微波技术在化学药物合成中的应用

摘

要：介绍了微波化学及其应用领域，从微波化学、微波效应、微波合成与药物化学的关系三方面分析了微波辅助有机合成，并阐述了药物微波有机合成的应用范例。关键词：微波合成；微波有机合成；反应速率；产率

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引言微波是由电场与磁场组成的电磁波，电磁能辐射是以粒子或波的形式由原子内部从高能状态向低能状态的跃迁而发出的。低能电磁辐射，如微波（MW）、无线电、TV，都是以长波形式出现。微波是指频率为300MHz～300GHz、波长在1mm～1m之间的电磁波。为避免与通讯及国防上应用的微波频率产生干扰，规定微波在工业上使用433.92MHz、2375MHz等4个频段，常用的感应加热频率为915MHz、2450MHz。与γ射线和X射线不同，非离子化的微波足以使分子内的原子产生运动，但不使它发生化学变化。微波具有反射、穿透和吸收三大特性以及热效应、非热微波效应、特殊微波效应三大效应，人们利用此三大特性与三大效应制造的微波辐射设备用于各类食品加工、污水治理、加热、干燥、灭菌、植物提取、化学合成、污水净化等，这些设备具有生产周期短、工作效率高、低碳环保、易于操作的优点。微波合成技术已经在化学工业中得到了较为广泛的应用，微波合成可分为无机合成与有机合成。在无机合成方面，微波主要用于烧结、燃烧合成和水热合成。众所周知，化学合成药物的中间体来自化学有机物，它是有机化学的重要组成部分，因此，研究微波有机合成药物离不开微波化学与微波有机合成。本文就微波有机合成技术在化学药物合成中的应用进行探讨。1

微波化学及其应用领域1992年10月，在荷兰的布鲁克伦（Breukelen）召开了首届世界微波化学（MicrowaveChemistry）大会，这一具有历史性意义的会议的召开，标志着微波化学这一新的交叉科学的诞生。大会报告总结了一批高质量的研究成果，如微波化学的基础理论研究、微波环境中的温度测试、微波加热的温度控制、微波场中的催化反应、商用微波炉在无机反应中的应用、在无机和有机金属化合物中的微波介质加热效应、有害垃圾的微波处理、分析化学中的微波应用以及微波在免疫组织化学和免疫细胞化学中的应用等。提高产品研发效率及实现产品产业化、提高药品质量、降低生产成本是当前制药业面临的最大挑战。对中药发展而言，提高提取率、降低能耗、提高有效成分含量、降低产品成本是关键，而利用微波辅助提取技术（MAE）可以帮助实现上述目标。化学原料药生产和研发的常规平行/组合合成瓶颈在于如何优化反应条件，从而以合适的产率和纯度得到所需产物。由于很多反应需要至少一个或多个长时间加热步骤，导致对这些反应条件的优化通常耗时且困难。在受控条件下的微波辅助加热有机合成法已经成为药物化学和药物研发应用中的一门重要技术，一般情况下，它可以使反应时间由几天或几小时缩短为几分钟甚至几秒钟，可在数小时内测定许多反应参数，从而优化目标化学反应。微波合成法缩短了反应时间，通过快速跟踪和减少副反应来优化反应条件，提高产率和纯度，改善反应的重现性，拓展反应条件。所以，学术界和工业界已经采用微波辅助有机合成（MAOS）技术作为快速优化反应条件的一项技术，用于新化学实体的高效合成，或用于探索和发现新的化学反应。微波介质加热依赖于特定物质（如溶剂或试剂）吸收微波能量并将其转化为热的能力。电磁场中的对称成分主要通过偶极极化作用和离子传导作用实现加热。电磁波中电场成分与底物的相互作用叫做偶极极化作用。微波增强化学是建立在通过“微波介电加热”效应来有效地加热物质的基础上的。搞清微波场对化学反应作用的动力学原理，求得反应的活化能和指前因子是最基本的工作。黄卡玛在电磁波对化学反应非致热作用的实验研究中，通过过氧化氢氧化碘化钾的反应，考察了正弦调幅的射频电磁波对该反应的作用。实验表明，电磁波确实改变了反应的活化能和指前因子，而且这种改变与温度有关。活化能和指前因子的变化使得反应呈现出加速和减速两种结果。实验还证明，微波在一定条件下可抑制化学反应进程。微波化学作为一门新兴的交叉学科，无论在反应动力学方面，还是在实际的生产应用中，尚有许多问题需要深入研究。除实验中证实了电磁波对化学反应的作用除了致热作用以外，还有非致热作用。电磁波的这种作用在一定的温度范围内可用“电磁作用因子J来描述”，当指前因子增加的作用大于活化能增加的作用时，电磁波就加快化学反应；相反，当活化能增加的作用大于指前因子增加的作用时，电磁波就减缓化学反应。故电磁波不仅能加快化学反应，在一定条件下还能减缓化学反应。这对于将微波更好地应用于化学制药工业具有十分重要的意义。2

微波辅助有机合成2.1

微波化学微波化学是微波理论与技术同化学结合的产物，其目的是利用微波来加速化学反应速度，获得具有独特性质的产物。微波化学的基本原理是利用微波进行介质加热，在一定的条件下改变化学键，改变反应的活化能以加速化学反应速度，或使一些新的化学反应得以发生，从而获得新的产物。它是一门年轻的学科，已经在无机、有机、无机和有机金属化合物、免疫组织化学和免疫细胞化学的应用研究中崭露头角，展现它的无限生命力。在微波辐照条件下，特定物质（如溶剂）的加热特性依赖于该物质的介电性。在特定频率和温度条件下，一种特定物质将电磁能转化为热能的能力取决于所谓的损耗角正切，tanδ这一损耗角正切的表达式为tanδ=ε“/ε’。其中，ε“是介电损耗，即电磁波辐照的能量转化为热的效率，而ε’是描述在电场中分子极化性的介电常数。反应介质具有高tanδ值才能有效地吸收微波能量，从而被快速加热。通常溶剂就微波吸收能力来说，分为强（tanδ＞0.5）、中（tanδ=0.1～0.5）、弱（tanδ＜0.1）三类。不同溶剂的损耗角正切（tanδ）如表1所示。损耗角正切取决于照射频率和温度，显然，在一个较宽频率范围内，介电损耗ε“都有一个对应值。随着介电常数ε’的下降，ε“会经过一个最大值。用于化学反应的工作频率为低频率2.45GHz，以便透过物料内部对物料进行充分加热。根据定义，穿透深度是指当照射微波功率衰减到37%时的距离。穿透深度与tanδ值成反比，在水中微波照射吸收高温时tanδ值会下降，而微波的穿透深度却增大了。如果微波射线不能达到一定深度，则微波辅助反应就无从谈起。所以，当进行扩大规模的微波辅助有机合成（MAOS）时，与穿透深度有关的因素就显得至关重要。在受控条件下的微波辅助加热有机合成通过优化目标化学反应及发现新的反应途径，从而加快药物研发过程。据相关书籍介绍，微波辅助有机合成已经在普通有机合成和组合化学与高通量有机合成试验中取得成果，如普通有机合成的重排、加成、氧化、催化转移氢化、烷基化、开环、消除、取代、还原胺化、脱羧、自由基等反应在试验中得到验证；在组合化学与高通量有机合成中，如固相有机合成、多肽合成、树脂的官能团化、过渡金属催化反应、取代反应、多组分化学反应、缩合反应、重排反应、切断反应等已在试验中得到验证。2.2

微波效应2.2.1

三大效应为了合理解释在微波辅助的化学反应中观察到的速率提高现象，人们可以设想出三种可能：热效应（热/动力学）；特殊微波效应；非热微波效应。

2.2.1.1

热效应

化学反应速度的提高得益于单纯的热/动力学效应，也就是在微波场内照射极性物质时，可以迅速达到很高的反应温度。2.2.1.2

特殊微波效应特殊微波效应本质上仍属于热效应。微波照射下的溶剂沸腾时的整体温度取决于很多因素，如溶剂的物理性质、反应器的形状、物料的流动、热流动以及电场分布。应该强调指出，实际上可以通过加入沸石或搅拌的方法，以消除过热现象。微波加热时，由于能量分散在整个液体内部，器壁表面基本没有受热，因此反应器壁内表面的温度要低于大部分液体的温度。而传统加热试验中，温度敏感物质，如催化剂可能在热的反应器表面发生分解，而消除反应器表面的高温，能延长催化剂的寿命。因此，微波加热反应的转化率高于传统加热方法。微波介质加热的另一个特征是整体加热，即微波可以迅速、均匀地加热整个反应化合物。微波照射不可能选择性地“活化”一个较大分子中的极性官能团（所谓天线基团）。化学家总结出如下化学意义：这种天线基团可能发生定域旋转从而对含有此类官能团的分子进行微波介质加热，可能使这些基团发生的反应速率加快。但是，介电加热过程伴随着能量由这类基团向邻近分子的快速传递，因此不可能将能量储存在分子中的特殊部位。

2.2.1.3

非热微波效应

基本上大多数非热效应都源自电场与反应介质中特殊分子的直接相互作用。但对“由于电场的存在引起了偶极分子的定效效应，从而改变了阿伦尼乌斯方程的指前因子A或活化能（熵条件）”的观点一直存在争议。而且，在极性反应中也能观察到类似效应，因为在极性反应中从基态到过渡态的极性增大，通过降低活化能增强了反应效应。国外学者通过两个不可逆加成反应观察到，常规加热法和微波加热法没有差异。与传统加热方法相比，在许多例子中，微波照射会引起选择性（化学的、区域的和立体的选择性）变化。许多国内外学者通过微波辅助化工过程的研究，提高了这些合成过程的转化率。但是，更多研究者认为，微波加热的能级较小，不能激发分子进入高能级，微波加热化学反应的实验和检测手段也不够完善，所测定的动力学数据没有在传统加热反应中那么精确，所谓特殊微波效应是由检测的系统误差造成的，微波加热仅是一种加热方法，不存在特殊或非热效应。但此观点难以解释一些微波介入的化学反应中的产物结构变化现象，特别是难以解释微波介入后一些反应产物的光学异构体组成有所改变的现象。2.2.2

微波效应的讨论微波在化学反应过程中的功效愈来愈引起人们的关注，并已将微波用于化学的更多领域。微波具有比激光低得多的能级，却能在相同的温度甚至更低的温度下，产生比常规方法高几倍甚至几十倍的效率。对这种高效率，学术界的观点是不同的，至今尚没有一个严谨的理论能很好地解释微波反应的机理，这无疑制约着微波化学的发展。微波对化学反应的影响，除致热效应外，还应有非致热效应，理论上讲，微波不仅可以加快化学反应，而且在一定条件下可以抑制化学反应的发生。微波加速/减缓化学反应的机理是非常复杂的，从这个角度来看，非致热效应的影响将使微波化学更具特色，有着深远的意义。所以，探索微波的致热效应与非致热效应的对立统一关系是一个很有意义的研究方向，也是微波化学领域中一个亟待解决的问题。根据正确的反应机理及影响因子，可以制造出专用的微波化学反应设备。因此，在实际应用中寻找加快化学反应的最佳电磁波条件是非常必要的，这对于将微波更好地应用于化学工业中具有十分重要的意义。

现代微波合成中可以使用多种不同的操作技术，可以利用形形色色的专用微波反应器，初始的研究主要集中于敞口容器条件下的无溶剂反应，但现在微波辅助有机合成（MAOS）大多在密闭容器条件下使用有机溶剂进行反应。无溶剂反应最简单的方法是将纯净的反应物混合后进行微波辐射。但是，纯净干燥的固体有机物不吸收微波，几乎不产生热，为使其经微波辐射产生介电加热，需向反应化合物中添加少量极性溶剂（如水、N，N-二甲基甲酰胺），且无溶剂反应与非均匀加热、混合和精确测定反应温度等有关的技术问题尚难以解决。因此，使用溶剂反应取代无溶剂反应。溶剂反应有敞口、密闭之分，有些反应需要在加压或减压条件下进行。同时，如果使用的是有机溶媒，敞口容器不太安全，许多反应是在以水为溶剂的条件下进行的。在传统的有机合成化学中，人们一般通过改变反应的温度、催化剂或将加热改为光照等，来改变某个化学反应的选择性。自从微波技术在有机化学中得到广泛应用，特别是可以加速传统加热条件下进行较慢的反应以来，人们也开始观察微波对反应化学选择性的影响。微波常用来加速有机反应，在绝大多数情况下也确实取得了很好的效果。但是这种例子是少有的，即在传统加热条件下可以发生的反应，而在微波照射下却根本不发生反应。温度对有机反应的选择性是有影响的，但很多文献所做的对比研究，却忽略了温度的影响。如，加热条件下的反应是在室温下进行的，这样微波照射时反应的温度就会较高。再如，不同功率对反应的选择性也有影响，不同功率的微波照射会产生不同的温度，这种不同功率造成的选择性很难排除是否是由不同的反应温度造成的。另外，有些微波辅助的反应是在无溶剂条件下进行的，或吸附在氧化铝或硅胶等载体上进行的，在这种情况下，其实反应条件已经不同了，选择性不同也是可以理解的。自1986年起，加拿大化学家发现微波辐射下的4-氰基苯氧离子与氯苄的SN2亲核取代反应可以使反应速率提高1240倍，并且产率也有不同程度的提高。这标志着微波有机合成化学的开始。至今，微波促进有机合成反应已经越来越被化学界人士看好，而且形成了一个备受关注的领域——MORE化学，即微波促进有机化学，也称为微波诱导催化有机反应化学。微波有机合成的特点概括为：微波的存在会活化反应物分子，使反应的诱导期缩短；微波场的存在会对分子运动造成取向效应，使反应物分子在连心线上的分运动相对加强，造成有效碰撞频率增加，反应速率加快。微波量子物理学告诉我们，微波可引起分子转动进入亚稳态，从而活化分子使反应更容易进行；微波加速有机反应与催化剂的作用有很大关系。催化剂在微波场中被加热，速度比周围介质更快，造成温度更高，在表面形成“热点”，从而得到活化，造成反应速率和选择性的提高。微波反应技术大致有三种：微波密闭合成、微波采用合成和微波连续合成。微波反应的影响因素大体上有：从反应物体系看，有溶剂、底物、催化剂及配料比；从辅助条件看，分为搅拌强度与是否预搅拌、气体保护及气体添加；从微波反应看，有反应温度、反应时间及微波利用率等。将微波应用于有机合成的研究涉及酯化、Diels-Alder、重排、Knoevenagelperkin、Witting、Reformatsky、Deckman、羧醛缩合、开环、烷基化、水解、烯烃加成、消除、取代、自由基、立体选择性、成环、环反转、酯交换、酯胺化、催化氢化、脱羧等反应及糖类化合物、有机金属、放射性药剂等的合成反应。2.3

微波合成与药物化学的关系随着大量药物专利到期，目前药物治疗的生物靶标已近10000个。为发现更多能够针对所有靶点的潜在候选药物，制药公司对应用于基因组学和蛋白质组学研究、组合化学和生物活性筛选上的高通量生产技术作了较大投资。但先导化合物的优化和药物化学仍然是药物研究过程中的瓶颈。因此，他们更多地将注意力转向化学物质的快速合成与筛选技术上，以便尽快发现功能化合物。组合化学和高通量合成领域的技术发展对于药物化学也相当有益，它已成为促进化合物库的设计、合成、纯化和分析的方法和技术发展的革新工具，其对制药业中先导化合物的鉴定以及先导化合物的优化两方面都有着重大影响。在受控条件下的微波辅助加热法已经成为药物化学和药物研发应用中的一门重要技术。一般情况下，它可以显著地缩短反应时间，通常可以从数天或数小时，缩短至几分钟甚至几秒钟，可以在几小时内测定许多反应参数，从而优化目标化学反应。同时，微波合成也能够发现新的反应途径，用于整体上拓展“化学空间”，尤其是与生物相关的药物化学的空间。微波合成对于药物化学有着潜在影响，至少体现在药物研发的三个阶段：先导化合物的形成、先导化合物活性的发现和先导化合物的优化。药物化学要解决的是基础生物学和临床上的问题。所以，大部分制药公司、农用化学品公司和生物技术公司已经在他们的化学项目中将微波合成作为一线方法而大量使用，既用于化合物库的合成，又用于先导化合物的优化。3

药物微波有机合成的应用范例低功率微波辐射技术在与常规技术一样的水浴加热回流条件下，张志斌等在紧靠烧瓶的外壁对反应体系施以低频率（1GHz）、低辐射强度（50mW/cm2）微波连续辐照，进行了苯酚与丙酮醛合成双酚A的反应、苯胺与二硫化碳的缩合反应和苯甲酸与甲醇的酯化反应。与常规回流方法相比，1GHz、50mW/cm2微波可使反应速度提高5～10倍以上，产率也有相应提高，他们认为这可能是与分子间氢键及分子的缔合作用有关，微波对这几类反应存在“非热效应”。例如，在苯甲酸的酯化反应（图1）中，反应物苯甲酸、甲醇均系极性分子，可通过分子间氢键形成分子聚集体。在微波作用下，分子间氢键高度扭曲，降低了分子的缔合强度，进而增加反应物的活性，导致反应速度明显加快。

Gedye（格迪）发现微波在酯化反应中有明显加速作用，反应在几分钟内完成，并注意到随着甲醇到戊醇沸点的不断升高，微波酯化反应与传统加热酯化有着不同规律，微波酯化对沸点较低的甲醇相当有效，比传统的加热法反应速率提高96倍。报道了微波常压下L-噻唑烷-4-甲酸与甲醇的酯化反应（图2），在微波辐射下，反应10min产率可达90%以上，比传统的加热方法快了近20倍。微波作用下二元羧酸的酯化反应也获得成功。刘福安等研究了反式丁烯二酸与甲醇的双酯化反应（图3）。在微波作用下，回流反应50min，产率为82%；若传统加热的方法要得到相近的产率，需要480min，微波作用减少了约7h反应时间。呋喃与丁炔二酸二乙酯的Diels-Alder反应如图4所示，微波辐射10min，产率达66%，与传统的加热法相比，缩短了7倍的反应时间。

1，4-环己二烯与丁炔二酸酯进行传统加热反应（图5）时，首先发生偶联，继而发生分子内的Diels-Alder反应，但产率较低（＜40%）。利用微波技术，微波辐射6min，产率可达到87%。微波与烯酮和亚胺加成形成β内酰胺的顺反选择性影响：碱存在下用酰氯和亚胺合成β内酰胺是这类