女性生殖周期中的癫痫及其对策

女性癫痫治疗中的

一些特殊问题UniqueConsiderationsintheTreatmentofWomenwithEpilepsy前言女性有性周期和生殖周期的特殊变化，这些事件与癫痫之间的关系复杂女性癫痫患者不仅影响患者本人而且影响其子代对其认识与处理尚存在许多问题，有待解决主要内容一、性周期与癫痫 1.月经初潮与癫痫；2.经期性癫痫； 3.绝经与癫痫二、生殖周期与癫痫 1.生殖功能与癫痫；2.避孕与癫痫； 3.妊娠与癫痫；4.哺乳与癫痫三、面容、体态与癫痫四、情绪与癫痫

月经初潮与癫痫

MenarcheandEpilepsy月经初潮对癫痫的影响初潮年龄13~15岁25%女性癫痫患者初潮期起病初潮期2/3患者原有发作频率增加、症状加重出现新的发作类型初潮期可能推迟(发作及或AED的影响)月经初潮期癫痫的对策初潮期AEDs剂量可能要加大初潮期停药宜推迟初潮推迟一般无须特殊处理，但用VPA治疗者须排除多囊卵巢或月经失调经期性癫痫

CatamenialEpilepsy概念仅出现于每月或某些月经期或近于经期的癫痫发作Duncan等(1993)：至少75%发作出现于经前4天经后6天内Herzog经期性癫痫的分型

Herzog等将经期发作加重的癫痫分为3型I型（围经期perimenstrual）：

发生于经前、经后3天Ⅱ型（排卵前期preovulatory）：

发生于经后10天到经前13天Ⅲ型（排卵期ovulatory）

：发生于排卵期（引自Herzog，1997）经期性癫痫的发病机制性激素改变了神经元的兴奋性孕激素在经期分泌减少，血浓度降低雌激素活性增加雌激素/孕激素（E/P）比值增大AED水平变化经前降低由于孕激素水平降低而AEDs代谢增加其他：水潴留、电解质改变雌激素的致痫作用降低癫痫发作阈经期雌激素活性增加，减低GABAA受体介导的抑制功能增加谷氨酸介导的神经元兴奋性抑制GABA合成增加脑电图发作性放电孕激素对癫痫有抑制作用孕激素(黄体酮)保护GABA能神经元降低神经元的兴奋性增加GABAA受体氯离子传导降低对谷氨酸介导的兴奋性效应增加GABA的合成减少脑电图发作性放电经期性癫痫的治疗调整AED治疗，增加AED剂量激素治疗低剂量雌激素/高剂量孕激素的口服避孕药孕激素(舌下、栓剂、肠外)促性腺激素释放激素雌激素拮抗剂：如氯米芬(clomiphene)苯二氮卓类药物、醋氮酰胺绝经与癫痫

MenopauseandEpilepsy绝经期的两个阶段围绝经期(perimenopause)：月经不规则、烘热、心境改变等绝经期(menopause)：月经停止后1年内（引自Lee1999）绝经对癫痫的影响Harden等(1997)问卷调查(发作频率)

无变化减少增加围绝经期23%13%64%绝经期28%41%31%绝经期后症状改善经期性、晚发性及控制良好的癫痫雌激素/孕激素比例降低绝经后症状加重频发性GTCS、CPS激素替代疗法：63%发作增加绝经期癫痫对策不推荐使用性激素替代疗法联合使用孕激素和雌激素替代疗法

生殖功能与癫痫

GenitalityandEpilepsy女性癫痫病人生育功能降低的原因性功能障碍社会心理因素：怕加重、畸胎、遗传、经济负担癫痫发作及癫痫放电的影响，致下丘脑-垂体-性腺功能异常生殖内分泌疾病：如促性腺激素分泌不足或过多的性腺机能减退AEDs的作用VPA：多囊卵巢病、月经紊乱、无排卵月经AEDs作用：影响丘脑下部-垂体-性腺轴功能多囊卵巢与多囊卵巢综合征多囊卵巢：Herzog等调查50例女性颞叶癫痫，多囊卵巢7例Jouko等(1996)：VPA治疗者22例，有多囊卵巢或/及高雄性激素血症14例(64%)多囊卵巢综合征：月经紊乱、不孕、多毛、痤疮、雄性激素过多、胰岛素抵抗，LDL升高、HDL降低等多囊卵巢VPA相关高雄性激素和多囊卵巢发生机制与VPA相关的体重增加

肥胖

胰岛素抵抗

胰岛素分泌增加

SHBG

高胰岛素血症

IGFBP-1

生物活性

卵巢雄性激素合成

生物活性

雄激素

卵巢结构改变IGF-1

（高雄性激素血症）（多囊卵巢）(引自JoukoIT:AnnNeurol1996,39:579-584)SHBG:性激素结合球蛋白IGFBP:胰岛素样生长因子结合蛋白1IGF-1:胰岛素样生长因子1VPA引起的PCOS与年龄的关系（N=238）在20岁前开始服用VPA或其他AEDs的女病人，更多出现多囊卵巢或血清睾丸素水平的增高

VPA单药治疗组：80%其他AEDs组：27%（P=0.002）在20岁之后服用VPA的女病人VPA单药治疗组：56%其他AEDs组：20%（P＝0.004）Jouko

Isojarvi

etal.《新英格兰医学杂志》329卷：1383-1388,1993,11,4在年轻癫痫患者中的使用VPA时应慎重考虑利必通治疗不增加PCOS的发生率Betts,

Seizure.200330%6%14%05101520253035VPALTG健康对照*p=0.002vsLTG/CBZ*伴有PCOS的患者比例（%）拉莫三嗪与丙戊酸对PCOS的

影响不同拉莫三嗪丙戊酸患者比例（％）高雄激素血症排卵障碍排卵障碍和高雄激素血症PCOS不同症候的发生率生殖功能障碍的对策控制发作尽量避免使用影响生殖功能的药，如PHT、VPA(多囊卵巢病、无排卵月经)改善性功能心理治疗避孕与癫痫

Hormonalcontraception

andepilepsy含性激素的避孕药对癫痫发作

的影响含雌激素的口服避孕药(Ocs)降低癫痫阈值，使癫痫发作次数增加、症状加重含黄体酮的OCs可抵消雌激素的影响，使发作频率改善口服非激素类除外AEDs对OCs的影响AEDs可使OCs失败而怀孕(约8%)使OCs失败的AEDs：CBZ、OXC、PB、PRM、PHT、FBM对OCs无影响的药物：VPA、LTG、GBP、TGB、LEV、ZNS可能有影响：ESM、TPM(大于200mg时)

CBZ(卡马西平)OXC(奥卡西平)PB(苯巴比妥)PRM(扑咪酮)PHT(苯妥因钠)FBM(非氨酯)VPA(丙戊酸钠)LTG(拉莫三嗪)GBP(卡巴喷叮)TGB(替加宾)LEV(乐凡替拉西坦)ZNS(唑尼沙胺)TPM(托吡酯)妊娠与癫痫

PregnancyandEpilepsy妊娠与癫痫妊娠对癫痫的影响癫痫对孕妇的影响癫痫及抗癫痫药物对胎儿的影响癫痫对新生儿的影响妊娠对癫痫发作的影响癫痫发作频率的变化(Ried，1996)约10%增加；5%减少；85%无影响不同类型发作频率的变化sGTCS、CPS频率增加分别83%和67%发作频繁(1次/月以上)较稀少者(1次/3月以下)高4倍有人统计生男婴者恶化率较生女婴者高2倍妊娠期癫痫发作频率增加的原因心理因素：精神紧张，担心致畸、遗传、发作增加，经济负担激素和代谢改变，如妊娠反应、呕吐及毒血症AEDs药代动力学改变，药物代谢增快，血药浓度降低其他：疲劳，睡眠不足，体重增加，不依从性（自行减药或停药）癫痫对孕妇的影响妊娠合并症增加：流产、早产、胎盘早剥、阴道出血、贫血、妊高征围生期合并症增加：窒息、缺O2、难产、死胎围生期胎儿死亡率增加1.2

2倍致畸率比无癫痫者高2

3倍胎儿畸形的可能机制AEDs中间代谢产物结合于胚胎的核酸上，干扰了胚胎正常发育AEDs干扰了正常叶酸代谢癫痫发作致缺氧、缺血癫痫对胎儿畸形发生率的影响妊娠期母亲胎儿畸形发生率 未发病—未服药1.2% 发病—未服药2.6% 未发病—服药11.5% 发病—服药12.7%（引自Nakana）抗癫痫药物对胎儿的影响致畸药物：三甲双酮、苯妥英钠、丙戊酸钠主要畸形：三甲双酮综合征：发育迟缓、低耳位、V字眉、唇腭异常、齿列不齐、心脏畸形等苯妥英钠综合征：颜面、肢体畸形，发育不良，智力低下脊柱裂，神经管发育缺陷，多见于VPA、CBZ国际抗癫痫药物和妊娠登记（EURAP）由医生负责汇报40多个国家合作登记中心（意大利，米兰）入选人群严重先天畸形(MCMs)发生率与其它抗癫痫药物相比，丙戊酸钠治疗后MCMs的发生率显著增加国际拉莫三嗪妊娠登记结果360例接受拉莫三嗪单药治疗的孕妇有10例观察到出生缺陷，发生率为2.8%(95%CI:1.5-5.2)与一般人群发生率(2-3%)相似联合治疗LTG+VPA(n=76)10.8%(95%CI5.0-20.2)LTG-VPA(n=163)3.1%(95%CI1.1-7.4)Cunnington

etal,EFNS

Paris

2004TheMetropolitanAtlantaCongenitalDefectsProgram(MACDP).1998Honeinetal.Teratology1999癫痫和妊娠–治疗指南有可能的话，女性癫痫患者在妊娠前应对其原先服用的抗癫痫药物作一综合评价(美国神经病学会–1998

ScottishIntercollegiateGuidelinesNetwork–2003)正在接受丙戊酸钠或卡马西平治疗的癫痫妇女……在考虑怀孕前应该与其主治医生讨论抗癫痫药物对胎儿的潜在危害以及孕前每天摄入叶酸增至4000μg时的有利和不利影响(AmericanAcademyofPediatrics,CommitteeonGenetics–1999)癫痫和妊娠–治疗指南除非专科医师的建议，有可能怀孕的女性癫痫患者不应首选丙戊酸治疗(UKCommitteeonSafetyinMedicines–2003)新一代的抗癫痫药物…可推荐用于不能从老一代抗癫痫药物如卡马西平或丙戊酸钠中获益、或不宜用老一代抗癫痫药物治疗的癫痫患者。(UKNationalInstituteforClinicalExcellence–2004)抗癫痫药物妊娠登记–结论如果需要继续服用抗癫痫药物，优先选择单药治疗现有的数据支持LTG和CBZ其它新一代的AEDS尚缺乏足够的数据接受VPA和PHB单药治疗的女性患者胎儿发生严重先天畸形的风险显著增加认真考虑孕前咨询/产科服务女性癫痫患者应该在第一时间正确选择抗癫痫药物女性癫痫受孕前后的抗痫治疗确诊为遗传性癫痫者不宜生育停药后再受孕：孕前使用AEDs发作已控制2～5年，EEG正常，无脑结构性损害孕期前3个月停药：孕前发作次数极少，孕初试停药3月(勿突然停药)或使用最低剂量女性癫痫受孕前后的抗痫治疗受孕前、后头3个月，叶酸5mg/d孕期最后一个月服维生素K10mg/d，防止新生儿颅内出血新生儿刚出生时维生素K(1mg/kg)皮下注射哺乳与癫痫

Lactationandepilepsy哺乳与癫痫婴儿从服用AEDs的母亲乳汁中获得AEDs量较低，大多哺乳是安全的哺乳可使母亲的血AEDs浓度降低，癫痫发作可能加重乳汁中的AEDs可使婴儿受影响，出现抑郁、断药综合征等各种状态应对婴儿进行AEDs浓度监测哺乳对婴儿另一危险是母亲癫痫发作时致伤癫痫对新生儿的影响—抑郁AEDs在母乳中浓度与母血液浓度比值

VPA3%BDZ15%PHT20%PB40% CBZ45%OXC50%PMD80%ESM90%LTG在母乳中的含量:初步资料显示拉莫三嗪能进入乳汁，其浓度通常可达到血清浓度的40-60%哺乳母亲使用AEDs者(尤其PB、PMD等)，新生儿可表现抑郁：镇静、肌张力降低、吸吮无力、喂食困难。

VPA丙戊酸钠，BDZ苯二氮卓，PHT苯妥英钠，PB苯巴比妥，

CBZ卡马西平,OXC奥卡西平，PMD扑痫酮，ESM乙琥胺癫痫对新生儿的影响—出血主要见于苯巴比妥、苯妥英钠机制：干扰了维生素K代谢AEDs抑制VK通过胎盘AEDs

诱导胎儿肝微粒体酶对VK的降解主要见于生后第2、3天颅内出血亦可见腹腔、腹膜等出血

面容、体态与癫痫Face&somatotypeandepilepsy女性面容与癫痫癫痫发作及AEDs可对女性患者面容、体态予负面影响癫痫面容：反复癫痫发作致面部瘢痕累累，牙齿缺损，齿龈增生，皮肤粗糙毛发改变:脱发-VPA，TMD

；多毛-PHT皮肤粘膜:粗糙、齿龈增生、黄褐斑(PHT)女性体重与癫痫体重增加：VPA、CBZ、GBP40%使用VPA者体重增加体重超重是许多躯体疾病的主要危险因子之一，如高血压、Ⅱ型糖尿病、冠心病、卒中等肥胖可致胰岛素抵抗，并引起高胰岛素血症、高雄性激素血症和多囊卵巢综合征体重减轻：TPM、FBM常用抗癫痫药物对体重的影响丙戊酸体重显著增加50%卡马西平体重增加15～25%加巴喷丁体重增加15%拉莫三嗪体重不受影响左乙拉西坦体重不受影响奥卡西平体重不受影响托吡酯体重下降45～85%唑尼沙胺体重下降Bitonetal.Neurology2001VPALTG*p<0.05*****0123456705101520253035周数体重改变(kg)VPA或LTG单药治疗对女性癫痫患者体重的影响从VPA转为LTG治疗后BMI，

血胰岛素和睾酮水平下降Isojärvietal.AnnNeurol.1998*p<0.01;†p<0.001;‡p<0.05体重指数(BMI=kg/m2)†**1530202535BMI 2Months6Months12MonthsLTGValproate对照LTGLTG血清睾酮(ng/mL)血清胰岛素(U/mL)05101520SI*‡00.51.01.52.0ST*†††女性骨代谢与癫痫女性癫痫(尤其更年期)易发生骨质疏松症、骨软化、骨膜炎、骨质减少AEDs为其主因(尤其是肝酶诱导剂)，可能与活性VitD水平降低，钙吸收减少、甲状旁腺素升高有关VPA(非肝酶诱导剂)亦可致儿童及成人骨骼损害服用AEDs的女性更易出现身材矮小、骨形成减慢补充VitD和钙剂、日光浴、戒烟及限制咖啡摄入女性伴有/不伴有癫痫骨折

发生率的比较Souvereinetal.2004UtrechtInstitute女性癫痫患者

正常医学对照所有骨折0501001502002503003504004500-1920-4950+年龄(岁)发生率/10,000人/年*p<0.05髋部骨折0204060801000-1920-4950+*p<0.05发生率/10,000人/年年龄(岁)利必通®对骨代谢影响小

93例绝经前(18～40岁)、月经正常的癫痫妇女参与了该项研究5。所有妇女接受抗癫痫药物单药治疗(卡马西平[CBZ]；拉莫三嗪[LTG]；苯妥英[PHT]或丙戊酸[VPA])并在入选前至少服用该药物6个月。结果发现，钙浓度在CBZ、PHT和VPA组显著低于LTG治疗组；胰岛素生长因子I(IGF-I)在PHT治疗组显著低于LTG（p＝0.017）；.PHT治疗组骨形成指标骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)水平明显高于其它各组。作者认为，PHT影响骨代谢，骨转换增加；CBZ或VPA可能对骨代谢有长期的不良影响。LTG治疗组钙水平无明显下降，骨转换指标也没有明显增加，提示它对骨的长期不良影响小。

VPACBZPHTLTG血清钙离子浓度（mg/dL）*P=0.03,LTGvs

其它各组5.PACKAM,MorrellMJ,MarcusR,HollowayL,etalBonemassandturnoverinwomenwithepilepsyonantiepilepticdrugmonotherapy.AnnNeurol2005;57:252-7.（引自Herzog，1997）骨特异性碱性磷酸酶（U/L）*P=0.007,LTGvs

其它各组LTGPHTCBZVPA利必通®对骨代谢影响小

93例绝经前(18～40岁)、月经正常的癫痫妇女参与了该项研究5。所有妇女接受抗癫痫药物单药治疗(卡马西平[CBZ]；拉莫三嗪[LTG]；苯妥英[PHT]或丙戊酸[VPA])并在入选前至少服用该药物6个月。结果发现，钙浓度在CBZ、PHT和VPA组显著低于LTG治疗组；胰岛素生长因子I(IGF-I)在PHT治疗组显著低于LTG（p＝0.017）；.PHT治疗组骨形成指标骨特异性碱性磷酸酶(BSAP)水平明显高于其它各组。作者认为，PHT影响骨代谢，骨转换增加；CBZ或VPA可能对骨代谢有长期的不良影响。LTG治疗组钙水平无明显下降，骨转换指标也没有明显增加，提示它对骨的长期不良影响小。

5.PACKAM,MorrellMJ,MarcusR,HollowayL,etalBonemassandturnoverinwomenwithepilepsyonantiepilepticdrugmonotherapy.AnnNeurol2005;57:252-7.女性颜容、体态与癫痫积极治疗癫痫及注意采取保护措施，以防发作时损害面容治疗应个体化，在使用PHT、VPA、PB、CBZ等有损面容及体态的药物时应考虑到女性这一特殊群体辅助药物治疗，以减轻AEDs的副作用抑郁与癫痫

癫痫和抑郁：常见的共病社区调查