非甾体抗炎药所致老年人胃肠黏膜损伤的诊治进展

关于非甾体抗炎药所致老年人胃肠黏膜损伤的诊治进展

老年人胃肠的生理特点

老年人胃粘膜呈现生理性萎缩，胃酸和胃蛋白酶分泌减少，影响食物的消化。胃的血管存在不同程度的动脉硬化，血液供应相对减少，使粘膜的代谢、更新减慢，对各种原因所致的粘膜损伤修复变慢。

第2页,共43页，星期六，2024年，5月老年人胃肠的生理特点小肠黏膜层逐渐变薄，细胞数量减少，小肠壁平滑肌的消化腺逐渐萎缩，加之小肠血管的退行性变化，血供减少，这些变化影响小肠的吸收功能。大肠的肠道平滑肌萎缩，黏液分泌减少，加上老年人易出现的菌群失调等，易致便秘及大肠粘膜损伤。以上老年人胃肠的这些生理性变化，决定了老年人对胃肠损伤因素的耐受性变差，更容易出现胃肠粘膜的损伤。第3页,共43页，星期六，2024年，5月NSAIDs的分类、临床应用及机理非甾体抗炎药是一类具有解热、镇痛，多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。其抗炎作用与糖皮质激素不同，故将这一类药物称为非甾体抗炎药（NSAIDS）。

第4页,共43页，星期六，2024年，5月NSAIDs的分类按药物化学结构分类:

1、甲酸类：也称为水杨酸类，如阿司匹林。

2、乙酸类：如消炎痛，双氯灭痛。

3、丙酸类：如布洛芬、萘普生等。

4、昔康类：如炎痛喜康。

5、昔布类：如罗飞昔布。

6、吡唑酮类：如安乃近。

7、非酸类：如尼美舒利等。第5页,共43页，星期六，2024年，5月根据NSAIDs的作用机制分类1、COX-2选择性抑制药：塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。2、COX-1高选择性抑制药：阿司匹林、吲哚美辛、舒林酸、吡罗西康，托美汀等。3、COX-1低选择性抑制药：布洛芬、对乙酰氨基酚等4、COX无选择性抑制药：萘普生，氟比洛芬、双氯芬酸，萘丁美酮等。

第6页,共43页，星期六，2024年，5月NSAIDs的临床应用NSAIDs有抗炎、镇痛、解热作用：

1、肌肉-骨骼-关节的疼痛治疗，如骨性关节炎、风湿/类风湿关节炎等。

2、阿司匹林预防心脑血管病。

3、预防老年痴呆、抗衰老。

4、COX－2抑制剂对肿瘤的预防治疗。

5、短期应用：发热、感冒、头痛、神经痛、牙痛等。第7页,共43页，星期六，2024年，5月NSAIDs的应用现状目前NSAIDs是全球使用最多的药物种类之一。全球每天3000万人每天服用NSAIDs，半数以上是大于60岁的老年人。在美国，65岁以上的老年人中，70%以上每周服用1次，约34%每日服用1次。在中国虽无确切的统计数据，但是患有心脑血管疾病、骨关节等疾病需要长期服用NSAIDs治疗的多为老年人群。第8页,共43页，星期六，2024年，5月阿司匹林目前阿司匹林已广泛应用于心脑血管病的治疗、二级预防、一级预防。有数据表明，阿司匹林的治疗能使心血管事件的总发生率下降15%，心肌梗死(AMI)和冠心病死亡的危险性总体降低23%。中国每年死于冠心病的患者约500万人，但只有15%的冠心病患者使用阿司匹林。据估算，若100%的冠心病患者使用阿司匹林，每年将避免近100万例死亡。

（阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用建议

2005中国专家共识)第9页,共43页，星期六，2024年，5月NSAIDs的作用机制NSAIDs的抗炎作用主要是通过抑制环氧化酶（COX）而抑制花生四烯酸合成PGs。PGs是炎症主要介质，但同时又具备重要生理功能，在保护胃肠粘膜对抗损害方面起重要作用。第10页,共43页，星期六，2024年，5月NSAIDs的作用机制COX存在两种异构体:COX-1和COX-2。

COX-1:普遍存在于各种组织细胞中（如胃肠粘膜、

肾脏、内皮细胞和血小板等），促使生理性

PGs合成以调节正常组织细胞的生理活动。

COX-2:在组织受损或其他刺激情况下其表达可急剧

增加，导致PGs过度合成，PGs作为一种重

要炎症介质引起炎症反应。NSAIDs主要通过抑制COX-2发挥抗炎作用，抑制COX-1产生胃肠道等不良反应。第11页,共43页，星期六，2024年，5月NSAIDs的不良反应1、胃肠道损害是NSAIDs最常见的不良反应，可以引起消化不良、胃肠黏膜糜烂、胃十二指肠溃疡出血，甚至穿孔。2、肾损害急性肾功能不全、间质性肾炎、水钠潴留、高血钾等。第12页,共43页，星期六，2024年，5月NSAIDs的不良反应：3、肝脏损害药物性肝炎、黄疸。4、心血管损害高血压、冠心病和心肌梗塞。5、其它不良反应抑制血小板聚集，抗凝，导致出血。再生障碍性贫血及粒细胞减少。变态反应，表现为皮疹、荨麻疹。过敏反应，表现为哮喘。第13页,共43页，星期六，2024年，5月最常见的不良反应—胃肠道不良反应1、消化不良症状上腹不适、隐痛、反酸、嗳气、恶心、呕吐、食欲减退等。2、胃肠黏膜糜烂3、胃十二指肠溃疡、出血及穿孔

重点第14页,共43页，星期六，2024年，5月胃窦黏膜糜烂及出血斑胃角溃疡胃溃疡伴出血第15页,共43页，星期六，2024年，5月最常见的不良反应—胃肠道不良反应4、小肠粘膜损害以NSAIDs肠病最为常见，它是一种以肠道慢性失血、蛋白丢失、回肠吸收功能障碍为临床表现的非特异性肠炎。严重者可表现为小肠的溃疡、穿孔、梗阻及出血。小肠粘膜损害和胃粘膜损害的发病情况比较，相对少见。第16页,共43页，星期六，2024年，5月最常见的不良反应—胃肠道不良反应5、大肠黏膜损害NSAIDs对大肠亦有损害，包括炎症、溃疡、穿孔、狭窄，并能使原有大肠病变加重，其中以结肠炎最为常见。罕见的报道：1例老年女性服药后发生腹泻和低蛋白血症，病理提示为胶原性结肠炎。第17页,共43页，星期六，2024年，5月最常见的不良反应—胃肠道不良反应6、食管病变长期应用可导致反流性食管炎、食管溃疡，严重者可造成食管狭窄。服用NSAIDs人群的胃食管反流症状更多。反流性食管炎第18页,共43页，星期六，2024年，5月最常见的不良反应—胃肠道不良反应老年人群NSAIDs胃肠不良反应明显多于其他人群老年人群的骨、关节、肌肉病变多发，多需要服用止痛药物。老年患者心脑血管疾病多发，是抗血小板药物使用的主要人群，故是消化道损伤的高危人群。由于老年胃肠道的生理特点决定其对NSAIDs损伤的防御作用减弱，年龄越高，危险越大。第19页,共43页，星期六，2024年，5月

NSAIDs最广泛的应用是小剂量阿司匹林长期服用以预防心脑血管疾病

NSAIDs最严重的胃肠副作用是消化性溃疡所引起的致死性的出血和穿孔

内科医生最须关注的是发病率很高的老年NSAIDs溃疡的特点和防治关注点第20页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs溃疡的发病情况据统计，长期应用NSAIDs者，胃溃疡（GU）的发病率为10%-20%，十二指肠溃疡（DU）的发病率为2%-5%，内镜下溃疡的发生率为14%-44%。NSAIDs能够增加消化性溃疡病的发病率。在美国约5%的DU和25%的GU与NSAIDs有关。有1%-2%的病人在1年内发生上消化道出血，胃、十二指肠梗阻或溃疡穿孔。因出血、穿孔而致死亡的人数至少是不服用阿司匹林病人的3倍。溃疡发生在用药初始3个月内最高，达12%～15%。6个月时的溃疡发生率为0.9%，12个月为1.4%。

第21页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs相关性溃疡的特点1、症状不典型，无痛溃疡多见。老年人痛觉迟钝，患病时痛觉症状不典型或延迟出现。老年人具有典型腹痛症状者仅为21.11%消化不良症状多见2、出血、穿孔是老年消化性溃疡的最常见的首发症状常以并发症为首发表现。如出血、穿孔或幽门狭窄时才被发现。第22页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs相关性溃疡的特点3、老年性NSAIDs溃疡并发症多，病死率高。60岁以上溃疡患者并发出血为31.9%~50%。70岁以上的溃疡随年龄增长，每增加1岁，出血危险性增加7%，死亡率可达12%。第23页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs相关性溃疡的特点4、巨大溃疡及高位溃疡者多见老年胃溃疡位置较高，胃体、胃底部为多发部位老年人巨大溃疡者多达10.2%。高位溃疡疼痛可放射至胸、背部，近贲门、小弯溃疡可能有咽下困难和吞咽时疼痛的特点，容易误诊为食管、贲门肿瘤，并注意和心绞痛和心肌梗死鉴别。第24页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs相关性溃疡的特点5、老年NSAIDs溃疡合并全身疾病多常合并高血压、冠心病、关节疼痛、糖尿病、前列腺肥大、青光眼、胆囊炎、胆石症等疾病。多种疾病存在多重用药问题，易损伤胃黏膜的防御因素，促使溃疡的形成。老年人并存病比例高达69.1％。并存病多常掩盖、忽视胃肠道症状，应该引起重视。第25页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs相关性溃疡的特点6、NSAIDs溃疡难治疗和容易复发老年性NSAIDS溃疡由于动脉硬化等因素，血运差、溃疡深大，故愈合较慢，药物治疗时间更长，愈合质量差且易复发。对不能停用NSAIDs者，更难治疗，更容易复发。第26页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs相关性溃疡的特点7、老年NSAIDs溃疡多合并幽门螺旋杆菌感染老年人十二指肠溃疡及胃溃疡的幽门螺旋杆菌（Hp）感染率分别为78.1%及73.7%。Hp感染是老年性溃疡的一个重要的致病因。现在的多数研究认为Hp和NSAIDs是老年消化性溃疡发病的两个独立危险因子。第27页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反应的预防1、正确诊断，严格掌握NSAIDs的适应证，防止滥用，避免不必要的长期大剂量使用，不宜使用复方制剂，宜选用单一成分制剂。2、避免不合理的联合用药。对既往有溃疡病史、肝硬化、低蛋白血症、年老、肾功能不全以及高血钾、高血钠等患者尽量避免使用NSAIDs。

第28页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反应的预防3、伴有Hp感染时应根除（服用NSIDs前）。目前认为Hp感染会增加NSAID引起溃疡的危险。4、COX-2抑制剂能减少胃肠道症状，但不能减少存在高度危险因素的患者出血、穿孔并发症的发生5、不同剂型（如栓剂、肠溶制剂）副作用的发生方面无差异：

在应用相同剂量不同剂型的NSAIDs时，发生上消化道出血的危险性无差异。服用低剂量肠溶型和缓释型阿斯匹林者，胃出血的危险性并不比服普通型者低。

第29页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反应的预防6、重视阿司匹林服用患者症状体征的变化阿司匹林相关消化道损伤的初期临床表现并不典型，容易被忽视，而发生消化道出血后又相当危险，因此对于长期服用NSAIDs的患者尤其是高危患者，应重视消化系统症状，及时诊治及时行胃镜检查确诊。常见症状是反酸、烧心，恶心、呕吐，上腹不适或疼痛，腹泻，呕血、黑便等。第30页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反应的预防7、对于高危人群——不用或慎用、密切观测

年龄>65岁

既往有消化性溃疡史

合并Hp感染

联合抗血小板治疗或抗凝治疗

联合使用NSAIDs、糖皮质激素类药物治疗

《抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识》第31页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反应的预防8、药物预防需要长期服用NSAIDs者一般推荐同时服用PPI或黏膜保护剂。（2005年中华内科杂志编委会急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南）PPI：奥美拉唑20mg，每日1次，预防效果肯定第32页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反应的预防米索前列醇（喜克溃）是迄今唯一经美国食品和药品管理局（FDA）批准用于预防NSAIDs溃疡的药物，有效率40%以上。疗效并不优于PPI或H2受体阻滞剂（H2RA），且价格昂贵，不良反应发生率达32%，主要为腹泻和胃痉挛第33页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反应的预防常规剂量H2RA仅能预防十二指肠溃疡发生，不能预防胃溃疡发生，而NSAIDs溃疡多发生于胃，故常规剂量H2RA作为预防用药不妥，而倍量法莫替丁可显著减少NSAIDs诱发的胃溃疡。倍量法莫替丁适合不能应用PPI时且须短期应用。第34页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反应的预防铋剂、硫糖铝等对阿斯匹林所致的急性胃黏膜损伤则无明显的预防作用。但硫糖铝可通过其减少纤维蛋白和蛋白水解作用，增强胃黏膜的止血功能，从而降低阿斯匹林诱发的胃黏膜出血的发生率。第35页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs不良反应的预防9、长期服药者应定期监测粪隐血和血常规。10、用药期间发生粪隐血试验阳性，缺铁性贫血，上腹痛和顽固消化不良症状者，均应接受内镜检查，以便及早发现病变并处理。第36页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs胃肠不良反应的治疗1、出现消化不良症状、胃镜检查可见糜烂，未见溃疡者，可应用胃粘膜保护剂，促动力药物治疗。伴反酸、烧心者可质子泵抑制剂(PPI)。2、胃镜检查诊断溃疡者，尽量停用NSAIDs。可根据患者的不同情况决定。3、NSAIDs溃疡者，首选PPI常规剂量(奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑)，也可以选择H2RA（西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁）。PPI对酸相关性疾病的疗效远高于传统的抗酸剂药和H2RA。第37页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs胃肠不良反应的治疗4、溃疡患者不能停用NSAIDs时，则尽可能减少NSAIDs用量，首选PPI常规剂量或倍量，治疗时间不能少于4-8周。老年患者适当延长疗程至8-12周，90%以上患者溃疡完全愈合。5、大样本的随机双盲对照试验显示在治疗由长期服用NSAIDs所致的消化性溃疡方面，奥美拉唑优于米索前列醇。

第38页,共43页，星期六，2024年，5月老年NSAIDs胃肠不良反应的治疗6、NSAIDs溃疡的严重并发症处理：溃疡大出血的处理：

密切监测生命体征和循环状况

液体复苏、输血、止血药

内镜下止血：局部注射、热凝止血和机械止血

应用大剂量PPI可降低再出血的发生率、病死率

选择性血管造影、介入治疗

手术治疗

《急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南(2009，杭州)》溃疡穿孔处理—外科手术治疗幽门梗阻胃溃疡癌变第39页,共43页，星期六，