胰岛素的历史

://emedicine.medscape/article/118361-overview#aw2aab6b2b7MelvinBerger.FamousMenofModernBiology.NewYork:ThomasY.CrowellCompany,1968.56-73.PrintJaniceYuwiler.Insulin.Detroit:LucentBooks,2005.Print.GreatMedicalDiscoveries.胰岛素问世之前，糖尿病导致的酮症酸中毒死亡率为100%1糖尿病患儿通常在确诊

一年内死亡2而5%2年内死亡，<20%10年2未治疗的糖尿病患者将面临

失明、截肢、肾衰、脑卒、

心脏病和死亡3胰岛素问世之前糖尿病意味着死亡加拿大医生FrederickBanting和他的助手CharlesBest1923年Banting获诺贝尔奖，至2011年9月，他是最年轻的诺贝尔医学奖得主，当时他32岁1921年胰岛素诞生这是第一次学术界，个别医生和制药企业共同合作1922年间多伦多大学遭遇了胰岛素荒，

供不应求，Banting找到礼来公司寻求帮助

礼来公司研究并优化了大量提取相对纯净的

胰岛素方法，并实现胰岛素大规模量化生产

第二年3月礼来已有能力供应全球市场非常时刻须采取非常手段在胰岛素上市短短不到1年的时间里，即有7500位医师对25,000例糖尿病患者使用了该药在随后的50年间，至少挽救了3000万例糖尿病患者1923年礼来推出了世界上第一支动物胰岛素

因苏林®并进行大规模生产4个月4个月受益于胰岛素，糖尿病不再是死亡绝症，2010年NewYorkTimes纽约时报在一篇回顾胰岛素史的文章称胰岛素为

世界第一个“Miracledrug”胰岛素为糖尿病患者带来了奇迹中国（北京协和医院）首次使用胰岛素（礼来）治疗糖尿病的个案1923年7月胰岛素进入中国李乃适.中华糖尿病杂志2012;4(1):56-57.1973年，两位年轻的

生物学家，斯坦福大学的StanleyCohen和

加州大学旧金山分校的HerbertBoyer合作发表了一篇学术论文。

两位科学家的天作之合也宣告了重组DNA技术的诞生和基因工程

时代的到来1973年重组DNA技术横空出世CohenSetal.ProcNatAcadSciUSA1973;70(11):3240-3244.c://1976年，硅谷投资家

RobertSwanson联系HerbertBoyer；

两者合作把基因工程这项

革命性的技术发明，

走出实验室，走向产业化1976年历史再次重演：商业和科学的合作GoeddelDVetal.ProcNatlAcadSciUSA1979;76(1):106-10.1978年8月24日，DavidGoeddel等人利用大肠杆菌表达的A-和B-链与化学制备的基因及A+B链结合程序合成了

第一个基因重组人胰岛素(~20ng)，使重组技术生产胰岛素出现了突破1978年世界上第一个基因工程药物诞生1978年礼来宣布上市人胰岛素的计划第2天（1978年8月25日）礼来与RobertSwanson达成协议，于9月6日宣布上市人胰岛素的计划并展开了许多大型临床研究研究，其中包括免疫原性研究：

一共从3,400例患者取得了18,500个血清样品进行了测试，其中1270例患者使用优泌林®的期限超过1年，800例至少使用2年

研究结果发现不存在宿主细胞蛋白抗体

因此，所有这些研究清楚地表明，优泌林®是一个非常纯和均匀的天然人胰岛素分子，并且在临床上是安全和有效的ChanceRE,FrankBH.DiabetesCare1993;16(Suppl3):133-142.1982年5月14日，礼来向美国FDA提交了生物合成人胰岛素NDA18-790的申请；

作为第一个基因工程药物，礼来科学家和FDA非常谨慎地对待人胰岛素；

为了确保胰岛素的疗效和安全性，双方一起合作采取了许多措施，包括确保所使用的

大肠杆菌经改造后对人体的绝对安全、改善生产流水线、品质监督、纯度提炼、防范于未然的生产中断措施、临床研究等1982年5月人胰岛素的上市申请交到美国FDA手中1982年10月28日，FDA发布了批准书，

优泌林®正式上市

“这份批文是除了结婚证书外，

我所签过最重要的文件，当初我没意识到这份批文的历史意义以及它对糖尿病和日后的基因工程药物所带来的影响”-FDA新陈代谢及内分泌药物科科长

Dr.SolomanSobel回忆道1982年10月优泌林®上市

并开启糖尿病治疗领域和基因工程药物的新时代FDA批准重组人胰岛素上市的事迹被《时代杂志》列为

20世纪医学界的100里程碑事件之一，该事件也是FDA

唯一入选的成就这项成就源自于礼来工程师及科学家之间的紧密合作，

为实际应用重组DNA技术来生产人胰岛素和许多后来的

r-DNA产品建立了基础，同时也造福了糖尿病患者优泌林®同时也得到国际主流媒体的高度认可每年服务全球千百万患者的优泌林®终于在1997年进入中国1997年优泌林®进入中国基本药物是适应基本医疗卫生需求，剂型适宜，价格合理，

能够保障供应，公众可公平获得的药品国家基本药物目录是各级医疗卫生机构配备使用药品的依据至今优泌林®笔芯全系列已进入国家基本药物目录优泌林®的上市所带来的效应是什么？在优泌林®上市前

人们只能依赖动物腺体（猪或牛）：8000磅（约3600公斤）的动物胰腺体只能制作出1磅（约0.45公斤）的胰岛素优泌林®的上市：

胰岛素的制作不再依赖于动物腺体并可以大量生产氨基酸序列与人体自身分泌的胰岛素完全一致，

同时具有完好的三维空间结构优泌林®的上市：

可以减少动物源性的胰岛素过敏反应2型糖尿病患者在胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，血糖水平

仍未达标或出现反复的低血糖的患者1型糖尿病患者所有T1DM患者妊娠糖尿病患者糖尿病孕妇经饮食治疗3~5d后，

FBG≥5.3mmol/L，2hPPG≥6.7mmol/L适用人群部分新诊断2型糖尿病患者可使用短期胰岛素强化治疗2013版中国2型糖尿病防治指南.治疗时间：2周－3个月治疗目标：非空腹血糖≤10.0mmol/L治疗达标且临床缓解者：定期随访基础+餐时胰岛素每日1~3次注射持续皮下胰岛素输注（CSII）或预混胰岛素每日2~3次注射或新诊断2型糖尿病HbA1c>9%或FBG>11.1mmol/L短期胰岛素强化治疗方案血糖再次升高者：（FBG>7mmol/L2hPPG>10.0mmol/L）重新起始药物治疗预混人胰岛素：全面降糖疗效显著（N=409）（观察时间：4个月）糖化血红蛋白(%)空腹血糖(mmol/L)2小时餐后血糖(mmol/L)自基数下降数值-2.57-3.27-6.20.0-1.0-2.0-3.0-4.0-5.0-6.0-7.0GuY,etal.DiabetesTechnolTher2012;14(3):244-250.预混胰岛素：不增加低血糖发生率（观察时间：6月）

N低血糖事件/人/年总体轻度低血糖仅有症状严重低血糖三种口服药490.570.040.490.04预混胰岛素660.720.030.670.03HbA1c(%)Andayanietal.JournalofDiabetesandEndocrinologyVol.1(2),pp.13-18,April2010预混人胰岛素：治疗费用更低39.8%人胰岛素70/30每日药物治疗费用（元）多种口服药联用14.012.010.08.06.04.02.00.0GuY,etal.DiabetesTechnolTher2012;14(3):244-250.（N=409）（观察时间：4个月）优泌林®的质量和工艺如何？从生产到处方，礼来一直全程监控，保证药物品质，确保医生和患者得优质、可靠、安全及有效的产品原研进口信赖之选流程严格质量第一1.来料接收物料，取样检验并经

批准后才能用于生产2.配料为每一生产批称量所需的原辅料在用于制剂生产前，将称量好的原辅料储存于特定区域3.准备设备和内包材对设备、产品接触部件及内包材

进行准备、清洗和灭菌消毒5.制剂按经验验证的工艺流程将原辅料

溶解和温和对产品生产进行中控（pH值，搅拌速度，重量，浓度，生物负载等）4.过滤通过0.22μm降生物负载过滤器进行在线过滤（仅对溶液产品）在使用除菌过滤器前、后对其进行完整性测试8.胰岛素注射笔封装和/或包装将灌装好的笔芯进行铝塑包装或托盘包装或者，在胰岛素注射笔封装工厂将笔芯封装入注射笔后再进行包装9.控制/储存/释放/运输产品储存在溶度可控的冷藏仓库质量人员依据整个生产文件和检验分析结果、进行批释放将产品封于温度可控的包装箱内进行运输7.笔芯检测通过笔芯自动检测系统对灌装好的笔芯

进行100%检测经100%检测后，取样送质量控制检验6.无菌灌装（RABS）在RABS隔离器下进行无菌灌装生产组装空卡式瓶】胶塞、和玻璃珠

（玻璃珠只用于混合剂或混悬液产品）将无菌药液灌入组装好的空卡式瓶将灌装好的笔芯封盖并压紧对产品生产进行中控，如笔芯尺寸、

功能、混悬液均匀性及环境监测强调支持生物产品上市许可的证据必须非常充分和与时俱进以保证产品的质量、疗效和安全性1监管机构在定期审查和更新国家法规框架中扮演至关重要的角色，以便能满足快速发展的生物治疗制造技术12015年2月国家食品药品监督管理总局（CFDA）药品审评中心（CDE）颁布的《生物类似药研发与评价技术指导原则》规定

生物类似药候选药物原则上须与参照药在药学、非临床、临床特征上均可比2世界卫生组织生物标准化专家委员会(ECBS)所颁布的政策建议

是作为各国制定生物药品监管法规的基础WHO.GuidelinesonEvaluationofSimilarBiotherapeuticProducts,Annex2,TechnicalReportSeriesNo.997,2009CFDA.生物类似物研发与评价技术指导原则2015.生物药品的监管评估标准正逐步完善2015ADA1023-PJointAsiaDiabetesEvaluation(JADE)JADE包含风险计算引擎和临床治疗流程，

帮助HCP对患者进行风险分层，并在治疗策略，评估流程和随访时间方面作出适当的决定；

通过JADE收集的信息可以进行存储，管理和分析，并用于基线测试，持续的质量改进和研究目的JADE是由亚洲糖尿病基金会（ADF）开发的一个以互联网为基础的交互式虚拟网络平台，

收集患者在糖尿病并发症筛查时以及每次随访时的数据2015ADA1023-PJADE管理团队在2015美国糖尿病协会大会上以壁报的形式

发布了有关非原研胰岛素的研究数据JulianaCNChanMBChBMDFHKAMFRCP剑桥大学内科及药物治疗学教授香港糖尿病及肥胖症研究所(HKIDO)所长

国际糖尿病联盟教育中心(IDFCE)联席主任

亚洲糖尿病基金会(ADF)首席执行官涉及11地区，281个中心

香港，印度，中国大陆，菲律宾，印尼，韩国，马来西亚、新加坡、台湾、越南、泰国项目牵头组织：

亚洲糖尿病基金会(ADF)香港威尔士亲王医院

PrinceofWalesHospital牵头医院：

香港中文大学附属威尔斯亲王医院2015ADA壁报主题：

亚洲糖尿病患者非原研胰岛素的应用2015ADA1023-P其中6.9%(n=1,359)使用非原研胰岛素胰岛素使用情况：

23.9%(n=19,600)

糖尿病患者使用胰岛素中国大陆(n=149,11.0%)越南(n=89,6.5%)印度(n=811,59.7%)菲律宾(n=297,21.9%)2007-2014年

81,953例糖尿病患者

（1型，2型）亚洲糖尿病患者非原研胰岛素的应用真实世界横断面研究患者比率（%）一项多国、多中心评估报告（JADE）旨在调查非原研胰岛素与原研胰岛素的疗效和安全性从亚洲11个地区，

281个中心于2007-2014年纳入了81,953例糖尿病患者非原研胰岛素原研胰岛素原研胰岛素的疗效优于非原研胰岛素048129.4910.19.6HbA1c(%)FBG(mmol/L)0246810121416182013.617.2HbA1c＜7%00.10.20.30.40.50.60.50.45胰岛素使用量(U/kg)2015ADA1023-P原研胰岛素有更好的疗效原研胰岛素的使用剂量更低原研胰岛素使更多患者血糖达标P<0.001P<0.001P<0.001P=0.01BMI（kg/m2）P<0.001P<0.001P=0.61P<0.001使用原研胰岛素患者的腰围更小回归分析显示原研胰岛素不影响低血糖事件*使用原研胰岛素患者的BMI值更低一项多国、多中心评估报告（JADE）旨在调查非原研胰岛素与原研胰岛素的疗效和安全性从亚洲11个地区，

281个中心于2007-2014年纳入了81,953例糖尿病患者腰围（cm）调整混杂变量后，回归分析显示

原研胰岛素不是影响低血糖事件的变量原研胰岛素与非原研胰岛素的安全性有差异020406080100男性女性92.791.192.188.605101520253026.225.2BMI非原研胰岛素原研胰岛素2015ADA1023-P2015ADA1023-P回归分析显示原研胰岛素不影响低血糖事件影响

低血糖自我血糖监测病程性别（男性）BMI不影响

低血糖DE教育过去3个月的自我血糖监测HbA1c胰岛素剂量P<0.001原研胰岛素（p=0.61）JointAsiaDiabetesEvaluation(JADE)评估报告结论：该横断面研究发现：

虽然非原研胰岛素在亚洲非常普遍；而其用药使用剂量较原研胰岛素高

但是观察到使用非原研胰岛素人群的血糖控制较差需要药物警戒研究来评估非原研胰岛素对临床结果的长期影响非原研胰岛素患者的血糖控制不佳2015ADA1023-P优泌林®自1997年进入中国20年以来，一直是糖尿病治疗领域的常青树，致力于改善糖尿病患者的生活优泌林®在中国上市20周年2016年8月优泌林®预装笔KwikPen®在中国上市简化胰岛素治疗

让生活更轻松优泌林®全系列预装笔KwikPen®笔芯装置一体化优泌林®全系列预装笔KwikPen®短期使用更经济优泌林®全系列预装笔KwikPen®，短期胰岛素治疗患者的理想选择！门诊需短期强化治疗的新诊断T2DM患者（HbA1c>9%或FPG>11.1mmol/L）院内高血糖需短期强化治疗的新诊断T2DM患者（HbA1c>9%或FPG>11.1mmol/L）会诊中需使用胰岛素治疗，此前未曾使用过胰岛素的高血糖患者妊娠糖尿病饮食治疗3～5天后，空腹或餐前血糖≥5.3mmol/L，或餐后2h血糖≥6.7mmol/L，或调整饮食后出现饥饿性酮症，增加热量摄入后血糖又超过妊娠期标准者优泌林®预装笔KwikPen®：简化胰岛素治疗让生活更轻松礼来预装笔KwikPen®：全球销量逾5亿支礼来预装笔KwikPen®广受全球医生喜爱，截止目前全球销量已超过5亿支，两端相连足可绕地球两周礼来预装笔KwikPen®远销全球

50多个国家Dataonfile.优泌林®70/30预装笔KwikPen®优泌林®NPH预装笔KwikPen®优泌林®R预装笔KwikPen®礼来预装笔KwikPen®品规齐全优泌林®预装笔KwikPen®：简化胰岛素治疗让生活更轻松优泌林®全系列产品满足个体化治疗需求优泌林®70/30

预装笔Kwikpen®优泌林®

R

预装笔Kwikpen®优泌林®

NPH

预装笔Kwikpen®优泌林®70/30笔芯优泌林®

R笔芯优泌林®

NPH笔芯如果匹配不当可能造成严重后果注射剂量不准，造成患者血糖异常波动损坏注射装置，如笔芯架、螺旋推杆等优伴®注射笔只能配合礼来胰岛素笔芯使用礼来提供完善的注射装置优伴®II:操作简便易教易学剂量纠正简单剂量可回调，不浪费胰岛素1.轻松握持人体工程力学设计3.防滑材质工程树脂材质，磨砂手感5.读数清晰放大的剂量窗，白底黑字2.更换笔芯方便伸缩自如的螺旋推杆，装入旋紧即可4.礼来糖尿病心天地冰包便于患者在炎夏携带注射笔优伴®II注射笔操作简便，易教易学患者服务宣传单页便于患者获得礼来糖尿病心天地患者支持服务血糖日记记录每日血糖，并了解疾病基础知识和治疗注意事项急救卡随身携带卡片，在低血糖发生时，保证安全针头爱心卡凭卡至就近项