奥美沙坦酯原料药的稳定性试验研究

摘

要：针对奥美沙坦酯原料药注册申报的要求，对申报注册生产的连续三个批次的奥美沙坦酯进行稳定性试验，包括影响因素试验、加速稳定性试验、长期稳定性试验。根据影响因素试验结果可知，本品在高温、高湿和强光照射条件下的稳定性较好；根据6个月的加速稳定性试验和长期稳定性试验数据汇总结果，建议奥美沙坦酯原料药的有效期暂定为2年；根据分析方法验证中的强降解试验结果，建议采用乙腈作为溶剂进行样品检测时，样品溶液需避光，可使用棕色瓶配制溶液。关键词：奥美沙坦酯；稳定性试验；有效期

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引言药品的稳定性是指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。药品稳定性研究的目的是考察原料药或不同剂型的制剂在温度、湿度、光线等条件的影响下，其物理和化学性质随时间变化的规律，为药品在生产、包装和贮存环节重要参数的确定以及运输条件和有效期的确定提供科学依据，以确保药品进入临床后，患者用药是安全有效的。稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一，与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。稳定性研究最显著的特点是具有阶段性，稳定性研究贯穿药品研发的整个过程，一般开始于药品临床前研究，药品临床研究期间和上市后，研发者应当继续进行稳定性研究。

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仪器与试药仪器：高效液相色谱仪（型号：Agilent1260LC）、电子天平（型号：BP211D）、光照培养箱（型号：SPX-ZJOB-G）、稳定性试验箱（型号：SHH-250SD）等。试药：原料药（批号：1303001、1303002、1303003）、乙腈（色谱纯）等。

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稳定性试验2.1

试验样品稳定性试验样品如表1所示。.2

试验条件及频次稳定性试验条件及频次如表2所示。2.3

考察项目稳定性试验考察项目如表3所示。2.4

分析方法验证中的强降解试验根据《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》中奥美沙坦酯的有关物质检测方法，配制强降解试验溶液（奥美沙坦酯批号：1303003），如表4所示。3

稳定性试验结果3.1

影响因素试验结果将奥美沙坦酯原料药（批号：1303001）置于培养皿内，摊成≤5mm厚的薄层，放入药品稳定性试验箱中，分别于高温（60℃）、高湿（相对湿度90%±5%、25℃）、±500）lx条件下考察10天，并分别于第5天、第10天取出样品进行测试，测定结果如表5～表7所示。在高温（60℃）、高湿（相对湿度90%±5%、25℃）、强光照射（±500）lx条件下放置10天，本品的外观、水分、有关物质及含量均未发生明显变化，表明本品在高温、高湿和强光照射条件下具有良好的稳定性。3.2

加速稳定性试验结果将奥美沙坦酯原料药（批号：1303001、1303002、1303003）按模拟上市包装，置于恒温箱中，于（40±2）℃、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月。根据测定结果，本品的外观、有关物质、水分及含量均无明显变化，结果均符合标准规定，表明奥美沙坦酯的稳定性较好。据此，可推定本品的有效期为24个月。3.3

长期稳定性试验结果将奥美沙坦酯原料药（批号：1303001、1303002、1303003）按模拟上市包装，置于恒温箱中，于（25±2）℃、相对湿度60%±10%条件下放置6个月。测定结果显示，本品的外观、水分、有关物质及含量均无明显变化，结果均符合标准规定，表明奥美沙坦酯的长期稳定性良好。综上所述，建议本原料药使用期限暂定为24个月，且应密封贮存。3.4

分析方法验证中的强降解试验分析方法验证中的强降解试验杂质分析如表8所示。强降解试验结果表明，样品在氧化、碱和酸破坏的条件下均发生了明显的降解，表明奥美沙坦酯在氧化、酸和碱破坏的条件下性质不稳定；其乙腈溶液在自然光条件下，也发生明显降解，故采用乙腈作为溶剂进行样品检测时，样品溶液需避光，可使用棕色瓶配制溶液。

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结语本文着重介绍了奥美沙坦酯原料药注册申报阶段进行的稳定性研究。对申报注册生产的连续三个批次的奥美沙坦酯进行了稳定性试验，包括影响因素试验、加速稳定性试验、长期稳定性试验；在分析方法验证中也进行了必要的酸、碱、氧化破坏强降解试验和奥美沙