靶剂量ARB在肾病治疗中的应用

关于靶剂量ARB在肾病治疗中的应用我国CKD患病率高达14%以上我国人群14.9%eGFR下降*ISN在中国（n=1999）、蒙古（n=997）、尼泊尔（n=8398）进行慢性肾病、蛋白尿流调。我国参与者平均年龄53（19-90）AmJKidneyDis.2010;56:915-927.eGFR下降者比例（%）蛋白尿者比例（%）eGFR水平ACR水平我国人群20.9%存在尿蛋白异常*eGFR下降定义为eGFR

<60mL/min/1.73m2第2页,共38页，星期六，2024年，5月我国透析患者持续增长中国上海我国目前透析患者粗略估计超过15万，而需要透析的患者超过100万人第3页,共38页，星期六，2024年，5月CKD合并蛋白尿/CVDZhangLX,etal.AmJKidneyDis2008;51:373-384.黄燕萍,等.中华肾脏病杂志2008;24(12):872-877.陈葳,等.中华肾脏病杂志2007;23(3):147-151.郭兰中,等.中华肾脏病杂志2007;23(3):152-156.侯凡凡等.中华医学杂志2005;85(7):458-463．70.8%53.1%61.4%77.0%白蛋白尿/CKD的比例（%）N=13925N=2596N=2128N=795中国最高有近80%的CKD患者

合并白蛋白尿

77.1%58.5%16.5%5.6%31.5%27.7%5省市7中心1239例慢性肾脏病患者调查结果中国CKD患者合并CVD的比例高第4页,共38页，星期六，2024年，5月

CKD的流行病学

CKD的影响因素

指南推荐及ARB肾脏保护循证证据

ARB靶剂量的探讨内容提要第5页,共38页，星期六，2024年，5月慢性肾病的危险因素传统心血管危险因素

◆高血压◆糖尿病◆老年◆吸烟侯凡凡.实用医院临床杂志2005;2(1):15-16与尿毒症相关的危险因素

◆蛋白尿◆脂质代谢紊乱◆贫血◆氧化应激◆钙、磷代谢紊乱◆…第6页,共38页，星期六，2024年，5月2012KDIGOCKD高血压指南高血压是心血管疾病及慢性肾病病情进展的主要危险因素之一白蛋白尿是心血管疾病及慢性肾病病情进展的主要危险因素之一EknoyanG,etal.KidneyInternationalSupplements.2012；2：337-414第7页,共38页，星期六，2024年，5月ESRD、CV死亡率与CKD患者

尿蛋白水平呈正比Lancet.2010;375(9731):2073-2081HallanSI,etal.JAmSocNephrol2009;20(5):1069-1077心血管死亡2.5510303001000尿白蛋白肌酐比值（mg/g）HR(95%CI)0.5148备注：危险比经eGFR、年龄、性别、种族、CVD史、收缩压、糖尿病、吸烟和总胆固醇等因素校正。以ACR5mg/g（0.6mg/mmol）为参照，其危险比设为1荟萃分析HUNT2研究：ESRD65589名成人受试者，随访10.3年迄今最大规模CKD队列人群荟萃分析：21项研究共1,234,182例受试者，中位随访7.9年2第8页,共38页，星期六，2024年，5月尿蛋白要达标：越低越好

以降低尿蛋白（RASI为基础）为目标的治疗较传统治疗（以血压为目标）更有效延缓肾功能进展JAmSocNephrol.2008;19:1213–1224以降低尿蛋白为目标的治疗方案平均随访4年，以降低尿蛋白为目标治疗组进展为ESRD患者比例显著低于传统治疗组在以降低尿蛋白为目标治疗组在显著降低尿蛋白的同时，肾功能恶化速度显著低于传统治疗组（∆eGFR，-0.17vs-0.56ml/minper1.73m2/mo,P=0.0001)抗高血压治疗至目标血清K+＜6mEq/L,血压＜120/80mmHg阿托伐他汀（10~20mg/day）维拉帕米（80~120mg/day）氯沙坦（50~100mg/day）雷米普利（5~10mg/day）低钠盐（50~100mEq/day）控制饮食蛋白（0.8g/k/day）ESKD患者累计事件(%)HR(95%,CI)0.027(0.004-0.173),P=0.0001如果血清K+＜6mEq/L,向上滴定并结合治疗降蛋白目标组传统治疗组0

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841002030405060第9页,共38页，星期六，2024年，5月ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6)1105-1187.高血压合并蛋白尿患者降低蛋白尿水平可延缓肾病进展2007ESH/ESC高血压指南延缓肾功能不全进展需满足2项重要要求：降压达标降低蛋白尿至尽量接近正常水平指南推荐第10页,共38页，星期六，2024年，5月

CKD的流行病学

CKD的影响因素

指南推荐及ARB肾脏保护循证证据

ARB靶剂量的探讨内容提要第11页,共38页，星期六，2024年，5月RAS过度激活与肾损伤炎症反应肾单位丢失出球小动脉收缩>入球小动脉收缩肾小球内压增加肾小球玻璃样变长期作用肾小球硬化氧化应激足细胞形态改变炎症因子合成增加细胞外基质↑粘附分子↑趋化因子↑巨噬细胞侵润↑PAI-1、TGF-β↑细胞增生、胶原沉积AngII肾小管间质纤维化肾损伤蛋白尿AmJMed.2004;116:263–272循环RAS组织RASAngII过度激活AT1高滤过第12页,共38页，星期六，2024年，5月RASI是改善CKD预后的关键环节/meetings_events/CKD_Controversies_Conference.phpKidneyInternationaladvanceonlinepublication,12October2011;doi:10.1038/ki.2011.3682009KDIGO伦敦研讨会CKD终点第13页,共38页，星期六，2024年，5月阻断组织RAS是ARB的关键作用ARBX第14页,共38页，星期六，2024年，5月应用AT1受体拮抗剂（ARB）可实现肾脏疾病逆转

VEGF：血管内皮生长因子；Ang：血管生成素；ECM：细胞外基质；PAI-1:血浆纤溶酶原激活物抑制因子1型A.B.Fogo.NephrolDialTransplant(2006)21:281–284第15页,共38页，星期六，2024年，5月干预组对照组RRofESRD(95%)有利于其他药物所有试验(13)304/11065525/26024ACEI/ARBvs其他抗高血压药物有利于ACEI/ARB0.51.01.5<500患者(9)≥500患者(3)无糖尿病(8)仅伴糖尿病(4)45/596133/1415130/6584160/442663/579140/1142203/15958305/100110.87(0.75-0.99)0.68(0.48-0.96)0.76(0.61-0.95)0.80(0.59-1.08)0.89(0.74-1.07)RASI比其它降压药物更有利于肾脏结果系统回顾及荟萃分析JuanPCasas,Lancet2005;366:2026-33荟萃分析第16页,共38页，星期六，2024年，5月RASI较其他降压药物

更有利于CKD患者的CVD预后荟萃分析：25项RASI治疗CKD/蛋白尿患者的RCT，共45758例患者纳入分析BalamuthusamyS,etal.AmHeartJ2008;155:791-80终点比较RR(95%CI)有利于对照所有CKD患者CV终点安慰剂有利于ACEI/ARB0.50.60.70.80.91.01.1非糖尿病肾病心梗心衰心衰CV终点安慰剂安慰剂其他降压药物0.84(0.78-0.91)0.78(0.65-0.97)0.74(0.58-0.95)0.63(0.47-0.86)0.56(0.47-0.67)患者类型糖尿病肾病心衰安慰剂0.78(0.66-0.92)其他降压药物RR(95%CI)P值<0.00010.030.020.003<0.0010.003荟萃分析第17页,共38页，星期六，2024年，5月RASI在各期CKD中的使用

2006英国成人慢性肾病识别、处理推荐指南

2007糖尿病和慢性肾病临床实践指南和临床推荐第18页,共38页，星期六，2024年，5月RASI在各期CKD中的使用第19页,共38页，星期六，2024年，5月

CKD5期：ARB降低HD患者心血管事件

发生率提高HD患者生存率Suzukietal.AmJKidneyDis52:501-506.心血管事件生存率360例每周接受血透2-3次、持续1-5年的患者，随机接受ARB（缬沙坦、坎地沙坦和氯沙坦）或非ARB治疗，主要终点为致死和非致死CVD事件，次要终点为全因死亡49%第20页,共38页，星期六，2024年，5月ARB能保护CAPD患者残肾功能？AmericanJournalofKidneyDiseases,Vol43,No6(June),2004:pp1056-1064应用ARB后尿量的保持优于不用ARBvalsartan(40to80mg/d).IntheARBgroup,urinevolumetransientlyincreasedfromthestartofvalsartantherapy,thengraduallydecreasedtowardtheendofthestudy,butthesetransientchangeswerenotstatisticallysignificant.Conversely,urinevolumeinthecontrolgroupgraduallydecreasedtowardtheendofthestudy,andat6,9,12,18,and24months,thereweresignificantdifferencesfrombasalvalues(**P<0.01).Also,thereweresignificantdifferencesat6,9,12,18,and24monthsafterthestartofARBtreatmentbetweenthe2groups(P<0.01).第21页,共38页，星期六，2024年，5月ARB显著改善中国高血压合并

糖尿病肾病患者白蛋白尿水平

白蛋白尿水平恢复正常白蛋白尿降低>50%大量白蛋白尿→微量白蛋白尿患者比例%与非糖尿病患者相比，**P<0.01,*P<0.05***ZhangXY,DingXQ,CaoGL,etal.CurrMedResOpin.2012Sep17.[Epubaheadofprint]第22页,共38页，星期六，2024年，5月RASI综合干预CKD，改善预后——改善CKD患者预后，需要“improve”的第一项就是ACEI/ARB的应用2009KDOQI研讨会NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis2002;39(2Suppl1):S1-266./meetings_events/CKD_Controversies_Conference.phpRASI是CKD患者降压的基础用药RASI是降低CKD患者蛋白尿的常规用药RASI改善CKD患者心血管预后2009KDIGO研讨会第23页,共38页，星期六，2024年，5月权威指南一致推荐：

RAS抑制剂是CKD患者首选降压药物ARB/ACEI是微量白蛋白尿、肾功能不全、ESRD/蛋白尿首选的抗高血压药之一2007年ESC高血压防治指南中国高血压防治指南2010.JournalofHypertension2007,25:1751–1762K/DOQIAmericanJournalofKidneyDiseases,February20072011年KDIGO指南ARB/ACEI是蛋白尿/微蛋白尿、肾功能不全的首选抗高血压药物2010年中国高血压防治指南卫生部心血管病防治研究中心

伴白蛋白尿CKD患者，首选血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和（或）血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）指南推荐第24页,共38页，星期六，2024年，5月

CKD的流行病学

CKD的影响因素

指南推荐及ARB肾脏保护循证证据

ARB靶剂量的探讨内容提要第25页,共38页，星期六，2024年，5月ARB在CKD的应用指征伴有蛋白尿（包括轻度蛋白尿和微量白蛋白尿）的慢性肾脏病患者，尤其是蛋白尿呈非选择性者推荐应用ARB伴有高血压和蛋白尿的慢性肾脏病患者应将ARB作为控制血压的第一线药物第26页,共38页，星期六，2024年，5月危险因素糖尿病高血压内皮功能障碍/炎症微量白蛋白尿大量蛋白尿肾病性蛋白尿终末期肾病DzauV.JHypertensSuppl.2005;23(1):S9-17DzauV,etal.Circulation2006;114:2850-70LocatelliF,etal.CurrMedResOpin2009;25(12):2933-49RASI降低任何水平的白蛋白尿MARVALIRMA-2SMARTVALSARTANINNOVATIONDROPSMARTCANDESARTANIDNTRENAALNAVIGATORBENEDICTROADMAP第27页,共38页，星期六，2024年，5月ManciaG,etal.JHypertens2007;25(6)1105-87.KDOQI.AmJKidneyDis2007;49(2Suppl2):S12-154.2007ESH/ESC高血压指南防止肾功能不全的进展需要降低蛋白尿至尽量接近正常水平2007KDOQI指南ARB/ACEI的靶剂量应尽可能采用剂量范围中可耐受的较大剂量干预蛋白尿，是否用到了靶剂量?指南推荐第28页,共38页，星期六，2024年，5月

大剂量厄贝沙坦降低尿白蛋白有效剂量300mg（初始降压剂量的2倍）相对基线改变%9%-6%-46%3612182420100-10-20-30-40-50N

EnglJMed2001;345:870-876安慰剂厄贝沙坦300mg厄贝沙坦150mg随访（月）NSP<0.001BP目标值：135/85mmHgIRMA第29页,共38页，星期六，2024年，5月氯沙坦最大降蛋白尿剂量是起始降压剂量两倍月P=0.0001总体降低35%01224364840200-20-40安慰剂氯沙坦BrennerBM,etal.NEnglJMed2001;345:861-869血压目标值：140/90mmHg随机、双盲、安慰剂对照，纳入1513例2型DN患者，随机接受氯沙坦50-100mg/d或安慰剂治疗，平均随访3.4年。氯沙坦平均剂量85.5mg/d（初始降压剂量的1.7倍）尿蛋白较基线中位变化率(%)RENAAL第30页,共38页，星期六，2024年，5月

坎地沙坦64mg较32mg和16mg进一步降低蛋白尿RolandE.etal.JAmSocNephrol2005;16:3038-3045第31页,共38页，星期六，2024年，5月HollenbergNK,etal.JHypertens2007;25:1921-1926靶剂量缬沙坦更显著降低蛋白尿多中心、随机、双盲、平行组、对照研究，共纳入391例2型糖尿病伴蛋白尿及高血压的患者，分别接受160mg、320mg及640mg缬沙坦治疗,观察30周第32页,共38页，星期六，2024年，5月与常规剂量RASI相比，靶剂量更显著降低

非糖肾患者肾脏终点事件ROAD研究：360