PSA的临床应用价值

PSA的临床应用价值

概述前列腺特异性抗原〔prostatespecificantigenPSA〕：由前列腺腺泡及其导管上皮产生的分子量为34kD的特异性糖蛋白生理条件下，存在于前列腺组织、前列腺液、精液、血清和尿中目前血清PSA已被广泛用于前列腺疾病的的诊断、分期及治疗监控等，是前列腺癌早期筛查重要指标PSA的产生PSA产生于前列腺上皮免疫电镜：PSA产生于前列腺腺泡及导管上皮细胞的粗面内质网，储存于囊泡及空泡中，并被转运到上皮细胞膜，经脱粒作用被分泌到前列腺腺腔及导管腔内分子生物学：PSA的表达主要限于前列腺上皮，在尿道旁腺、乳腺上皮和子宫内膜也有低水平的表达PSA的生理特性

PSA由前列腺导管腔直接释放入精液，精浆中浓度约0.3~3mg/ml，而血清中<3~4ng/ml〔60岁以下男性〕

前列腺导管系统周围环境的正常屏障作用，它防止了高浓度PSA外泄到细胞间隙，维持了血循环中PSA的低浓度

血清PSA水平在24小时范围内没有昼夜或生理的波动血清PSA升高的机制血-上皮屏障作用：维持了血循环中PSA的低浓度。血清PSA水平升高的机制：PSA分泌量增加；正常的屏障作用被打破血清PSA水平随年龄增长及前列腺体积的增大而上升PSA分泌量与前列腺体积有关PSA的分泌与年龄有关实际上大多数老年人血清PSA升高常伴有临床病症不明显的前列腺炎、前列腺局部缺血或梗阻以及未检出的前列腺癌前列腺癌及一些其他前列腺疾病状态时，前列腺腺体结构发生病理改变，正常血-上皮屏障被破坏，PSA从前列腺腺泡扩散进入基质，通过淋巴管和毛细管入血循环各种检查操作对血清PSA水平的影响血清PSA是一精确而灵敏的指标，许多有关的临床检查工程都可能会影响PSA经直肠指诊〔DRE〕及前列腺按摩膀胱镜检查经直肠超声检查〔TRUS〕前列腺活检经尿道前列腺切除〔TURP〕应用Finasteride〔保列治〕结论DRE前后血清PSA水平只有一个较小的无临床意义的增加当病人最初PSA水平较高时，这个变化会被放大检测之前并不知道病人血清PSA水平的上下，为尽量防止DRE可能带来的影响，应在DRE前取血第二次国际BPH研讨会〔巴黎，1993〕建议DRE一周后取血。

膀胱镜检查结论：膀胱镜检对血清PSA无大的影响，但实际中常见因镜检后尿道水肿，短时间尿血等病症。因此巴黎会仍建议膀胱镜检后两周方可取血前列腺活检前列腺活检对血清PSA测定有显著影响，并且在一局部病人持续时间较长。原因是血-上皮屏障的完整性破坏，PSA漏入前列腺基质中，最终进入血循环经尿道前列腺切除〔TURP〕TURP后短期内PSA水平增高无疑巴黎会建议术后6周方可取血测定PSA血清PSA的临床应用血清PSA已经被广泛用于前列腺疾病的的诊断、分期及治疗监控等，前列腺癌早期筛查的重要指标对于不可触知的Pca，PSA比直肠指检和影象学检查提供了更早期的诊断，把疾病的诊断时间向前推进了5~10年PSA与BPH的关系Oesterling及Armitage等人报告21%~53%的BPH病人血清PSA>4.0ng/ml〔Tandem-R法〕Ferro等发现33%BPH的患者PSA>10.0ng/mlBrawer研究了BPH患者血清PSA升高的意义，44例BPH患者的前列腺切除标本及术前血清PSA进行详细检查，发现30例为前列腺非典型增生，9例有急性炎症病灶；而单纯的、无急性炎症或非典型增生的BPH病人没有血清PSA升高PSA与前列腺上皮内瘤前列腺上皮内瘤〔Prostateinteraepithelialneoplasis,PIN〕是一种前列腺导管及腺泡上皮细胞异常增生状态，有人认为是一种癌前病变，与前列腺癌有密切关系PIN使血清PSA升高的原因可能是基内幕胞的排列紊乱或上皮细胞基底膜被破坏，增加了PSA从腺腔中释放出的可能Brawer指出PIN可能是局部BPH患者血清PSA升高的原因Lee等人对221例前列腺外周带有低回声区的患者行经直肠超声引导下穿刺活检。活检前取血测PSA。其中91例BPH的PSA为4.0±4.0ng/ml〔Pros-Check法〕；27例前列腺上皮内瘤PSA为9.5±10.4ng/ml；130例前列腺癌患者PSA为84.0±377ng/ml，三组患者差异显著〔P<0.05〕PSA与前列腺癌的早期诊断及筛选PSA是对前列腺组织特异，而非对前列腺癌特异，并不是所有的前列腺癌患者血清PSA都升高，刚好相反，有许多非癌的良性前列腺疾病却有PSA的升高约43%早期前列腺癌患者血清PSA正常，约25%的BPH患者PSA超出正常以4ng/ml为界值时，前列腺癌的正确诊断率为64%；假设以10ng/ml为界值时，诊断正确率上升至70%，阳性预测值分别为49%和75%因此，单独用血清PSA作为前列腺癌早期诊断和筛选手段远远不够，把血清PSA水平与DRE和TRUS结合起来使用更好PSA、DRE和TRUS三者在PCa早期诊断中的意义Cooner等研究说明：假设只有DRE和TRUS异常，前列腺癌的检出率为14.6%；假设加上血清PSA>4ng/ml，阳性预测值为50%；假设加上血清PSA>10ng/ml为界值，阳性预测值可达80%；但如果PSA>10ng/ml，而DRE正常，那么阳性预测值只有31%Brawe对1249例无前列腺病史的≥50岁的男性进行血清PSA测定初筛前列腺癌。其中187例(15%)PSA>4ng/ml，其中105例(56.2%)进行了DRE及超声引导下前列腺穿刺活检，共发现前列腺癌32例(30.5%)。32例中有12例DRE根本正常，4例TRUS未发现外周带低回声区，32例中有30例临床上为早期癌前列腺癌的筛选，第二届国际BPH咨询委员会〔巴黎，1993〕建议:凡DRE阴性，PSA小于年龄特殊参考范围者，只需每年进行血清PSA测定和DRE对于DRE阴性，PSA大于年龄特殊参考范围者，应进行TRUS；其余剩下的前列腺组织行六点活检，其中两个管芯应含有病变区组织。对于DRE为阳性者，不管血清PSA为多少，都应进行TRUS,；其余剩下的前列腺行六点活检通过这样的筛选，可以发现早期的前列腺癌PSA密度、PSA速度、年龄特殊参考范围以及游离PSA及F/T比值的应用都可增加PSA诊断的准确性PSA与前列腺癌分期20世纪80年代Mytle等报告553例前列腺癌中有447例〔81%〕血清PSA阳性，且PSA的阳性率随癌临床病期进展而逐步升高，A期63%、B期71%、C期81%、D期88%许多研究发现与临床分期结果类似，PSA水平随前列腺癌病理期的进展而增高Chan和Hudson等发现血清PSA浓度随癌临床病期进展成比例增加，各期之间PSA浓度有很大重叠Partin等人报告分别以4ng/ml和10ng/ml为PSA界值，肿瘤局限在前列腺内，血清PSA阳性率分别为55%和11%；穿破包膜，72%和25%；侵犯精囊，79%和75%；盆腔淋巴结转移，93%和63%就整体水平来说血清PSA与前列腺癌的临床分期直接相关，但对某个体而言，血清PSA缺乏以确定临床分期与临床分期类似，各病理期之间PSA重叠。依靠血清PSA水平来区分体内局限癌和包膜外侵犯癌是不理想的Oesterling等报告，假设以4ng/ml及10ng/ml为界值，以血清PSA水平来预测前列腺癌包膜外侵犯的假阳性率可达74%和65%Stamey等发现血清PSA水平与前列腺肿瘤体积呈正相关〔r=0.72〕。根据计算，每ml前列腺癌组织使血清PSA升高3.5ng/ml假设把PSA同临床分期〔用DRE评估〕、肿瘤分级〔通过前列腺活检〕结合起来，可增加PSA对个体病理分期的预测。可为临床提供最适宜的治疗建议PSA与双侧盆腔淋巴结切除Danella等人发现，临床局限性前列腺癌病人，淋巴结转移灶的发病率仅5.7%Bluestein等回忆性研究发现，用多元回归模式，以先前的TURP、血清PSA、最初的Gleason分级和局部临床分期作为函数，预测骨盆淋巴结阳性时，病人年龄及TURP对预测无显著意义，而Gleason分级、血清PSA和局部临床分期同存在骨盆淋巴结转移呈正相关〔P<0.001，n=1632〕预测病人阳性淋巴结的概率的假阳性率≤3%时，Bluestein研究的人群中，将有406人不需进行淋巴结切除。事实上，仅3人有镜下淋巴结转移。其假阴性率不到1%结论提示：当把PSA同肿瘤分级结合起来使用时，25%~30%的临床局限性前列腺癌病人可省去切除淋巴结Klerr等的研究支持Bluestein的观点，认为血清PSA是阳性淋巴结最好的单独预测工程，加上局部临床分期〔用DRE检测〕，及肿瘤分级〔根据活检结果〕，可显著提高PSA的预测PSA与放射性核素骨扫描Chybowski等回忆性研究，Pca病人DRE临床分期，前列腺活检或TURP肿瘤分级，血清酸性磷酸酶，PAP和PSA与放射性核素骨扫描之间的关系。结果显示均与骨扫描阳性的增加呈正相关，P均<0.0001。其中，又以PSA预示放射性核素骨扫描的结果最好以血清PSA20ng/ml为界值，假阴性率为0.3%。以10ng/ml为界值时，假阴性率为0.0%结论:当血清PSA值为10ng/ml以下且没有骨骼病症时没有必要进行放射性核素骨扫描

根治性前列腺癌切除术后PSA的监测PSA另一重要临床意义是监测根治性前列腺切除术后的患者，早期发现肿瘤复发除了个别病例，对肿瘤剩余或复发的患者，肿瘤复发的最早表现是有血清PSA水平。Stamey等应用PSA超敏感检测方法，认为PSA水平0.1ng/ml的变化就意味着复发Danella等报告倍增时间6个月或更短预示着远处转移Partin等发现综合几个指标如Gleason评分、病理分级、分期和术后1年的PSA速度，PSA升高最能够预测局部复发雄激素激发试验是另一项有助于PSA发现前列腺癌根治术后镜下剩余肿瘤的方法。其根底是另一个假设：给予外源性雄激素能诱导镜下剩余肿瘤细胞释放PSA，从而较早发现剩余肿瘤，防止造成晚期发现进展期肿瘤的可怕后果Elgamal等指出，前列腺癌根治术后，尿道周围腺体造成了尿PSA水平的基值，随访患者检测其初段尿，比较尿PSA的变化，可发现局部肿瘤的剩余或复发前列腺外来源的PSA及其对检测干扰一般来说，PSA〔或/和PAP〕是前列腺上皮的特异性标记物；在正常前列腺外组织中或前列腺外来源的肿瘤中很少能用免疫组化方法检测到PSA目前已证实正常Cowper腺、尿道周围腺体和尿道内腺体中有产生PSA和PAP的细胞出现。说明该特异性标记物并非仅有前列腺产生胚胎性或生理性副性腺中可检出PSA以血清PSA为根底扩展的各项检测指标血清PSA尽管是用得最多的前列腺癌的筛查指标，但是由于它产生于所有类型的前列腺组织----正常的、BPH和癌变的，因而它不特异。多年来人们在围绕血清PSA的许多项研究中，又建立了一些以PSA为根底的指标，它们在不同的方面，不同程度提高了PSA筛选前列腺癌的灵敏度和特异性PSA速度所谓PSA速度也就是PSA浓度的变化率Carter等于1992年提出54人的血清PSA浓度进行回忆性研究，在确诊之前已进行了至少7年的PSA测定，结果发现：前列腺癌尤其是转移癌病人每年PSA浓度增长最多，而BPH病人明显的要少些；距离诊断出癌的时间越近，PSA的增长也越快说明筛选前列腺癌，血清PSA浓度的变化率要比浓度本身更重要，尤其在那些PSA水平无显著差异的BPH和前列腺癌患者中。假设以PSA速度0.75ng/ml•年为界值，那么BPH及对照组筛选前列腺癌的特异性可分别达90%和100%

PSA密度临床医生发现，一个前列腺体积不大而血清PSA却中等程度的病人，往往有前列腺癌的可能；而同样数值的PSA对于一个前列腺体积较大的病人，可能仅仅是BPH

我们已经知道：血清PSA水平是随前列腺体积增大而升高。为此人们考虑以前列腺体积来校正PSA值

Veneziano等首先提出一个PSA/V指数，用血清PSA除以前列腺体积。他们用TRUS检测了108例前列腺疾病患者及35例正常样本的前列腺体积和PSA，正常人和良性前列腺疾病患者的PSA/V指数分别为0.09和0.099，而前列腺癌病人为1.73。作者建议以此比值来代替PSA值对前列腺疾病患者进行筛选Benson等在此根底上提出一个新的参数PSA密度〔PSAdensity，PSAD〕，它也是用血清PSA浓度除以前列腺体积的商，前列腺癌筛选的PSAD界值为0.15Seaman等报告3140例病人中PSAD检查结果，作者建议病人PSAD为0.15或更低时，临床只要进行DRE和连续的PSA监测，而对于那些DRE正常，而PSAD大于0.15的病人应该进行前列腺活检Catalona等检测了4962例平均年龄63岁患者的PSAD。发现PSA水平居中者〔4.1~9.9ng/ml〕，以PSAD0.15为界值时，特异性可达81%，灵敏性较低为52%；而绝大局部〔93%〕未检出的肿瘤病人，PSAD值有临床意义。作者建议，根据PSA决定是否活检，不如根据PSAD

年龄特异性参考值范围随着年龄的增大，前列腺体积增大，同样血清PSA也升高。对于PSA值相同而年龄不同的人来说，这PSA值的意义就有所不同Oesterling等对471例年龄40~79岁经DRE和TRUS检查都没有显示前列腺癌临床证据的人进行了血清PSA测定〔Tandem-RPSAassay〕，他们发现血清PSA浓度的均值是随着生命的每个10年而增加Dalkin等报告5220例无前列腺癌病症的病人中研究发现：50~54岁男人，正常血清PSA水平可达3.7ng/ml〔95%可信限〕，55~59岁的为4.0ng/ml，60~64岁的是5.4ng/ml，65~69岁为6.2ng/ml，70~74岁可达6.6ng/mlCollins等报告472个年龄在40~79岁的非前列腺癌病人，血清PSA浓度也随年龄的每个10年而增加。其中40~49岁的血清PSA浓度为1.5ng/ml，50~59岁的为1.6ng/ml，60~69岁的为3.1ng/ml，70~79岁的为3.3ng/ml

以上研究揭示了血清PSA浓度与年龄的内在关系，Oesterling将其概括为年龄特异性参考值范围〔age-specificreferernceranges〕提高了血清PSA对于60岁以下年轻人的敏感度，增加了60岁以上老人的特异性。换句话说，就是60岁以下的年轻人假设血清PSA高于此范围，更有可能是前列腺癌。提高了诊断的敏感性,减少了假阴性,但也增加了一些不必要的活检；而60岁以上的老人假设PSA低于此范围，那么他患前列腺癌的可能性更小。增加了特异性，减少了假阳性，但容易使局部前列腺癌被漏诊。故在实际应用时，应参考这些影响。

游离态PSA的应用Christensson和Lilja等人1990年发现，PSA在血清中以游离态或结合态形式存在前列腺导管腔内高浓度的PSA，大多