0-11.1354/5595(6.3%)74/1430(5.2%)666/8316(8.0%)355/4338(8.2%)-37.7-25.8725/8223(8.8%)413/4368(9.5%)440/3362(13.1%)14.8398/3330(12.0%)143.028.7317.9174.5189.80.92(SE0.08)0.88(SE0.14)0.77(SE0.07)0.68(SE0.16)0.89(SE0.05)0.86(SE0.07)1.08(SE0.08)273/5552(4.9%)-38.0354/5595(6.3%)143.00.77(SE0.07)0.68(SE0.16)ER+,HER2-ER+,HER2+ER+,中等分化ER+,良好分化ER+,<55岁ER+,55-69岁总计ER+,较差分化ER+亚组99%or95%CI总体异质性：X2=7.1;p=0.710.51.01.5紫杉类更好非紫杉类更好治疗效应2p=0.00010.86(SE0.04)0.87(SE0.04)0.91(SE0.07)再次证明对于ER+/HER2–的患者仅用蒽环类化疗方案即可获益43整理课件ppt内容乳腺癌的个体化治疗个体化时代的辅助化疗ER+/HER2-的辅助化疗临床回顾ER+/HER2-辅助化疗和内分泌治疗的协同机制44整理课件ppt三苯氧胺对表柔比星起到显著增敏作用在正常ER+细胞系中，当表柔比星在低于50ng/ml时，三苯氧胺对表柔比星起到显著增效作用在耐药ER+细胞系中，当表柔比星处于低浓度时，三苯氧胺对表柔比星亦起到显著增效作用三苯氧胺与表柔比星在ER+耐药细胞系（B)中具有协同作用。计算结果显示：三苯氧胺能将表柔比星的细胞毒作用增强6.5倍实验数据暗示：临床中蒽环辅助化疗后序贯内分泌治疗药物，因体内蒽环浓度已大幅降低，可能与内分泌治疗药物具有协同作用BiochemicalPharmacology70(2005)725–732注：1、实验中使用(A)MCF-7(ER+);(B)NCI-adr(ER+)耐药细胞系

2、三苯氧胺浓度为10uM/L，与其在临床应用中的血浆浓度类似AB45整理课件ppt共同干预靶点1：ATMCaldonCE.Front.Oncol.2014May14;4:106.2.MillourJ,etal.MolCancerTher.2011;10(6):1046-1058.3.HasanN,etal.IJLPR.2012;2(3):304-320.ATM(共济失调毛细血管扩张症突变基因)是一种重要的肿瘤抑制因子ATM是细胞对DNA损伤反应的中枢调控因子ATM在双链DNA损伤时发挥“检测点”的作用,活化的ATM能磷酸化一系列底物分子（比如p53),

激活

DNA损伤反应；肿瘤细胞DNA损伤时，ATM激活阻滞细胞周期、促进细胞凋亡研究提示ER通过microRNA等机制抑制ATM激活并下调其表达酪氨酸激酶等46整理课件pptBuenoRC,etal.AnnOncol.2013.25(1):69-75.ATM表达水平是乳腺癌预后的独立预测因子一项研究纳入978例未经治疗的浸润性乳腺癌患者，平均随访时间达

81.9±35.1月，研究旨在分析ATM蛋白表达水平与临床预后的关系。采用Kaplan-Meier法分析患者DFS（无疾病生存）和CSS（癌症相关生存率）。

结果显示：ATM低表达患者具有较高的肿瘤分级，预后较差(P=0.005)ATM表达缺失，则远处转移风险更高(P<0.001)，患者DFS(P<0.001)和CSS更低(P<0.001)47整理课件pptER+乳腺癌中,ATM表达水平与乳腺癌预后显著相关一项回顾性研究纳入1902例浸润性乳腺癌患者。研究分析了ATM及Chk2表达水平与临床预后的关系研究显示，在接受内分泌治疗的ER+患者中，