《药理学》课件-化学治疗药

药理学药品生产技术专业教学资源库药品生产技术专业教学资源库学习情境：消毒防腐药消毒防腐药的作用机制知识点常见消毒防腐药的作用特点1、消毒防腐药的概念3、常见消毒防腐药的作用特点、临床应用及注意事项2、消毒防腐药的作用机制目录一、概念消毒：杀死病原微生物。消毒药：指作用强大，能迅速而不可逆地杀死病原微生物的化学药物。灭菌：把病原微生物和非病原微生物全部杀死。(高压蒸汽，煮沸灭菌，采用的是物理方法)。防腐：是防止腐败或发酵，不一定杀死微生物，而仅抑制其生长和繁殖。防腐药：指能抑制微生物生长与繁殖的化学药物。用于组织粘膜的防腐。消毒防腐药抗菌机制：(1)使菌体蛋白质凝固变性：酚类,醛类,重金属盐类

(2)与酶系统结合,影响代谢：重金属盐类,氧化剂类

(3)改变胞浆膜通透性：表面活性剂

(4)水解微生物化学成分、改变渗透压，使细胞脱水，抑制生长繁殖获致其死亡

本类药物除了发挥抗菌作用外，也随药物种类和浓度不同，分别对皮肤、粘膜、创面起收敛、止痛、止痒、刺激甚至腐蚀作用。二、作用机制(1)药物浓度与作用时间

(2)药物配制所用溶媒

(3)药物溶液的pH值

(4)药物作用部位的有机物

(5)药物相互作用消毒防腐作用的影响因素(1)酚类：苯酚、愈创木酚、木溜油酚、鱼石脂等

(2)醇类：乙醇、异丙醇、苯氧乙醇、苯甲醇等

(3)醛类：甲醛溶液、多聚甲醛、戊二醛、乌洛托品等

(4)酸类：硼酸、醋酸、苯甲酸、水杨酸、乳酸等

(5)卤素类：次氯酸钠、含氯石灰、碘、聚维酮碘等

(6)氧化剂：过氧化氢、高锰酸钾、过氧乙酸等(7)其他类：苯扎氯铵及苯扎溴铵、度米芬、氯己定、甲紫、利凡诺等

(8)汞溴红、蛋白银等重金属盐类及环氧乙烷等药物消毒防腐药物的分类(按化学结构)：

[作用特点]

乙醇能杀灭常见致病菌和病毒，对芽胞、肝炎病毒等常无效。对真菌作用不稳定。当其浓度在20%--75%范围内，其抗菌作用强度与浓度呈正比，浓度在70%时，杀菌力最强，2分内可将皮肤表面90%的细菌杀死，而对皮肤脂质无溶解，无损害；当浓度超过75%时，可使菌体表层蛋白质迅速沉淀形成保护膜，阻碍其杀菌作用。三、常用消毒防腐药

——乙醇

[临床应用]

1、20%--30%乙醇稀释液对高热患者具有一定降温作用；2、40%--50%乙醇稀释液对长期卧床患者涂擦皮肤可防止褥疮；3、无水乙醇可用于神经干或神经根封闭，暂时缓解三叉神经痛或坐骨神经痛。

[不良反应]

1、过敏反应：2、急性中毒：3、慢性中毒：本品是由浓过氧化氢溶液与等量乙酸酐配制而成。

[作用特点]为强氧化消毒药，遇有机物放出新生氧，发挥氧化作用。特点：高效、迅速、广谱杀菌。对细菌、真菌、芽胞及病毒均有效；在寒冷地区，低温(--40°C)条件下仍有高度杀菌作用。过氧乙酸

[临床应用]临床常以0.1%--0.2%的溶液用于泡手消毒，1min即可奏效；0.3%--0.5%溶液用于医疗器械消毒，须浸泡15min；0.04%溶液用于熏蒸空气、橡胶制品、地面、家具及垃圾废物消毒，对金属品、天然纤维纺织品经浸泡消毒后必须尽快用水冲洗干净。[注意事项]高浓度有腐蚀性，禁与还原剂、有机物等属配伍。

[作用特点]碘对病原微生物(包括细菌、芽胞、真菌、病毒和原虫)具有强大杀灭作用。能氧化细菌细胞浆的活性基团，和菌体蛋白质的氨基酸结合，使其变性。

[临床应用]临床上碘酊用于皮肤消毒，浓碘酊治疗甲癣。0.5%碘酊涂于基底细胞癌表面，出现特殊闪光，可作辅助诊断。碘酊

碘甘油具有作用缓和、持久、刺激性小、无腐蚀等特点，可局部用于口腔粘膜及牙龈感染。复方碘溶液作咽喉涂剂治疗咽喉炎和滤泡性扁桃体炎，以及伤口或撕裂伤处的预防感染。[不良反应]1、精神抑郁；2、急性中毒；3、刺激性、腐蚀性。

[作用特点]

本品在过氧化氢酶的作用下迅速分解，释出新生氧而发挥抗菌除臭作用。其释放出的氧产生气泡可使脓、血块及坏死组织松动、剥脱而利于排出。对革兰阳性菌和某些螺旋体敏感，厌氧菌更佳。过氧化氢

[临床应用]

1、治疗扁桃体炎、文森口腔炎、化脓性外耳道和中耳道炎；2、清洗创面、溃疡；3、清洁伤口及换药时松动痂皮和敷料。

[不良反应]

1、刺激性：2、可逆性舌乳头肥厚：3、气栓塞或感染扩散：

[作用特点]本品对革兰阳性菌、真菌有较好的杀灭作用，也能和坏死组织结合形成保护膜起收敛作用。

[临床应用]常用于皮肤和粘膜化脓性感染、白色念珠菌引起的口腔炎、阴道炎、烫伤、烧伤及手足癣等。1%水溶液外涂用于粘膜感染；0.1%—1%溶液用于烧伤、烫伤；1%--2%水溶液用于手足癣；甲紫片用于外阴、阴道念珠菌病。

甲紫学习情境：β-内酰胺类抗生素β-内酰胺抗生素的特点知识点：1、β-内酰胺抗生素的分类及作用机制2、

青霉素类抗生素的特点3、

半合成青霉素的特点4、

头孢菌素的特点目录5、

其他β-内酰胺抗生素的特点6、β-内酰胺酶的抑制剂及其复方制剂药品生产技术专业教学资源库青霉素发明者、英国科学家弗莱明澳大利亚病理学家霍华德.弗罗里1、β-内酰胺抗生素的分类及作用机制β—内酰胺类抗生素:均具有β—内酰胺环(具抗菌活性的化学结构)包括:青霉素类头孢菌素类非典型β—内酰胺类

β-内酰胺酶抑制剂特点:抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低,临床使用疗效高、适应症广,品种多。一、β-内酰胺抗生素的分类(一)青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类:1.窄谱青霉素类:以注射用青霉素G和口服用青霉素V为代表。2.耐酶青霉素类:以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林为代表。3.广谱青霉素类:以注射、口服用氨苄西林和口服阿莫西林为代表。4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类:以注射用羧苄西林、哌拉西林为代表。5.革兰阴性菌青霉素类:以注射用美西林和口服用匹美西林为代表。(二)头孢菌素类

1.第一代头孢菌素:以注射、口服用头孢拉定和口服用头孢氨苄为代表。

2.第二代头孢菌素:以注射用头孢呋辛和口服用头孢克洛为代表。

3.第三代头孢菌素:以注射用头孢哌酮、头孢噻肟和口服用头孢克肟为代表。

4.第四代头孢菌素:以注射用头孢匹罗为代表。一、分类(三)其他β—内酰胺类:碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β—内酰胺类(四)β—内酰胺酶抑制药:克拉维酸和舒巴坦类。(五)β—内酰胺类抗生素的复方制剂一、分类二、抗菌作用机制1、结合蛋白(PBPs),抑制细菌细胞壁的合成,菌体失去渗透屏障而膨胀、裂解；2、同时借助细菌的自溶酶溶解而产生抗菌作用。

哺乳动物的细胞没有细胞壁,所以β-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。因β-内酰胺类抗生素对已合成的细胞壁无影响,故对繁殖期的细菌的作用比静止期强。(繁殖期杀菌药)1、窄谱青霉素类天然青霉素:青霉菌的培养液提取,含G、K、X、F和双氢F等,其中G产量高,有应用价值。半合成青霉素:在中间体6—氨基青霉烷酸(6-APA)侧链上加入不同基团。二、

青霉素类抗生素的特点[理化性质]

钾、钠盐粉针剂性质稳定,易溶于水,水溶液不稳定,

不耐热,可产生致敏物质故临用时配制。[体内过程]P.O易被胃酸及消化酶破坏。i.m吸收快而完全,15-30min血药浓度达峰值。2.分布较广,主要在细胞外液,肝、肾、肠、皮肤>浆膜腔、胎儿血循环>脑脊液和房水(含量较低)脑膜炎时,药物易进入脑脊液,大剂量可达有效浓度。3.以原形从肾脏排泄为主,t1/20.5-1h,有效时间可维持4-6h。长效制剂:

普鲁卡因青霉素:水混悬液,溶解度低,一次80万u,i.m可维持24h,1次/日。苄星西林:油混悬液,1-2次/月,i.m120万u/次。特点:长效制剂吸收慢,持续时间长,血药浓度低,用于轻症或预防感染。［抗菌作用］

青霉素G的抗菌作用很强,在细菌繁殖期低浓度抑菌,较高浓度杀菌。对下列细菌有高度抗菌活性:1、大多数G+球菌如溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色、链球菌、不耐药的金葡菌和表皮葡萄球菌等；2、G+杆菌如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、乳酸杆菌等；3、G-球菌如脑膜炎奈瑟菌、不耐药的淋病奈瑟菌等；

[抗菌机制]β—内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶(青霉素结合蛋白PBPs)——粘肽合成受阻——细菌细胞壁缺损——水分渗入胞浆——菌体膨胀破裂而死亡。

G+菌等敏感菌的细胞壁主要由粘肽组成

G-杆菌的细胞壁外多一层由糖蛋白磷脂组成的外膜,青霉素不能透过故不敏感。2.触发细菌的自溶酶活性［临床应用］

本药肌肉注射或静脉滴注为治疗敏感的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首选药。如1、溶血性链球菌引起的蜂窝织炎、丹毒、猩红热、咽炎、扁桃体炎、心内膜炎等；2、肺炎球菌引起大叶性肺炎、脓胸、支气管肺炎等；3、草绿色链球菌引起的心内膜炎,需大剂量静滴才有效；4、淋球菌引起的淋病；5、敏感的金葡菌引起的疖、败血症等；6、脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎；7、也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。8、还可用于白喉、破伤风、气性坏疽和流产后产气荚膜梭菌所致的败血症的治疗(加抗毒素血清)。［临床应用］［不良反应］1、变态反应皮肤过敏、血清病样反应多见,过敏性休克:5-10/10万,死亡率1/10万。表现:循环衰竭,呼吸衰竭,中枢抑制(昏迷、惊厥意识丧失)抢救:首选肾上腺素,皮下或肌注0.5-1mg;严重:稀释后推注+氢化可的松对症治疗:人工呼吸、吸氧、抗休克等过敏原:

青霉噻唑蛋白、青霉烯酸、6-APA高分子聚合物主要的防治措施:(1)仔细询问病史,对青霉素过敏者禁用；(2)避免滥用和局部用药；(3)避免在饥饿时注射青霉素；(4)在有急救药物(肾上腺素、激素、抗H1药)和抢救设备的条件下使用；(5)初次使用、间隔3天以上或换批号者必须做皮肤过敏实验,反应阳性者禁用；(6)注射液需临用现配；(7)病人每次用药后需观察30分钟,无反应者方可离去；(8)一旦发生过敏性休克,应首先立即皮下或肌内注射肾上腺素0.5-1.0mg,严重者应稀释后缓慢静注或滴注,必要时加入糖皮质激素和抗组胺药。同时采用其他急救措施。主要的防治措施:2、赫氏反应3、其它不良反应:青霉素钾盐iv过快,可心脏骤停。［药物相互作用］1、丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛、保泰松可增强β-内酰胺类抗生素的作用,并延长作用时间。2、与氨基糖苷类抗生素合用有协同作用,抗菌谱扩大,抗菌机制不同而致抗菌活性加强。但不能混合静注,以防相互作用导致药效降低。［不良反应］3、磺胺类、红霉素类、四环素类等抑菌药与β-内酰胺类抗生素合用时可产生拮抗作用。4、β-内酰胺类抗生素不能与重金属,尤其是铜、锌、汞配伍,以免影响其活性。5、β-内酰胺类抗生素不可与头孢噻吩、林可霉素、四环素、万古霉素、红霉素、两性霉素B、去甲肾上腺素、间羟胺、苯妥英钠、异丙嗪、维生素B族、维生素C等混合后静脉给药,否则易引起溶液浑浊。6、氨基酸营养液可增强β-内酰胺类抗生素的抗原性,属配伍禁忌。［药物相互作用］青霉素V(penicillinV)最大的特点为耐酸,不耐酶,抗菌不及青霉素G,口服吸收好。主要用于轻度敏感菌感染,恢复期的巩固治疗和防止感染复发的预防用药。其他口服的青霉素有:非奈西林(苯乙氧青霉素)

海巴明青霉素Ｖ丙匹西林(苯氧丙青霉素)二、耐酶青霉素类抗菌谱同青霉素Ｇ,但抗菌活性不及青霉素Ｇ甲氧西林(新青霉素Ⅰ)

是第一个耐酶青霉素,对大多数β-内酰胺酶具有高度亲和力。不耐酸,肌注或静脉给药。金黄色葡萄球菌对其特殊耐药(产生新的PBPs),一旦耐药,该菌株将对所有的β—内酰胺类抗生素产生耐药,称耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。苯唑西林(新青霉素Ⅱ):属异恶唑类①耐酸,口服吸收好,食物影响吸收,严重时可注射给药。②耐酶,对耐药金葡菌有效,抗菌相似青霉素G,但弱,用于耐药金葡菌和一般感染。萘呋西林(新青霉素Ⅲ)、氯唑西林、氟氯西林、双氯西林:血药浓度、抗菌作用依次增强(均强于苯唑西林)主要以原形从肾脏排泄,排泄速度较青霉素G慢,有效血药浓度的维持时间较长。与青霉素G有交叉过敏反应。三、广谱青霉素类

共同特点:耐酸、可口服,对G+和G-都有杀菌作用,疗效与青霉素G相当,但因不耐酶而对耐药金葡菌感染无效。氨苄西林(ampicillin,氨苄青霉素)广谱:对G+菌作用<青霉素G,对G-菌作用较强(痢疾杆菌、伤寒杆菌等),用于菌痢、伤寒、副伤寒、G-菌败血症、肺部、尿路及胆道感染、心内膜炎等,严重时与氨基甙类合用。对厌氧菌也有作用,但对绿脓杆菌感染无效。可与青霉素G有交叉过敏反应。可引起胃肠道反应、二重感染等。阿莫西林对肺炎双球菌与变形杆菌的杀菌作用比氨苄西林强,用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、胆道感染等。匹氨西林氨苄西林的双酯,在体内能迅速水解为氨苄西林而发挥抗菌作用。

氨苄西林(ampicillin,氨苄青霉素)1、抗菌谱与氨苄西林相似,特点是对G-杆菌作用强,尤其是对铜绿假单胞菌有特效,且不受病灶脓液的影响。主要用于绿脓杆菌和大肠杆菌感染。常用于治疗烧继发绿脓杆菌感染。2、不耐酶,对产青霉素酶的金葡菌无效。3、与青霉素G有交叉过敏反应,大剂量注射时应注意防止电解质紊乱、神经系统毒性及出血。4、单用易耐药,常与庆大霉素配伍,不混同静注。四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉类羧苄西林(carbenicillin)不耐酸,只能注射给药。脑脊液浓度不足以治疗铜绿假单胞菌引起的脑膜炎。五、抗革兰阴性杆菌青霉素类注射剂有美西林和替莫西林,口服的有匹美西林。1、对G-杆菌作用强,对G+菌几无作用,窄谱。2、美西林和匹美西林仅对部分肠道G-杆菌有效,替莫西林对大部分G-杆菌有效。3、抗菌靶位是PBP2,被药物结合后细菌变为圆形,代谢受到抑制,但细菌并不死亡。为抑菌药,若与作用于PBPs的其他抗菌药合用可提高疗效。头孢菌素类抗生素特点:广谱、杀菌力强、耐酸、耐酶、过敏反应少等为半合成抗生素。主要机制与青霉素相似,与青霉素类有部分交叉过敏现象。分类第一代头孢菌素

注射用:头孢噻吩、头孢唑林、头孢乙氰、头孢匹林、头孢硫咪、头孢西酮等。口服用:头孢氨苄、头孢羟氨苄等。供注射和口服：头孢拉啶。第二代头孢菌素供注射：头孢呋辛、头孢孟多、头孢替安、头孢尼西、头孢雷特等。供口服：头孢呋辛酯和头孢克洛等。第三代头孢菌素供注射：头孢噻肟、头孢曲松、头孢地秦、头孢他定、头孢哌酮、头孢匹胺、头孢甲肟、头孢磺啶等。供口服：头孢克肟、头孢特尼酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯等。第四代头孢菌素供注射：头孢匹罗、头孢吡肟、头孢利定等。[抗菌作用]1.第一代产品:(1)对G+菌作用>G-菌,但不如青霉素,耐青霉素酶(2)可被β-内酰胺酶破坏(抗菌较差),对绿脓杆菌无效。(3)肾毒性较大,主要用于轻中度呼吸道和尿路感染。2.

第二代产品:(1)对G+菌作用与第一代相仿或较差,抗G-菌作用增强。(2)部分对厌氧菌高效,对绿脓杆菌无效。(3)对β-内酰胺酶较稳定。(4)肾毒性较大，主要用于敏感菌引起呼吸、泌尿、胆道感染。3.第三代产品:(1)抗菌谱更广,抗绿脓杆菌、厌氧菌强。对G+菌不如一、二代,耐酶。(2)对β-内酰胺酶稳定性高。(3)基本无肾损害;用于严重的尿路感染、败血症、脑膜炎、肺炎、绿脓杆菌感染等。4.第四代产品:

对G+菌、G-菌均有高效,对β-内酰胺酶高度稳定,可用于治疗对第三代头孢菌素耐药的细菌感染。［不良反应］

1、过敏反应。与青霉素类有交叉过敏现象。

2、胃肠道反应。

3、静脉给药可发生静脉炎。［药物相互作用］

与其他有肾毒性的药物合用可加重肾损害,如氨基糖苷类、强效利尿药。与乙醇同时应用可产生“醉酒样”反应,故本类药物在治疗期间或停药后3天内应忌酒。头孢菌素类药物总结:1、杀菌机制类似青霉素,抗菌谱类似广谱抗生素；2、对G+菌(包括耐药金葡菌):第一代>第二代>第三代>第四代;3、对各种β-内酰胺酶稳定性:第四代>第三代>第二代>第一代;4、对G-菌:第四代>第三代>第二代>第一代;5、肾毒性:第一代>第二代>第三代>第四代;6、分布广泛,脑中还可达MIC以上;7、与青霉素有交叉过敏反应;8、价钱较青霉素昂贵。这一类药物为化学结构改造后发展的一类既非青霉素类，也非头孢菌素类的非典型类，但都为具有β-内酰胺环结构的药物。本类包括碳青霉烯类、头霉素类、氧头孢烯类、单环β-内酰胺类。其他β-内酰胺类抗生素一、碳青霉烯类亚胺培南imipenem又名亚胺硫霉素。具有高效、抗菌谱广、耐酶等特点。在体内迅速被肾小管内的二肽酶水解失活，一般均与二肽酶抑制剂西拉司汀(cilastatin)等量混合成注射剂称为泰能(tienam)，供静脉注射。常见不良反应为恶心、呕吐。代表品种为亚安培南/泰能，美洛培南/美平。适应证：各种细菌所致严重感染;病因不明的感染;院内感染;免疫缺陷感染者。二、单环β-内酰胺类氨曲南aztreonam对革兰氏阴性细菌产生的许多β-内酰胺酶有耐受性。抗菌活力不同于其他β-内酰胺类，而与氨基糖甙类相似。对革兰氏阳性细菌和厌氧菌耐药，但对肠杆菌科、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌及淋球菌作用极好。尽管一直成功地被用于各种感染的治疗，其地位仍有待确定。可作为氨基糖甙类替代药选用。低毒，与青霉素类及头孢菌素类无交叉过敏。三、氧头孢烯类拉氧头孢(latamoxef)，又名羟羧氧酰胺菌素(moxalactam)。为头孢烯核中1位硫被氧取代，7位碳上有甲氧基的衍生物。抗菌谱广，抗菌活性与第三代头孢菌素中共孢噻肟相似。对多种革兰氏阴性细菌及厌氧菌有较强作用，耐β-内酰胺酶。由于用药后可致明显的出血(有时是致命的)，预防使用维生素K每周10mg可防止凝血酶原减少。由于这种毒性，临床上宁可选用其他的第三代头孢菌素。四、头霉素类对ß-内酰胺酶稳定，抗菌谱与二代头孢相近，对肠杆菌作用强，对厌氧菌包括脆弱类杆菌也有良好活性。主要品种有：头孢西丁/美唑/替坦/拉腙等。适用于：厌氧菌或厌氧菌与需氧菌混合感染，如腹腔感染、盆腔感染、肺脓肿等。β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦，其中以三唑巴坦作用最强；临床产品有：阿莫西林—克拉维酸、替卡西林—克拉维酸。氨苄西林—舒巴坦，以上产品适用于产酶金葡菌、肠杆菌、流感杆菌、淋球菌、卡他莫拉菌、脆弱类杆菌等感染。哌拉西林—三唑巴坦还适用于铜绿假单孢菌引起的严重感染。β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸clavulanicacid为氧青霉烷类。抗菌活性极低，但是一种由广泛的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌所产生的β-内酰胺酶的“自杀”抑制剂(不可逆结合者)。口服吸收好，也可注射。与多种β-内酰胺类合用时，抗菌作用明显增强。与阿莫西林合用的口服制剂即奥格门汀(augmentin，氨菌灵)，与替卡西林合用的注射剂称替门汀(timentin)。舒巴坦sulbactml为化学结构与克拉维酸相似的另一种β-内酰胺酶抑制剂，属青霉烷砜类。与β-内酰胺类合用有明显抗菌协同作用，可口服也可注射。舒巴坦与氨苄西林(1∶2)合用供注射制剂称舒他 西林(suhamicillin，优立新，unasyn)。舒巴坦与头孢哌酮(1∶1)混合物可供静脉滴注用。学习情境：氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素的作用机制知识点：1、氨基糖苷类抗生素的共同特点2、常用氨基糖苷类抗生素的作用特点、临床应用及不良反应3、多粘菌素类的作用特点及临床应用目录药品生产技术专业教学资源库氨基糖苷类抗生素的共同特点氨基糖苷类

天然来源来自链霉菌:链霉素,卡那霉素,妥布霉素来自小单胞菌:庆大霉素,西索米星

半合成品阿米卡星,奈替米星,异帕米星,卡那霉素共同特点共同优点比β-内酰胺类抗G-杆菌活性强具有较强的抗生素后效应（PAE）共同缺点无抗厌氧菌活性口服不吸收有明显的损伤肾脏和第八对脑神经的不良反应口服胃肠道极少吸收,可用于胃肠道消毒,碱性环境中作用强;

注射后吸收迅速完全;除链霉素外,很少与血浆蛋白结合;分泌液和组织液中浓度均低,肾皮质、内耳淋巴液中浓度高,为引起肾、耳毒性；几乎全部经肾小球滤过以原形排出,尿中浓度极高;肾功能不全时应注意调整剂量；[体内过程]

对革兰阳性菌有良好的杀菌作用,与青霉素等β-内酰胺类合用有协同作用链霉素、阿米卡星对结核分枝杆菌有效对奈瑟菌属作用弱,对链球菌属和厌氧菌无效对需氧G-杆菌（包括铜绿假单胞菌）作用强,治疗G-菌感染常用药[抗菌谱]杀菌速率和持续时间与浓度成正相关;仅对需氧菌有效,抗菌活性显著强于其他类药;PAE长,持续时间与浓度成正相关;具有初次接触效应;在碱性环境中抗菌活性强

[杀菌特点]与细菌核糖体30S亚基结合抑制蛋白质合成环节:

1）阻止70S始动复合物形成始动阶段2）结合30S亚基上的靶蛋白,诱导错误匹配,合成异常、无功能的蛋白质3）阻止链释放因子进入A位,使已合成肽链不能释放4）阻碍核糖体解聚和组装

核糖体耗竭[作用机制]产生钝化酶（乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶）菌胞壁通透性改变菌体内转运功能异常菌体内靶位改变[耐药机制]临床应用敏感需氧G-杆菌所致的全身感染严重感染需与β-内酰胺类和氟喹诺酮类联合应用消化道感染、肠道术前准备外用链霉素、卡那霉素治疗结核[不良反应]1、耳毒性

前庭功能损害:眩晕、恶心、呕吐、平衡失调卡那霉素＞链霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞奈替米星耳蜗神经损害:耳鸣、耳聋、听力减退卡那霉素＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素＞链霉素[不良反应]2、肾毒性

表现:蛋白尿、管形尿、血尿、氮质血症和肾功能减退卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞链霉素

机制:经肾排泄并在肾皮质内蓄积,损害近曲小管上皮细胞

防治:避免合用增加肾毒性药物,定期检查肾功监测血药浓度,调整给药方案3、神经－肌肉阻断:

表现:心肌抑制,血压下降,肢体瘫痪,呼吸衰竭

链霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞庆大霉素。

防治:葡萄糖酸钙、新斯的明

[不良反应][不良反应]4、变态反应偶可见过敏性休克,尤其是链霉素5、其他反应周围神经炎,肝功能损害,造血系统损害【相互作用】1.与强效利尿药（如呋塞米、依他尼酸等）或其他有耳毒性（万古霉素等）药物联用可增强耳毒性,与头孢菌素类联合应用，可增强肾毒性。2.右旋糖酐可增强本类药物的肾毒性,与碱性药(如碳酸氢钠、氨茶碱等）联合应用，抗菌效能可增强，但同时毒性也相应增强，必须慎重。【相互作用】3.与肌肉松弛药或具有此种作用的药物（如地西泮等）联合应用可增强神经肌肉阻滞作用，有引起呼吸抑制的可能。新斯的明或其他抗胆碱酯酶药均可拮抗该神经-肌肉阻滞作用。4.氨基糖苷类与青霉素类联合应用可增强对某些链球菌的抗菌作用，但对其他细菌是否有协同作用尚未肯定，甚至有两种药物联用而致治疗失败的报道。这两类药物的联合应用必须具备明确的适应证。各种氨基糖苷类药物的应用链霉素（Streptomycin）

抗菌特点:1.抗菌谱广,对结核分支杆菌有效2.对G-杆菌、绿脓杆菌的抗菌活性最低3.对土拉菌有特效①鼠疫（合用四环素）、兔热病（首选）、布氏杆菌病

②合用青霉素—感染性心内膜炎③合用氨苄西林—预防呼吸、胃肠及泌尿系统、术后敏感菌感染④合用异烟肼、利福平——结核病的初治阶段临床应用1.过敏反应:皮疹、发热过敏性休克—皮试2.耳毒性:前庭功能损害－常见3.神经肌肉麻痹4.肾毒性:少见不良反应:庆大霉素（gentamicin）

抗菌谱广,对多种G-菌,G＋菌均敏感；氨基苷类中治疗G-杆菌感染首选药不良反应前庭功能损害>听神经损害>肾毒性>神经肌肉阻滞配伍禁忌两性霉素B、肝素钠、β-内酰胺类庆大霉素临床应用－目前最常用的广谱氨基糖苷类①合用β-内酰胺类—严重G-杆菌感染,或病因未明G-杆菌混合感染②合用羧苄西林—铜绿假单胞菌感染③合用甲硝唑或氯霉素—盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染④尿路、人工心瓣膜术前,口服用于肠道感染或肠道术前准备⑤眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染妥布霉素（tobramycin）抗G-菌活性不如庆大霉素,但抗铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强2-5倍,且对庆大霉素耐药菌有效用于各种严重G-杆菌感染,一般不作为首选药,对铜绿假单胞菌感染或需较长时间用药者,宜用妥布霉素（不良反应轻）阿米卡星（amikacin,丁氨卡那霉素）抗菌谱最广的氨基苷类,对肠道G-菌和铜绿假单胞菌产生的钝化酶稳定

常用耐氨基苷类的G-菌,铜绿假单胞菌感染的首选药物与羧苄西林或头孢噻吩合用,治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染应用氨基糖苷类抗生素注意事项:

毒性大,严格控制剂量与疗程1.老年人和儿童用药:

对老年人G-感染首选头孢菌素或广谱青霉素严重感染可联合氨基糖苷类,但应减少剂量；儿童应避免使用；2.注意早期中毒症状:

监测听力检查肾功因其分布在细胞外液,腹泻、脱水患者尽量避免使用,否则毒性会增加3.碱化尿液:

治疗尿路感染时,应给予NaHCO3－增强抗菌活性4.药物相互作用避免与增加耳毒性的药物合用,抗组胺药会掩盖,应避免联合应用避免与增加肾毒性的药物合用学习情境：大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素的分类和作用机制知识点:1、大环内酯类抗生素的药理作用、临床应用2、林可霉素累抗生素的药理作用、临床应用3、万古霉素类抗生素的药理作用、临床应用目录药品生产技术专业教学资源库大环内酯类、林可霉素类、多肽类抗生素92是一类具有14—16元大环内酯基本化学结构的抗生素,最早于1952年发现的药物红霉素。大环内酯类抗生素天然品:主要有红霉素、麦白霉素、螺旋霉素,麦迪霉素。特点:抗菌谱较窄;对胃酸不稳定;血药浓度低;主要胆汁排泄。部分合成品:罗红霉素、阿齐霉素、克拉霉素。特点:对胃酸稳定;血药浓度高,组织渗透好;半衰期延长;抗菌谱更宽而作用增强;不良反应较天然品少。93大环内酯类:基本结构系由一个多元碳的内酯环大环附着一个或多个脱氧糖组成的一类抗生素。

抗菌机理与细菌核糖体50S亚基结合蛋白质合成抑制阻断肽酰基t-RNA移位抑制肽酰基的转移反应促使肽酰基t-RNA解离常为抑菌剂,高浓度为杀菌剂。

（1）细菌对红霉素易产生耐药性,但停药易恢复;（2）本类药物存在不完全交叉耐药性:

①对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感;

②对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感;

③对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药;耐药性

1.产生灭活酶:如酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶等,使药物或水解、磷酰化、乙酰化2.改变靶位结构:23SrRNA腺嘌呤甲基化

3.降低胞膜的通透性:药物渗入菌体内减少

4.主动流出增加:细菌通过主动流出系统将药物泵出菌体外耐药机制由链霉菌培养液中提取,室温下较稳定,在中性水溶液中稳定,在酸性(pH<5)溶液中不稳定,易分解;在碱性环境中抗菌作用增强。临床多将其制成肠溶衣片或酯化物,常用的红霉素制剂有:红霉素肠溶片、硬酯酸红霉素、琥乙红霉素、依托红霉素及供静脉滴注的乳糖酸红霉素。红霉素[药代动力学]吸收:不耐酸,口服易被胃酸破坏,吸收少。口服用肠溶片或酯化物制剂,静脉滴注用乳糖酸红霉素;

分布:较广,可透过胎盘但不易透过血脑屏障,脑脊液中浓度低,胆汁中浓度最高;3.消除及排泄:经肝脏代谢,胆汁排泄

,约有5%以原形经肾排泄,故肾功能不全者可用。[临床应用]抗菌效力＜青霉素。1、耐青霉素的革兰阳性球菌(包括耐药金葡菌)感染及对青霉素过敏的患者;2、军团菌、百日咳、支原体肺炎、白喉带菌者、沙眼衣原体所致的婴儿肺炎及弯曲杆菌所致败血症——首选。3、用于其他革兰阳性菌所致感染,如肺炎球菌引起的肺炎、溶血性链球菌引起的扁桃体炎、猩红热、急性中耳炎等;还可替代青霉素治疗炭疽、气性坏疽、梅毒等。[不良反应]1.直接刺激反应:口服——胃肠道反应;静滴——血栓性静脉炎。2.肝损害:红霉素酯化物引起,表现:转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等;处理:停药数日可恢复正常。3.耳毒性:每日剂量大于4g,1-2周左右出现,表现:耳鸣、听力下降,及时停药可恢复。4.伪膜性肠炎:口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。5.过敏反应:药疹、药热、荨麻疹等。〔常用制剂〕乳糖酸红霉素静脉滴注用,5%葡萄糖溶液稀释,勿用盐溶液稀释。依托红霉素也称无味红霉素,耐酸,口服吸收好,对肝脏损害强于红霉素。琥乙红霉素无味,耐酸,能通过胎盘屏障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。硬酯酸红霉素耐酸,口服后释放出红霉素发挥作用。二、其它第一代大环内酯类乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、吉他霉素、交沙霉素,属半合成衍生物、经结构改造后,增加了对酸的稳定性,吸收更好,t1/2更长。特点:

（与红霉素比较）1.体内过程与红霉素相似;2.抗菌谱与红霉素相似;3.抗菌活性与红霉素相似或略低;4.用于耐红霉素菌株和不能耐受红霉素的患者5.不良反应较红霉素轻

第二代大环内酯类克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素特点:（与第一代大环内酯类相比）1.对胃酸稳定,生物利用度提高;2.血药浓度及组织浓度高;3.半衰期延长;4.抗菌谱更广,抗菌活性增强;5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染7.不良反应较少

林可霉素与克林霉素具有相同的抗菌谱，但克林霉素抗菌作用更强，口服吸收好，且毒性较低，故临床常用。林可霉素类抗生素抗菌谱:较窄

作用强:G+球菌、厌氧菌敏感:G+杆菌、如白喉杆菌无效:G-杆菌、肠球菌、MRSA、肺炎支原体

抗菌谱抗菌机理:(与红霉素相同)与核糖体50S亚基不可逆结合,抑制肽酰基转移酶,阻止蛋白的合成注意:林可霉素+红霉素、氯霉素之间拮抗作用抗菌机理

主要应用特点:骨组织浓度高,敏感菌引起的急、慢性骨及关节感染(骨髓炎)首选药物;对厌氧菌及需氧菌引起的严重的混合感染也有较好疗效;两药中克林霉素尤为常用。作用特点主要不良反应:口服或肌注均可引起胃肠道反应,如出现严重水样或血样便应及时停药,除对症治疗外,需用万古霉素或甲硝唑治疗。不良反应多肽类抗生素一、万古霉素、去甲万古霉素

特点:1.体内过程:口服不吸收,肌注刺激性强,宜静脉给药2.抗菌谱:对G+菌及对青霉素和多种抗生素耐药的金黄色葡萄球菌有强大杀菌作用,对G-菌无效3.抗菌机理:抑制细菌细胞壁的合成——繁殖期杀菌剂

临床应用:用于耐药金葡菌和G+菌所致严重感染(其他药物无效或过敏时);林可霉素类引起的假膜性肠炎。不良反应:

毒性大:

耳毒性:耳鸣、听力减退、耳聋等;肾毒性:蛋白尿、管型尿等应用注意:禁与有耳毒性的药物如:氨基苷类、高效利尿药合用;静脉滴注药液浓度不宜过高,速度不宜过快;听力减退、肾功能不全者禁用1.抗菌谱:窄谱杀菌剂,仅对G-杆菌作用强大,特别是对铜绿假单胞菌作用强2.抗菌机理:增加胞浆膜的通透性,属静止期杀菌剂3.用途:主要用于严重及耐药的铜绿假单胞菌感染及其他G-杆菌感染;

局部用于敏感铜绿假单胞菌所致的创面感染4.不良反应

肾毒性:肾损害表现为蛋白尿、血尿;

神经毒性:头晕、面部麻木、周围神经炎;

变态反应:如皮疹、药热等二、多粘菌素类5.用药注意:与氨基糖苷类、万古霉素合用可增加肾毒性;与箭毒、肌松剂和麻醉药合用可增强神经肌肉阻滞作用;禁用于对本品过敏者,孕妇、肾功能不良及重症肌无力患者慎用。学习情境：化学治疗药物四环素、氯霉素类抗生素知识点：1、四环素的抗菌特点、临床应用2、氯霉素的抗菌特点、临床应用3、多西环素的作用特点、临床应用目录一四环素类1、四环素类的基本结构为氢化并四苯，带有双键四元环结构,因5、6、7位取代基不同生成不同的药物。2、它们为两性化合物，但在酸性水溶液中稳定。第一节四环素类四环素土霉素多西环素米诺环素半合成,抗菌活性强美他环素天然抗菌谱（广谱）快速抑菌药1、G+

菌：链球菌、肠球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌2、G-

菌：大肠杆菌、志贺杆菌、沙门杆菌、流感嗜血杆菌、鼠疫杆菌、霍乱弧菌、脑膜炎奈瑟菌3、放线菌4、四体：支原体、衣原体、立克次体、螺旋体5、某些原虫：阿米巴原虫6、无效：铜绿假单胞菌、真菌、病毒抗菌活性：米诺环素>多西环素>地美、美他>四>土抗菌作用抗菌作用机制1.与30S亚基A位结合，阻止氨基酰tRNA进入A位阻碍肽链延伸，抑制蛋白质合成。2.增加细胞膜通透性，核苷酸等重要成分外漏，抑制细菌DNA复制。

耐药性1、细菌对本类药物耐药性的形成为渐进型。

2、耐药菌株逐日增多，如金葡菌、链球菌、大肠埃希菌、志贺菌等。

3、天然的四环素类药物之间为完全交叉耐药。

耐药机制1、合成大量核糖体保护蛋白基因表达增强；2、细胞壁外膜孔蛋白减少，通透性下降，进入菌体的药物减少；3、细菌产生四环素类药物泵出基因，其表达的膜蛋白具有排出四环素的作用；4、细菌产生灭活酶。

临床应用1、立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病）2、支原体感染(支原体肺炎、泌尿生殖系统感染)3、衣原体感染(非淋菌性尿道炎、沙眼等)4、鼠疫、布鲁菌病、霍乱、Hp所致的消化性溃疡。

使用四环素类药物，首选多西环素由于耐药严重，目前本类药已较少应用四环素【抗菌特点】

1、抗G+菌＞抗G-菌；抗G+菌作用＜青霉素抗G-菌＜氨基苷类/氯霉素

2、无效：对伤寒、副伤寒、绿脓、结核杆菌、病毒、真菌【体内过程】1.口服易吸收但不完全，吸收后各组织分布广泛，能沉积于骨及牙组织中。2.能与多价阳离子形成难溶难吸收的络合物，而妨碍其吸收。如抗酸药、抗贫血药或食物中的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金属阳离子。3.体内分布广泛，不易透过血脑屏障，仅米诺环素