阿尔茨海默病(AD)药物企业药品研发质量管理策略研究报告

盛世华研·2008-2010年钢行业调研报告阿尔茨海默病(AD)药物药品研发质量管理策略研究报告内容目录TOC\o"1-3"\u一、前言 3二、阿尔茨海默病(AD)药物行业发展分析及趋势预测 32.1庞大刚需+研发绝地，广阔市场待开发 32.1.1疾病负担渐重，潜在近千亿市场 42.1.2致病机理不明，新药开发绝地 82.22023年海外捷报频传，Aβ率先打破僵局 132.2.1Aducanumab：全球首款Aβ单抗，商业化不及预期 142.2.2Lecanemab：首个完全获批的Aβ单抗，疗效获得认可 182.2.3Donanemab：疗效再度升级，重新递交上市申请 202.2.4Remternetug：礼来新一代N3pG单抗，值得期待 222.2.5Aβ单抗药物小结： 232.2.6Tau：靶点仍需验证，氢甲硫堇值得关注 232.2.7GLP-1：痴呆发生率降低53%，司美开展III期临床 252.3国内亟待追赶，关注产业链投资机会 262.3.1药物：偶有突破，但Aβ开发明显滞后 262.3.2GV-971：首个国产AD新药，国内销售将破亿 262.3.3琥珀八氢氨吖啶：老树开新花，优效性尚未可知 272.3.4中药：复杂机制或具优势，国内最快到II期 272.3.5Aβ：国内研发明显滞后，仅两款进入临床 282.3.6诊断：早诊价值凸显，国产参与者稀缺 282.3.7新药催生CDMO需求，关注上游产业链 312.4阿尔茨海默病药物研发市场竞争格局 322.4.1中国AD治疗蓝海市场，主要玩家为跨国药企 322.4.2在研靶点单一，本土药物尚处于临床早期阶段，主要参与者为先声、新华制药、恒瑞 332.4.3先声药业licensein两款AD创新药，目前在国内AD研发上进展靠前 332.5阿尔茨海默病行业市场空间 342.5.1AD治疗市场 34（1）在重磅新药推动下，AD治疗市场有望成长为百亿美元市场 34（2）中国、美国看百亿美金AB年销售空间 352.5.2AD检测市场 36三、阿尔茨海默病(AD)药物药品研发质量管理策略及建议大全 373.1药品研发过程当中质量管理的必要性 373.2药品研发特点 373.2.1投入大、风险高 373.2.2涌现大量的仿制药 383.2.3新药审批制度较为严格 383.3药品研发阶段质量管理问题分析 383.3.1质量管理体系尚未建立健全 383.3.2研发成果向生产技术转移较为困难 383.3.3研发人员质量管理意识有待提高 393.3.4文件管理和实验记录的规范性较差 393.3.5药品质量控制实验室缺陷 393.4药物研发全过程质量管理体系整体架构的管理要素 393.4.1组织机构和人员 393.4.2研究场所和仪器设备 403.4.3工作实施 403.4.4中外合作 403.5药品研发过程当中的质量管理措施 403.5.1建立专门的药品研发质量管理部门 403.5.2根据不同阶段制定药品研发质量管理规程 413.5.3建立、健全药品研发质量管理文件体系 413.5.4强化对药品研发质量管理的绩效考核 413.6提高和优化药品研发质量管理体系的应对措施 423.6.1制定科学质量管理体系 423.6.2建立完善的质量管理制度 423.6.3切实提高药品研发后续生产工作的前瞻性 433.6.4优化研发人员的质量管理意识 433.6.5改进研究人员的质量管理 433.6.6完成质量管理体系 433.6.7加强对信息数据的管理 43四、阿尔茨海默病(AD)药物企业《薪酬绩效设计策略》制定手册 444.1动员与组织 444.1.1动员 444.1.2组织 454.2学习与研究 464.2.1学习方案 464.2.2研究方案 464.3制定前准备 474.3.1制定原则 474.3.2注意事项 484.3.3有效战略的关键点 494.4战略组成与制定流程 524.4.1战略结构组成 524.4.2战略制定流程 524.5具体方案制定 534.5.1具体方案制定 534.5.2配套方案制定 55五、阿尔茨海默病(AD)药物企业《薪酬绩效设计策略》实施手册 565.1培训与实施准备 565.2试运行与正式实施 565.2.1试运行与正式实施 565.2.2实施方案 575.3构建执行与推进体系 585.4增强实施保障能力 595.5动态管理与完善 595.6战略评估、考核与审计 60六、总结：商业自是有胜算 60一、前言药品是一类极其重要与特殊的商品，因为其与人的健康、安全直接相关，不论是临床疾病治疗，还是日常的疾病预防、保健，都无一不需要应用到药品。通过药品研发，能够丰富药品种类，提高药品品质，使其发挥出更有效的，更具针对性的药效作用，满足现代人对药品越来越高的种类和品质要求。不过任何新药品的研发，都必须要首先保证其质量，否者便可能导致研发失败，浪费研发资金，更严重者甚至可能造成药品安全事故，后果极其严重，为此做好药品研发过程当中的质量管理就显得极其关键。制药企业的质量管理，特别是药品研发期间的质量管理直接关系到药品安全和品质，从制药企业角度来讲，在药品研发过程中科学、全面的质量管理模式对于研发药品的安全性和质量管理所产生的影响比较大，针对药品研发及生产具有推动作用，有利于发挥企业社会价值，现就药品研发质量管理体系进行分析，总结具体应对措施。下面，我们先从阿尔茨海默病(AD)药物行业市场进行分析，然后重点分析和研究了药品研发质量管理策略。相信通过本文全面深入的研究和解答，您对这些信息的了解与把控，将上升到一个新的台阶。这将为您经营管理、战略部署、成功投资提供有力的决策参考价值，也为您抢占市场先机提供有力的保证。二、阿尔茨海默病(AD)药物行业发展分析及趋势预测2.1庞大刚需+研发绝地，广阔市场待开发阿尔茨海默病（AD）是导致痴呆最常见的神经变性疾病，占所有痴呆患者的63%-70%，临床上主要表现为渐进性记忆减退、认知功能障碍以及其他神经精神症状和行为障碍。临床上将阿尔茨海默病的疾病发展进程分为临床前AD、AD引起的轻度认知障碍（MCI）以及轻、中、重度痴呆这五个发展阶段。图表：阿尔茨海默症的临床分期资料来源：2023ALZHEIMER’SDISEASEFACTSANDFIGURES，长江证券研究所2.1.1疾病负担渐重，潜在近千亿市场全球AD以及其他痴呆流行病学负担持续加重。根据文献报道，全球阿尔茨海默病和其他痴呆新发病例数从1990年的292万例增长至2019年的724万例，全球患病人数由1990年的1979万人增加到2019年的5162万人。根据《TheWorldAlzheimerReport》预测，2030年全球痴呆患者数量将达到7470万例，到2050年达到1.3亿例，也就是说基本上每隔20年患者数量将会翻倍。图表：全球阿尔茨海默和其他痴呆新发数量/万例资料来源：FrontiersinAgingNeuroscience，长江证券研究所图表：全球阿尔茨海默和其他痴呆患病数量/万例资料来源：FrontiersinAgingNeuroscience，长江证券研究所中国AD及其他痴呆负担高于全球平均水平，老龄化趋势下负担愈重。据《中国阿尔茨海默病报告2021》显示，2019年我国AD及其他痴呆患病人数约为1314.4万例，约占全球数量的25.5%，其中40岁以上患病人数和患病率随着年龄增加不断上升。总体而言，我国AD以及其他痴呆的患病率、发病率以及死亡率均高于全球平均水平，在老龄化趋势下，疾病负担将进一步加重。图表：2019年我国AD以及其他痴呆患病情况资料来源：《中国阿尔茨海默报告2021》，长江证券研究所我国人群AD知晓率较高，但主动就诊率较低。根据一项名为《2022年中国阿尔茨海默病知晓与需求现状调查》的线上问卷调查，20671名成年人调查样本中阿尔茨海默病的总知晓率为95.9%，而主动愿意去医院就诊的比例只有12.9%，其中农村居民和低学历居民主动就诊愿望明显较低。与此同时，国内AD患者支付意愿跟水平并不低。根据《TheWorldAlzheimerReport2022》，中低收入国家AD人均年花费大概在11000美元，其中轻中度患者花费大概在7400-10000美元之间（折合人民币约为5.4万-7.3万元），包括药物支出和护理支出。另外，根据《2022年中国阿尔茨海默病知晓与需求现状调查》，接近50%的调查对象愿意为入住专业护理机构付出月费用在1000-3999元，年均费用在1.2万-4.8万元之间。图表：不同严重程度的AD不同国家的人均年花费/美元资料来源：《TheWorldAlzheimerReport2022》，长江证券研究所图表：AD患者入住养老机构或专业医疗护理机构每月意愿承担费用资料来源：《2022年中国阿尔茨海默病知晓与需求现状调查》，长江证券研究所（注：图标中数据皆来自于一项线上调查报告，与现实可能存在差异）我们对PDB样本医院数据库中老年痴呆药的销售进行回顾发现，国内痴呆药物样本医院整体销售额在2016年便超过40亿元（放大后预计国内实际销售超过百亿），这其中血管性痴呆用药占据绝大比例，须知血管性痴呆患者占据所有痴呆比例不到30%。虽然后来部分药物被纳入国家重点监控目录以及多奈哌齐和美金刚被纳入集采导致整体销售额缩减，但足以窥见国内对于痴呆类治疗药物临床需求的迫切性以及AD潜在药物市场的爆发力。图表：2012-2022年国内痴呆治疗药物PDB样本医院销售额/亿元资料来源：PDB数据库，长江证券研究所（注：奥拉西坦、长春西汀、脑蛋白水解物、曲克芦丁脑蛋白水解物属于血管性痴呆治疗药物，于2019年7月被纳入国家重点监控药品目录；多奈哌齐、美金刚、石杉碱甲、卡巴拉汀属于AD治疗药物，其中多奈哌齐与美金刚分别在第2批和第3批被纳入国家集采）根据以下核心假设对中国AD药物市场规模进行粗略测算：1）根据全球AD患病人数增长的CAGR，假设国内AD及痴呆患病人数增长率为3%；2）目前AD创新药物主要针对早期或轻中度AD，根据文献报道轻中度AD患者占比大概为50%；3）随着国内AD防治意识加强以及患者可及性提高，中性假设患者就诊率能够以每年1.5pct的增长，并逐渐提高至2035年的32.4%；4）中性假设就诊后能够持续用药的患者占比（用药渗透率）能以每年2.0pct的增长逐渐提高至2035年的76%；5）随着更多AD可用新药出现，药物的人年均花费会逐步提高，根据前文关于患者支付意愿的调查，假设以每年0.3万元的绝对值增长并逐渐提高至2035年的5.3万元/年。据此测算，国内AD创新药市场有望在2035年超过900亿人民币。图表：国内AD药物市场测算（2019-2035）资料来源：长江证券研究所2.1.2致病机理不明，新药开发绝地病因至今未明，存在多种假说。阿尔茨海默病的病因尚未明确,发病机制十分复杂,目前主流病因假说包括胆碱能假说、Aβ淀粉样蛋白级联反应以及Tau蛋白假说这三种：1）Aβ假说认为：细胞外β淀粉样蛋白（Aβ蛋白）是由淀粉样前体蛋白（APP）通过分泌酶（包括β和γ分泌酶）裂解产生，在大脑中沉积和积累，导致淀粉样斑块（俗称老年斑）的形成，从而引起大脑中神经元和突触毒性，这种神经元的损伤和死亡会进一步影响患者的记忆和认知；2）Tau蛋白假说认为：Tau是一种高度可溶微管相关蛋白，主要在大脑部分表达，当其过磷酸化时会脱落并聚集形成神经纤维缠结（NFT），阻碍轴突运转，损害突触功能，最终导致神经元凋亡；3）胆碱能假说认为：AD的产生是由于AD患者脑内的神经递质存在缺陷，导致胆碱能神经元受到损伤；除以上三种主流学说之外，还包括氧化应激、免疫炎性机制、微循环障碍、神经递质异常等多种假说。图表：Aβ淀粉样蛋白级联反应假说示意图资料来源：Biomedicine&Pharmacotherapy，长江证券研究所（注：正常生理条件下，APP通常被α-分泌酶和γ-分泌酶裂解，产生无毒的碎片并从大脑中清除。然而在极端的病理生理条件下，APP被β-分泌酶和γ-分泌酶裂解，产生Aβ肽片段，具有高度淀粉样蛋白生成性，其错误折叠导致AD疾病进程）图表：Tau蛋白假说示意图资料来源：Front.Neurosci.，长江证券研究所已批准药物以胆碱酯酶抑制剂为主。1993年FDA批准全球首个用于治疗中重度AD的药物他克林，但由于其肝毒性太大而后退市，随后的10年内FDA又连续批准了多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏与盐酸美金刚这四种新化学实体。其中,除美金刚为NMDA抑制剂外，其余几款产品均为乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）。已有药物疗效普遍不足，患者亟需新药。从疗效来看，已上市的几种阿尔茨海默药物只能短期控制症状，难以针对明确病因机制入手延缓疾病进程。根据《阿尔茨海默病患者需求洞察报告》，在接受调查的1000名受访患者中（75.7%接受了药物治疗），其中有近半数接受药物治疗患者反馈了对现有药物治疗效果的不满意。图表：临床上可用AD传统治疗药物资料来源：《中国阿尔茨海默报告2021》，CFAN官网，长江证券研究所Aβ淀粉样蛋白研发最为热门。从研发端来看，目前全球AD药物开发靶点集中在Aβ淀粉样蛋白、Tau蛋白以及胆碱酯酶（及其受体）等靶点，其中Aβ淀粉样蛋白为目前在研项目最多、最为前沿的创新药物靶点。图表：全球AD药物在研靶点开展临床试验数量（单位：个）资料来源：医药魔方，长江证券研究所研发不断折戟，疗效与安全性常难兼顾。发病机制不明确、发病原因复杂、病程长且持续进展等是AD新药研发的主要困境。据文献报道，AD新药开发失败率高达99.6%，高于癌症药物研发失败率92%。以目前研究最为热门的Aβ淀粉样蛋白级联反应通路以及Tau蛋白两个开发路径为例，近20年来不少国际MNC都纷纷折戟，最常见的失败原因包括没有疗效或疗效不足、毒副作用等。图表：针对阿尔茨海默病不同靶点的药物临床试验终止原因资料来源：《Alzheimer'sdiseasefailedclinicaltrials》，长江证券研究所2.22023年海外捷报频传，Aβ率先打破僵局Aβ单抗取得突破，获得监管机构认可。自2003年美金刚获批之后，AD疾病领域连续18年没有新化学实体获得FDA的批准。直至2021年，Biogen与卫材药业联合开发的Aβ单抗药物Aducanumab首次获得FDA加速批准，随后Lecanemab、Donanemab相继发布积极III期临床数据并递交上市申请，表明监管机构对于Aβ疗法的逐步认可。针对极具潜力的Aβ单抗，多家MNC药企都有加速布局，例如礼来、罗氏、诺华、辉瑞等。图表：靶向Aβ的AD创新药物研发格局与进展资料来源：医药魔方，长江证券研究所（注：只统计了全球进度处于II期及以后的产品，数据截止2023.9.28）2.2.1Aducanumab：全球首款Aβ单抗，商业化不及预期Aducanumab（Aduhelm）是由Biogen和Eisai合作开发的一种靶向Aβ蛋白的单抗药物，在2021年6月获得FDA加速批准上市，是18年来FDA首次批准的AD治疗药物。作用机制：Aducanumab可选择性地与大脑中的Aβ聚集物、可溶性寡聚体以及不溶性原纤维发生反应，从而减少大脑中淀粉样蛋白的负担；同时，另有文献报道在剩余斑块周围发现有脑巨噬细胞的积累，意味着其吞噬作用可用于去除Aβ斑块，从而减缓神经退行性变和疾病进展。图表：Aducanumab作用机制示意图资料来源：BrainSci2.，长江证券研究所两项III期临床结果有所出入。Aducanumab开展有301（ENGAGE，n=1638）和302（EMERGE,n=1647）两个III期临床试验，其中只有试验EMERGE的高剂量组在临床痴呆总和（CDR-SB）评分以及其他次要终点的实现了相较于安慰剂组的明显改善（P值＜0.05），而在ENGAGE试验的任意治疗组均未观察到相对于安慰剂的任何益处。虽然该药物两项Ⅲ期临床试验中仅一项达到了研究主要终点，但在所有相关评估的研究中均显示，该药物能持续并且显著降低大脑中淀粉样蛋白斑块的含量。图表：Aducanumab治疗轻中度AD的两项III期临床试验结果资料来源：BrainSci，长江证券研究所（注：临床试验中一般P值<0.05代表两组间“具有显著性差异”；CDR-SB即临床痴呆评分总和量表；MMSE即简易智力状态检查量表；ADAS-Cog13即13项阿尔茨海默病评估量表-认知；ADCS-ADL-MCI即用于轻度认知障碍（MCI）的日常生活活动量表）图表：EMERGE试验中淀粉样蛋白相对于基线的调整后平均变化资料来源：BrainSci，长江证券研究所图表：ENGAGE试验中淀粉样蛋白相对于基线的调整后平均变化资料来源：BrainSci，长江证券研究所疗效备受争议，商业化远不及预期。Aducanumab由于在疗效上具有“不确定性”，美国医保与医助服务中心（CMS）将其医保覆盖范围严格限制为仅用于参加临床试验的患者，拒绝为普通患者支付医保费用，2021年与2022年Aducanumab的全球销售额仅分别为300万和480万美元。2022年4月，Biogen宣布撤回Aducanumab在欧洲的上市申请，并于同年5月宣布决定基本取消Aducanumab的商业化措施。图表：2021-2022年Aducanumab全球销售额/万美元资料来源：Biogen官网，长江证券研究所2.2.2Lecanemab：首个完全获批的Aβ单抗，疗效获得认可Lecanemab（Leqemb）同样是Biogen与卫材联合开发的一款Aβ单抗，2023年1月获FDA加速批准用于早期阿尔茨海默病治疗，2023年7月获得完全批准，成为20年来全球首个获得FDA完全批准的AD创新药。III期临床研究取得阳性结果，且具有高度统计学意义。Lecanemab的III期临床ClarityAD研究入组了1795例早期AD患者，被随机分配接受Lecanemab或安慰剂，给药方式为每2周静脉滴注一次，持续18个月，主要终点是基于CDR-SB的经典痴呆量表比较两组患者之间的认知能力下降。结果显示：相较于安慰剂组，Lecanemab治疗18个月后认知能力下降减缓了27%。1）主要终点：18个月时，Lecanemab组CDR-SB平均较基线变化（增加）1.21（安慰剂组1.66，差异-0.45），即患者认知能力衰退速度减缓了27%；2）关键次要终点：18个月时，Lecanemab组相对于基线的平均淀粉样蛋白（PET评估）水平减少55.48centiloids，安慰剂组为增加3.64centiloids（差异为-59.12centiloids）；除此之外，在ADAS-cog14评分、DCOMS评分以及ADCS-MCI-ADL评分等关键次要终点均实现了较安慰剂的明显改善;3）安全性方面：Lecanemab治疗组中有26.4%的患者出现了输注相关反应，仅12.6%出现淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA3），ARIA-E发生比率仅有Aducanumab的三分之一左右（此前高剂量组Aducanumab在EMERGE试验中ARIA-E发生比率为35%）。图表：Lecanemab与安慰剂相较于基线的CDR-SB评分变化资料来源：NEJM4，长江证券研究所图表：Lecanemab与安慰剂相对于基线的平均淀粉样蛋白水平变化资料来源：NEJM，长江证券研究所图表：ClarityAD研究中Lecanemab与安慰剂组不良反应发生率对比资料来源：NEJM，长江证券研究所（注：ARIA-E指淀粉样蛋白相关性影像学异常-水肿及脑沟积液）2.2.3Donanemab：疗效再度升级，重新递交上市申请Donanemab是礼来公司研发的靶向N3pG（修饰化β淀粉样蛋白斑块，是Aβ淀粉样蛋白的一种亚型）的单抗药物。2021年10月首次向FDA递交上市申请，不过由于临床证据不足被FDA拒绝，2023年7月礼来再次向FDA递交BLA申请。TRAILBLAZER-ALZ2研究是Donanemab针对早期AD患者的一项III期安慰剂对照试验，1736名早期AD患者根据tau蛋白水平进行分组：基线中68.1%患有低/中tau病理，31.8%患有高tau病理。患者每4周一次静脉注射Donanemab，持续72周，主要终点是iADRS评分相较于基线的平均变化。结果显示：无论疾病基线和病理阶段如何，与安慰剂相比Donanemab都能带来认知和功能益处。若与采用与Lecanemab同样的CDR-SB评价体系，Donanemab相比于安慰剂将患者认知能力衰退速度减缓36%。1）主要终点：76周时，Donanemab组iADRS评分较基线变化为-6.02（安慰剂组-9.27，差异3.25），相当于患者临床衰退速度减缓了35%；其中低/中tau群体中Donanemab组为-10.2（安慰剂组-13.1，差异2.92）；2）关键次要终点：76周时，Donanemab组CDR-SB平均较基线变化（增加）1.20（安慰剂组1.88）（差异-0.67），相当于患者认知能力衰退速度减缓36%；76周时Donanemab组相对于基线的平均淀粉样蛋白水平平均减少了84%（安慰剂组减少1%）；3）安全性方面：Donanemab治疗组中ARIA-E发生率为24.0%（安慰剂2.1%），8.7%发生了输注相关反应（安慰剂组0.5%）。图表：Donanemab与安慰剂治疗早期AD在76周时主要终点以及次要终点变化资料来源：JAMA5，长江证券研究所2.2.4Remternetug：礼来新一代N3pG单抗，值得期待Remternetug是礼来的又一款靶向N3pG的单抗，目前正在开展治疗早期症状性阿尔茨海默病的国际多中心（含中国）3期临床试验，国内已获得CDE突破性疗法认定。2023年3月，礼来在瑞典阿尔茨海默病和帕金森病（AD/PD）大会上展示了Remternetug的I期研究中期数据：41例患有轻度认知障碍或轻度至中度痴呆的阿尔茨海默病患者随机接受每4周一次不同剂量的Remternetug或安慰剂治疗，在第85天和第169天通过PET成像进行筛查。结果显示：试验中所有Remternetug剂量组都出现了剂量依赖性的淀粉样蛋白减少，在第169天24例接受治疗的患者中有18人实现了淀粉样蛋白清除。安全性方面：在35例接受Remternetug治疗的患者中发生了10例ARIA-E，发生率为28.6%（不包括安慰剂组）；1例因ARIA发生严重不良事件，在停药和口服类固醇后症状得到缓解。图表：Remternetug不同剂量组以及安慰剂组的淀粉样蛋白水平相较于基线变化资料来源：礼来官网，长江证券研究所（注：安慰剂组n=7，250mg组n=5，700mg组n=10，1400mg组n=10，2800mg组n=5，700-1400mg组n=4；图中虚线FlorbetapirPET=24.1CL表示淀粉样蛋白达到清除水平）2.2.5Aβ单抗药物小结：Aβ单抗作为阿尔茨海默病领域备受瞩目的创新药物，在临床试验中已经展现出了突破性的疗效，但目前仍缺乏Aβ单抗与传统AD药物（胆碱酯酶抑制剂或NMDA受体抑制剂）的头对头临床研究，尚难以直接对比二者疗效差异。不过可以明确的是，Aβ单抗基于淀粉样蛋白假说，是一种全新的治疗机制，与传统AD药物并无绝对的替代关系，未来甚至也可能探索多种不同机制药物的联用方案。图表：Aβ单抗药物治疗AD临床试验数据汇总资料来源：naturemedicine，长江证券研究所2.2.6Tau：靶点仍需验证，氢甲硫堇值得关注Tau蛋白研发同样活跃，但至今没有药物获批。目前全球仍有多款tau蛋白靶向药物处于研发活跃状态，但大多处于早期临床阶段，其中全球进度最快的是TauRxPharmaceuticals公司开发的氢甲硫堇，已经进入到III期临床阶段；而中国区仅有强生的Tau单抗药物posdinema进入到临床阶段。图表：全球针对Tau靶点的AD创新药物研发格局与进展资料来源：医药魔方，长江证券研究所甲磺酸氢甲硫堇（HMTM）是TauRxPharmaceuticals开发的一款口服tau蛋白聚集抑制剂。HMTM的III期临床试验LUCIDITY研究比较了HMTM（16mg/日）与安慰剂（甲基硫堇氯化物MTC6，4mg每周两次）对598名从轻度认知障碍（MCI）至中度阿尔茨海默病（AD）患者的疗效，主要终点为52周时ADAS-cog11和ADCS-ADL23评估较基线变化。结果显示：对早期AD患者显示出认知和功能的持续改善（可超过18个月），对轻中度AD患者显示出认知和功能的稳定。在105名MCI患者（即早期AD患者）中，HMTM组在6个月时认知能力比治疗前基线水平提高了2个单位；在147名轻度至中度AD患者中，前9个月认知能力仅下降2.5个单位，并且在接下来的9个月没有进一步下降。生物标记物方面：与对照组相比，HMTM给药组的NfL7血液浓度在12个月内显着降低了93%（P=0.0278）。总体而言，靶向Tau蛋白的HMTM在AD疾病相关生物标记物变化以及初步疗效方面展现出了潜力，但临床证据仍比较缺乏，疗效还需进一步验证。2.2.7GLP-1：痴呆发生率降低53%，司美开展III期临床GLP-1RA在降糖和减重领域的表现已然靓眼，有文献表明GLP-1RA对早期AD亦有潜在疗效。在基于利拉鲁肽或司美格鲁肽的三个CVOTs（LEADER、SUSTAIN6和PIONEER6）汇总数据分析中，随机接受GLP-1RA治疗的15名患者与随机接受安慰剂治疗的32名患者发生了痴呆（中位随访时间为3.61年），该数据表明：相比于安慰剂，GLP-1RA（司美格鲁肽或利拉鲁肽）受试者的痴呆发生率降低了53%。目前诺和诺德正在进行两项关于口服司美格鲁肽的III期安慰剂对照试验，以评估对早期AD（轻度认知障碍和轻度痴呆）的疗效，GLP-1靶点在AD领域的潜力值得关注。图表：与安慰剂相比GLP-1RA受试者发生痴呆的患者数量以及时间资料来源：AlzheimersDement8，长江证券研究所2.3国内亟待追赶，关注产业链投资机会我们认为，国内阿尔茨海默行业投资机会可以从药物、诊断以及相关产业链这三方面来分别进行梳理。2.3.1药物：偶有突破，但Aβ开发明显滞后国内AD创新药研发同样是久旱待甘霖，NMPA仅在2019年附条件批准了绿叶制药的GV-971这一款创新药，不过至今仍未获得完全批准。另外，国内在创新靶点例如Aβ蛋白、Tau蛋白等领域的新药开发上也明显落后于国际MNC。2.3.2GV-971：首个国产AD新药，国内销售将破亿甘露特钠（GV-971）由中国海洋大学、中科院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发，是一种由海藻中提取的寡糖类分子。GV-971的III期试验是一项在中国进行的随机双盲、安慰剂对照的36周研究，共818例轻中度AD患者随机入组，接受GV-971450mg每日2次口服治疗，主要疗效指标为ADAS-cog12治疗36周相对于安慰剂组与基线变化的组间差异。结果显示：与安慰剂组相比GV-971能明显改善AD患者认知功能障碍。主要终点ADAS-cog12量表较安慰剂组平均改善2.54（p<0.0001），具有统计学差异。在疾病严重程度偏重的亚组中，与安慰剂组相比ADAS-cog12量表平均改善4.55。安全性方面：与安慰剂组相比不良事件或严重不良事件的发生率无显著统计学差异。图表：GV-971与安慰剂在治疗轻中度AD在36周内ADAS-cog12较基线改善情况资料来源：Alzheimer'sResearch&Therapy，长江证券研究所虽有争议，但国内销售可圈可点。因其作用机制尚不明确，加上全球III期临床中断，GV-971自上市以来便饱受争议。抛开学术问题，我们从PDB数据库可以看到：GV-971上市以来国内样本医院销售表现可圈可点，2023年H1样本销售达0.57亿元，预计全年将实现破亿（实际终端销售一般还需放大2-6倍）。图表：GV-971国内PDB样本医院销售额/百万元资料来源：PDB数据库，长江证券研究所（GV-971在2021年12月年被纳入国家医保目录）2.3.3琥珀八氢氨吖啶：老树开新花，优效性尚未可知琥珀八氢氨吖啶片是由通化金马自主研发的治疗轻中度AD的创新药物，属于传统的胆碱酯酶抑制剂，可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶从而发挥双重抑制功能。琥珀八氢氨吖啶片在2023年9月完成III期临床的盲态数据审核，统计结果表明：与安慰剂组比较，琥珀八氢氨吖啶片对ADAS-cog的改善具有明显的临床意义（结果具有显著的统计学意义，P<0.001）；在安全性上，试验药物的不良事件及不良反应的发生率均低于两个对照组。虽然琥珀八氢氨吖啶片在III期临床中展现出了相较于安慰剂的疗效明显改善，但与阳性对照药物（多奈哌齐）相比是否达到优效或非劣效还尚未明确。2.3.4中药：复杂机制或具优势，国内最快到II期AD发病机制的病理过程十分复杂，涉及多种机制参与，而中药具有多成分、多途径、多靶点的作用特点，对于具有复杂病理机制的AD或许具有独特治疗潜力。目前国内有养血清脑、五加益智以及棉花花总黄酮这几款产品进入到II期临床研究阶段。其中，五加益智颗粒是康弘药业子公司济生堂自主研发的6.1类中药创新药物，目前正在开展“头对头”盐酸多奈哌齐片的IIb期临床试验。图表：国内针对AD的中药创新药物格局与进展资料来源：医药魔方，长江证券研究所2.3.5Aβ：国内研发明显滞后，仅两款进入临床与MNC形成对比，国内针对Aβ单抗的研发鲜有进展。针对创新靶点Aβ,国内厂家中仅润佳医药的小分子RP-902以及恒瑞医药的单抗SHR-1707进入到临床阶段。其中，SHR-1707是由恒瑞医药自主研发的人源化Aβ单抗，2023年3月在国内刚刚完成针对早期AD的Ib期临床试验（NCT05681819）的首例患者入组。图表：中国区Aβ单抗药物研发格局与进展资料来源：医药魔方，长江证券研究所2.3.6诊断：早诊价值凸显，国产参与者稀缺AD尚不能治愈，早诊早治是关键。尽管在AD新药研发领域有所突破，但所有药物都只能延缓疾病进程，因此最好是在AD的早期阶段进行干预（尤其是临床前AD阶段）。临床前阶段是AD疾病进程发生的最早期，此时还没有认知障碍的临床表现或者仅有极轻微的记忆力减退主诉，不宜用于临床诊断，但可通过脑脊液或影像学检查（如PET淀粉样蛋白成像）来诊断。此外，现有Aβ药物开发也大多是针对AD引起的MCI或者早期AD阶段，都需要依托于生物标记物的检查。图表：AD病理生理改变与疾病进程关系资料来源：CFAN官网，长江证券研究所影像学检查较为成熟，国内应用受限。目前AD诊断主要包括PET影像学诊断、脑脊液穿刺检查以及血液标记物筛查这三种检测方式。其中，PET生物标记物示踪是临床上应用相对比较成熟的方法，阳性诊断灵敏度较高，但国内由于检查费用昂贵、示踪剂较为稀缺并且医疗基础设施不够完善，整体应用还比较局限。脑脊液检查对MCI阶段患者有较好的准确性和灵敏度，技术也比较成熟，但由于侵入性导致临床应用同样受限。图表：三种核心AD诊断方法优劣势对比分析资料来源：NatureAging，中国阿尔茨海默报告2021，长江证券研究所国内AD诊断参与者较为稀少。目前经过FDA批准上市的Aβ示踪剂主要有氟[18F]洛贝平、氟[18F]贝他苯、flutemetamolF-18这三款，其中先通药业的氟[18F]贝他苯于2023年9月份在国内首个获得NMPA批准。除此之外，东城药业的针对Tau蛋白的示踪剂florzolotau（18F）目前在国内进入到III期临床阶段。图表：全球AD诊断用生物标记物显影剂开发格局与进展（Aβ和Tau靶点）资料来源：医药魔方，长江证券研究所2.3.7新药催生CDMO需求，关注上游产业链根据GlobalData预测，在Aβ单抗等新药上市推动下，全球AD市场将在2030年达到137亿美元，其中Lecanemab和Donanemab到2030年将分别产生约35亿美元和20亿美元的全球销售额，对应地将带来庞大的CDMO需求。我们以已上市的Lecanemab为例测算其对应需要的CDMO产能：Lecanemab推荐每两周静脉给药10mg/kg，按照75kg体重计算，患者人均年治疗用量为19.5g。2019年全球拥有5162万AD患病人数，假设2024年Lecanemab渗透率为2%，则每年用药量为20.13吨，预计需要对应的CDMO产能约为32.0万升9。国内CDMO相关标的包括药明生物、凯莱英、博腾股份等。图表：国内阿尔茨海默行业投资机会梳理资料来源：各公司官网，CDE官网，长江证券研究所2.4阿尔茨海默病药物研发市场竞争格局2.4.1中国AD治疗蓝海市场，主要玩家为跨国药企相较于竞争激烈的癌症研发领域，中国AD新药研发市场参与者仍较少，而且主要玩家为跨国药企。根据Insight数据库数据，筛选尚活跃的AD新药研发相关临床试验，截至2023年6月，我国共有44项临床研究，大部分集中在I期。10项III期临床试验包括礼来的remternetug、lanabecestat、donanemab，罗氏的gantenerumab，卫材的多奈哌齐和lecanemab，绿谷制药的GV-971和神尔洋高的琥珀八氢氨吖啶。在靶点上，14项临床试验都针对传统的AChE靶点。10项研究针对Aβ靶点，大多数为跨国药企研发的药物。相较于中国庞大的AD患者人群，目前本土药企在AD研发上的投入还较少，主要源于前期各大跨国药企均折戟AD药物研发，整体研发难度较大。2.4.2在研靶点单一，本土药物尚处于临床早期阶段，主要参与者为先声、新华制药、恒瑞我国药企主要集中在传统靶点（胆碱酯酶相关）的小分子化药上，且除了GV-971，大多处于临床早期阶段。先声从Vivoryon引进了小分子药varoglutamstat，目前处于II期阶段。新华制药与沈阳药科大学联合开发的OAB-14是靶向Aβ清除的多靶点小分子抗AD药物，目前处于I期阶段。在生物药上，我国参与者只有恒瑞医药，针对Aβ的SHR-1707，为自主研发的单抗，目前处于I期阶段，2023年3月完成首例患者给药。2.4.3先声药业licensein两款AD创新药，目前在国内AD研发上进展靠前2021年6月，先声药业与德国Vivoryon达成战略性区域许可合作，在大中华区开发和商业化两款靶向pGlu-Aβ的AD治疗药物，分别是目前处于II期的Varoglutamstat和尚处于临床前阶段的靶向N3pE的单抗PBD-C06。Varoglutamstat是一种口服小分子谷氨酰肽环转移酶抑制剂，可抑制神经毒性N3pE-Aβ的生成，并减少神经炎症。在欧洲开展的IIa期SAPHIR研究（n=120）显示，在神经心理量表（CogstateNTB）中，varoglutamstat（800mgbid，用药12周）与安慰剂相比具有明显统计学差异，且AD相关生物标志物研究也显示使用varoglutamstat有明显获益。2023年3月，Vivoryon在AD/PD2023会议上更新了II2b期VIVIAD（n=259）研究数据，varoglutamstat（维持剂量600mgbid，用药48-96周），100名用药超过48周的患者中尚未观察到ARIA，安全性良好。2022年2月，先声药业宣布varoglutamstat在中国获批进入临床II期研究，同时Vivoryon在欧洲的II2b期VIVIAD和美国的IIa/b期VIVA-MIND也在稳步推进中。2.5阿尔茨海默病行业市场空间目前国内已有至少983万AD患者和3877万MCI患者，目前的治疗方案仍然以多奈哌齐和美金刚等传统药物为主，缺乏有效的药物治疗方案，目前仅有5%左右的患者在用药过后感到明显好转。并不如意的疗效也伴随着患者较低的用药依从性。随着Lecanemab、Donanemab及其他临床药物的审批进展，国内患者也将获得更好的医疗资源。同时为贯彻落实健康中国行动提出的“到2022和2030年，65岁及以上人群老年期痴呆患病率增速下降”的目标要求，增强全社会的老年期痴呆预防意识，推动预防关口前移，政府部门加大对于老年痴呆病症的宣传，强调预防的重要性。因此，政策推动叠加药物的审批进展，将开启国内AD治疗和诊断的新篇章。行业上游领域包括头部企业如药明生物；AD治疗领域包括恒瑞医药、先声药业、康弘药业、天士力、东阳光等；AD诊断领域包括东诚药业、金域医学等。2.5.1AD治疗市场（1）在重磅新药推动下，AD治疗市场有望成长为百亿美元市场根据GlobalData数据，在全球8个主要国家中（美、英、法、德、意大利、西班牙、中、日），2020年AD和MCI市场规模为22亿美金。2021年之前，AD治疗市场由多奈哌齐、美金刚等症状缓解类药物主导，且已过专利期，AD药物治疗市场经历了近20年的空白期。2021年aducanumab打破僵局，但因在有效性和安全性上的争议，上市后销量不及预期。2023年，具有明确可改善认知功能，且安全性数据更好的lecanemab上市，礼来的donanemab也相继读出积极性临床结果，预计将加快整个AD新药研发赛道进程。GlobalData预测，在新疗法的推动下，AD药物治疗市场将以20%的CAGR，到2030年，8个主要国家的市场规模预计合计137亿美元。（2）中国、美国看百亿美金AB年销售空间考虑到AD治疗药物需长期使用，因此参考目前已上市，且安全性数据较好的lecanemab年治疗费用数据，目前卫材定价为2.65万美元/年。考虑到后续会有一定折价，按中国在美国定价基础上打7折进行测算。在不同程度Aβ药物渗透率下，预计中国市场Aβ药物年销售额约31-102亿美金，美国市场年销售额约35-98亿美金。2.5.2AD检测市场从PET检测诊断市场来看，经过测算我们认为阿尔茨海默市场有望近百亿。检测手段方面，国内PET-CT方法目前率先有产品上市，生物标志物检测这块尚未有产品上市，因此未来一段时间内PET示踪剂检测将成为诊断主流。此外随着Leqembi等相关创新药2024年逐步在国内上市，将会带动PET影像检测市场逐步增长，根据我们的测算，我们认为最终阿尔茨海默PET检测的市场到2030年有望达到84.7亿元。具体测算如下：1）考虑到目前中国AD及其他痴呆人群大概有1324万人，随着老龄化进程持续推进，我们假设患病人数每年增长2%；2）考虑到大环境下国内人口老龄化进程持续加深，市场玩家逐渐增大，行业逐渐成熟，随着市场玩家的持续培育，PET产品认可度持续提高，我们假设自2016年后市场渗透率每年增加3%；3）目前检测费用在6000元左右，我们认为后续国内人口老龄化进程持续加深，未来有望纳入医保，预计价格降到3000元左右，后续受到市场竞争加剧影响，费用进一步下滑，预计2030年单次检测费用稳定在2000元左右。三、阿尔茨海默病(AD)药物药品研发质量管理策略及建议大全药品生产质量管理工程（PQE）是制药工程专业的一门核心课。该课程主要涉及药品质量管理的相关知识，培养学生药品质量第一的意识，让学生认识到药品的质量是生产出来的，而非检验出来的。针对于该门课，目前现行教材主要是以药品生产管理规范（GMP）为核心内容，向学生讲授生产过程中对影响药品质量的各种因素进行有效的控制的管理方法和实用技术总和。然而，该门课的时代感较强，随着各种与药品相关法律法规的颁布，应当不断地補充和完善日常教学中相应的教学内容，使学生能够及时地接触到该领域最新的变化，及时了解和掌握药品质量管理的最新动向，以适应药品质量管理发展的新趋势。3.1药品研发过程当中质量管理的必要性现代人对健康越来越重视，对药品的种类、品质要求也越来越高，只有药效显著、针对性强的药品，才能得到市场的认可，在人们的疾病治疗和预防、保健中发挥出作用。显然，这也就对制药企业提出了越来越高的制药生产要求，其必须要不断的研发新药品，以满足人们的用药需求，更加有力的保障人们的健康[1]。不过药品的研发存在着诸多的不确定性因素，质量难以得到百分之百的保证，如果期间出现了质量问题，就会导致研发过程当中的资金、知识、人力和技术投入完全付之东流。更严重的是，如果质量问题在研发中未被发现，药品生产并流入市场之后，便会造成药品安全事故，后果极其严重。对药品研发过程进行质量管理的必要性在于，其一是能够保证研发资金、知识、人力和技术投入有所回报，其二是能够保证药品本身的品质，确保药品的疗效和安全性，使药品在进入临床和市场后，切实发挥出其疾病治疗、预防和健康保障作用。3.2药品研发特点目前，在我国药品质量管理中的重点内容主要在于生产以及经营管理控制，现阶段关于药品研发的内容依然缺乏规范性的指导文件。药品研发作为系统基础创新工程之一，涉及的领域以及学科比较多，在药品研发过程中会应用多种新技术，可以依照不同工艺展开，其研发特点主要表现为质量要求高、工作量大以及研发周期长，研发目的在于通过不断的实验改进药物性能，促使药物通过审批以后尽早投入市场，尽可能满足实际消费需求。3.2.1投入大、风险高新药研发在需要大量资金支持的同时还需花费大量的时间，这种现象在医药行业达成了共识，在投入大量的资金以及时间以后所获得的市场回报率也会因多种因素的影响面临不确定性，因此新药研发和投入与产出存在不匹配的现象。3.2.2涌现大量的仿制药因新药研发存在的不确定性，可以综合考虑市场风险以及研发投入因素，大多制药企业已经逐步将研发方向转变为了仿制国外成功药品。3.2.3新药审批制度较为严格在我国药品管理水平提高的同时，国家对于医药企业产品的审批要求也逐步提升，药品审批制度越来越严格，因此对于医药企业的研发质量管理的要求也越来越高。随着中国药品管理的改善，医药企业对药品审批的国家要求逐步提高。根据中国药品审批报告的数据，2015年共订购了8000多种药品，但批准列入清单的药品不到400种，成功率为5%。随着药品标准化的改善和药品审批制度的日益严格，制药公司对研发质量管理的要求越来越高。3.3药品研发阶段质量管理问题分析目前，制药企业药品研发阶段质量管理中存在的问题主要表现在以下几个方面：3.3.1质量管理体系尚未建立健全现代制药公司通常是针对药品的生产和销售。公司虽然严格按照GMP规定进行药品开发和销售，但仍有一些制药公司在药品开发中放弃灵活创新的认知缺陷，以使研发产品的质量管理体系摆脱实际的开发质量管理。部分制药企业在药品研发的工作实践中，虽然严格遵循GMP的相关条例开展日常管理工作，但是对药品研发的创新性和灵活性缺乏正确的认识，导致研发阶段质量管理体系与研发阶段质量管理实践相互分离，这在很大程度上影响了研发人员的工作质量和工作效率，同时也对研发人员的工作热情造成了非常不利的影响。3.3.2研发成果向生产技术转移较为困难部分制药企业在开展药品研发工作的过程中，对整个市场现状缺乏全面的调研，导致药品研发与药品生产之间的匹配性大大下降，并且部分制药企业对供应商的选择缺乏足够的重视，导致后期的风险防控和物料审查工作无法得到全面落实，药品的整体质量被大打折扣。3.3.3研发人员质量管理意识有待提高研发人员是开展药品研发工作的中坚力量，其管理意识的强弱能够在很大程度上决定药品研发阶段质量管理的最终效果。在这种情况下，研发人员整体的管理意识并不是十分理想，他们对相关的法律条文缺乏深入的了解，因此无法及时辨别研发工作中存在的质量风险，也未能及时采取行之有效的防范手段和处理措施。3.3.4文件管理和实验记录的规范性较差许多制药公司在开发新藥时，没有关于其样品档案和记录的组织标准，特别是关于前制药公司的一些实验数据，这些数据的格式在记录和清理过程中尚未确定，而且在数据储存方面相对随意;某些文件和数据也没有电子备份，这可能导致数据丢失。部分制药企业在开展药品研发工作的过程中，实验数据记录和实验数据整理没有固定的格式，相关信息数据的存放具有较大的随意性，甚至部分信息数据未能及时做好电子备份，这在很大程度上提高了信息数据混淆和丢失的可能性。3.3.5药品质量控制实验室缺陷在质量控制实验室发现的严重缺陷主要涉及：生产用主要物料未按申报标准或法定标准进行全项检测、超标结果未进行调查、修改计算机化分析仪器时间后进行检测、多批次产品分析检测无法提供电子图谱等。除常规性GMP跟踪检查外，在对药品生产企业的飞行检查中也发现企业存在编造检验记录、检验数据不能溯源、稳定性试验数据不真实、未对委托检验机构进行现场审计、对照品管理混乱、取样及检验记录不完整、超标结果统计与分析不符合要求等质量控制实验室方面的问题。3.4药物研发全过程质量管理体系整体架构的管理要素3.4.1组织机构和人员在药物研发全过程质量管理体系中，各个阶段应有明确的岗位职责，由指定具备资格的人员担任，并且应设置独立的质管部门，避免人员分工和权限上的交叉，保障研发质量职责履行。质管部门的职责主要为建立质量管理体系、结合实际工作和最新的国内外质量管理规范完善体系和体系文件的贯彻执行等。作为项目的整体负责人，不同的实验室有不同的称呼，药学研制/生产的项目负责人、药理毒理的专题负责人、临床试验的申办者，皆应从人员、设备、物料、法规和环境各个方面保证项目规范、科学、真实地完成。3.4.2研究场所和仪器设备相应的实验功能区应能满足各自环境控制的要求，对敏感的物料、产品或实验尤其适用。比如留样和稳定性考察，其温湿度条件要进行监控和记录;日常物料储存应按照其要求的包装和条件存放，以保证物料的质量稳定性;各区域应空间充足并进行有效隔离，避免可能对研究造成的干扰;库管区域采取必要的安全措施;应具备危废处置、暂存或者转运条件。档案保管设施应设有接触权限、有效控制并监测各种危害因素。3.4.3工作实施研究工作的稳定实施离不开完善合理的研究流程和项目管理的制度。研究流程为研究人员的研究工作提供了基本的研究思路和整体架构，有助于合理的实验设计和研究。开展研究之前进行研究方案或实验方案的设计是研发活动中应该采取的方式，其中应包含研究计划表并及时进行更新。方案中应将可能存在的问题和风险提前预估，有助于研发工作的进行和项目管理人员的整体把控。3.4.4中外合作我国应大力扶持和引导中国企业集中研发新药，提升国产新药的研发效率质量;与外资企业建立联系，鼓励进口新药在国内开展试验提交上市申请;我国的药品监管在与国际接轨的同时，还需结合我国国情，不断完善药品监管体制，以提升我国的药品监管水平。药品研发是制药企业长期发展的驱动力，建立完善的药品研发质量管理体系是保证药品研发质量和成功注册的基础。随着我国的药品监管法规与国际全面接轨，确保药品研发的规范性迫在眉睫，制药企业要从战略上重视研发质量管理体系的建设和完善。药品相关行业协会也要充分发挥作用，积极组织药品研发质量管理的法规培训及企业经验分享等;组织行业建立一些规范性模板，并推广使用，提高整个行业药品研发质量的水平。3.5药品研发过程当中的质量管理措施3.5.1建立专门的药品研发质量管理部门为了保证质量管理工作的严格落实，应当独立于药品研发部门、生产部门等，建立专门的药品研发质量管理部门，避免权力上的较差，这样才能更加可观、严格的对药品研发做好监督工作，保证药品研发质量。药品研发质量管理部门的职能，第一是应建立统筹的质量管理体系，包括对于药品研发的质量管理方针、质量手册、管理程序、操作规程等，并且还需要负责对所有的药物研发项目建立质量管理档案;第二是需要制定、实施与不断改进质量管理体系，如要监督和检查研发项目研究节点的进度及该节点研究文档的合规性，包括是否符合规范、数据是否真实等，还要对研发实验方案、检验过程、质量标准等进行审核，定期检查所负责实验室的基础质量管理，例如研发计量器具检定、外部校准工作等等[2];第三是需要对临床研究用样品进行严格管理，一定要保证所用药品符合质量标准，确保受试者的用药安全;第四是要按照GMP（药品生产质量管理规范）要求，对验证方案进行审批，监督验证报告，确保验证报告所有数据的真实性;最后是需要对供应商进行严格的评估和批准，保证正式生产阶段GMP对于供应商的要求，同时还要随时关注、跟进国内外药品相关法律变化，保证药品的研发、生产具有法律的支持和保护。3.5.2根据不同阶段制定药品研发质量管理规程从药品研发到生产上市，可以分为若干个阶段，如按照ICHQ10制药质量体系的规定，包括药品研发、技术转移和批准上市前涉及到的发生在商业化车间的活动。在药品研发的质量管理中，应当将上述的这些阶段统统考虑进去，围绕这些阶段的特点和需求，在研发质量管理中制定相应的规程，这可以使药品研发、药品生产实现更好的衔接，提高研发与生产的转换效率。实践中，应当基于ICHQ10制药质量体系的四大要素，即工艺性能和产品质量监测系统、纠正和预防措施系统、变更管理系统、工艺性能和产品质量的管理回顾，明确各个阶段质量管理规程细节，同时加强对研发的知识管理、风险管理，保证知识层面的准确性、科学性，消除可能存在的质量风险问题[3]。3.5.3建立、健全药品研发质量管理文件体系质量管理文件体系是药品研发质量管理的基本依据，所以必须要建立、健全该文件体系，确保质量管理工作有章可循。药品研发质量管理文件体系可以分为三个层次，第一个层次是质量手册，这属于是质量管理的顶层规范和依据，其必须要详细说明研发对于符合中国及相关国家的《药品生产质量管理规范》《药物临床研究质量管理规范》《药物非临床研究质量管理规范》等药品研发相关要求的承诺;第二个层次是基于质量手册的质量控制指导性文件，包括SMPs、SOPs、工艺规程、验证文件、质量标准、检测方法等，这些文件的作用、价值也极其重要，它们可以为实际的药品研发质量控制、管理提供具有操作性的指导和规范;第三个层次包括记录性的文件，如研发过程当中的日志、实验记录、报告等等，这些文件在质量管理中也是不可或缺的，是执行质量管理的具体依据。3.5.4强化对药品研发质量管理的绩效考核虽然药品的研发具有非常大的不确定性、不可预见性，但是实际的研发过程也并不是没有理论基础、没有规范指导，所以从质量管理的角度出发来讲，药品研发的质量是绝对具有可控性的。为此，应当强化对药品研发质量管理的绩效考核，要在鼓励研发创新的同时，明确研发过程当中的质量控制责权分配，所有参与研发的人员，都要承担起相应的质量管理责任。同时根据责权分配，制定出相应的考核指标，以促使研发人员在药品研发过程当中，注重和落实质量管理、控制工作。除了上述几点之外，在药品研发的质量管理中，还需要重视并切实做好对研发人员的教育、培训工作，一方面是要增强他们的质量管理意识，认识到质量管理的必要性，另一方面则需要不斷提高他们的专业知识能力、创新思维。使他们能够在药品研发中兼顾专业创新与质量控制，确保研发成果安全、有效、可用，造福人类健康。3.6提高和优化药品研发质量管理体系的应对措施3.6.1制定科学质量管理体系制药公司在开发过程中必须注重质量管理的价值，结合实际情况建立健全的质量管理体系，通过质量控制保持药品开发中的实际质量。大多数制药公司没有完善的质量管理体系，在药品开发中不注重开发的灵活性和有效性，不符合药品开发的技术标准。因此，制药企业应建立科学质量管理体系，通过建立有序的管理体系促进药品开发，并确保在管理体系的支持下开发药品的质量。医药企业必须注重质量管理的重要性，结合科学质量管理方案的实际发展，在优化管理运行的基础上促进医药产品的开发。另一方面，药品开发创新应根据国家技术标准和监管要求，借鉴国外现代质量管理体系。制药企业应在健全管理体制的基础上，通过在技术发展的不同阶段制定科学质量管理方案，使研发工作合理化。3.6.2建立完善的质量管理制度在开展药品研发阶段质量管理的工作实践中，FDA已经正式提出了QbD理念，并且ICH也建立了完善的统一质量体系，该质量体系在产品的整个生命周期均有体现，其中介绍药品研发阶段质量管理的部分主要集中在Q8-Q11，介绍生命周期各个阶段质量管理实施原则的部分主要集中在Q10[3]。生命周期各个阶段质量管理实施原则对药品研发各个环节所要达成的目标以及存在的差异性进行了突出强调。针对这种情况，我国制药企业在建立药品研发阶段质量管理制度的过程中，可以对国外一些先进的质量管理理念和质量管理制度进行全面分析和有效借鉴，从而根据自身药品研发的实际情况，成立一个具有良好独立性的质量管理部门，并确保质量管理部门以及部门负责人的管理权利能够得到充分发挥，从而为各项质量管理管理工作的高效开展奠定坚实的基础。3.6.3切实提高药品研发后续生产工作的前瞻性为了进一步促进药品研发阶段质量管理工作的高效开展，研发人员应对研发成果向生产技术转移过程中可能出现的问题有一个较为全面的认识，并严格把控物料选用、供应商选择以及工艺设计等各个环节，充分考量药品研发工作之后批量生产的可行性，全面了解与之相关的技术标准，并在此基础上积极开展药品研发工作，进一步提高药品研发阶段质量管理的工作质量和工作效率。3.6.4优化研发人员的质量管理意识在组建研发人员队伍的过程中，制药企业不仅要关注研发人员的创新能力和专业素养，并且还要对研发人员的质量管理意识给予足够的重视。在此过程中，制药企业可以为研发人员提供必要的培训平台和进修途径，使得研发人员能够对与之相关的法律条文有一个较为全面的认识，从而及时发现药品研发过程中存在的质量问题，然后采取行之有效的防范手段和应对措施，为研发药品质量的全面提升奠定坚实的基础。3.6.5改进研究人员的质量管理创建药品开发团队时，我们的制药公司不仅注重员工的专业发展和创新，还注重质量控制。此外，他们还必须有熟悉药品开发相关立法的基层活动家。当开发过程中出现质量问题时，您可以将它们与现实相协调，并做出明智的决策。同时，制药开发人员需要更好的组织能力和沟通协调，管理层应赋予制药部门更大的权力，使研发系统适应实际情况，确保顺利高效的发展。此外，制药研发企业需要提高研究人员立法和质量控制方面的知识，以提高日常工作中对研发质量管理的认识，及早发现发展过程中的不合理问题和风险，提高研发效率。3.6.6完成质量管理体系作为药品开发的一部分，引入了ISO质量管理体系的概念，以解决药品生产质量控制方面的缺陷，并根据现行法律法规改进执法工作。此外，国际协调理事会质量管理体系的应用，可以通过对药品技术的要求，根据各国的需要量身定制，方法是通过适用"四大最严格"的法律，限制药品公司危害人民身心健康的行为，并要求药品公司履行市场准入方面的责任，承担法律后果和刑事责任。发展过程中的分阶段项目完成后，必须及时进行评价活动，从技术、质量和其他方面进行评价，确保项目的稳定交付，为要修改的项目建立质量改进模型，确保变更项目的可追溯性，并对项目完成后药物开发情况进行全面分析，以便及时实施文件编制、行业支持和文件管理。3.6.7加强对信息数据的管理信息数据是制药企业药品研发的重要基础，其完整性、真实性以及规范性与药品研发的工作质量和工作效率之间有着非常紧密的联系。针对这种情况，制药企业必须切实加强对信息数据的管理工作，有效提高文件管理和实验记录的规范性，积极做好信息数据的电子备份工作，从而为后续实验追溯以及申报注册工作的高效开展提供强有力的信息数据支持[4]。总体而言，日益提高的质量控制意识和日益增强的药品安全对治疗近年来日益普遍的疾病的有效性和安全性产生了严重影响，相关风险加剧，这对制定质量控制工具至关重要。在药品质量管理中，应加强风险管理，正确评估药品质量风险，以提高药品质量，确保药品的安全性和有效性。在社会经济快速增长的现代社会，人们对健康领域提出了更高层次的要求，并且也更加关注药品安全问题。药品研发工作涉及到的内容非常繁杂，具有周期长、投资大以及技术难点多等内在特征，其中任何一个环节出现问题，都可能造成非常严重的药品质量问题。针对这种情况，制药企业要对药品研发阶段质量管理工作给予足够的重视，并建立完善的质量管理制度，切實提高药品研发后续生产工作的前瞻性，优化研发人员的质量管理意识，加强对信息数据的管理，从而充分发挥质量管理在药品研发阶段的实际效能。四、阿尔茨海默病(AD)药物企业《薪酬绩效设计策略》制定手册在明确“薪酬绩效设计策略”可执行的情况下，我们首先要动员和组织相关战略制定成员，进行学习和研究，并做好制定前的准备工作，再根据战略组成和制定流程，做出科学的具体方案。4.1动员与组织在决定制定“薪酬绩效设计策略”后，就需要开始动员和组织相关人员进行战略规划。设计战略规划是企业战略规划管理中最为基础的内容，企业必须邀请具有丰富战略规划设计经验且对行业发展趋势有着深刻了解的专业人员，同时还应抽调对企业实际情况熟悉的一线工作人员，共同组成一支具有丰富经验、专业互补的战略规划设计小组负责设计战略规划。同时，企业应为小组提供尽可能齐全的资料，使小组得以综合考虑各种资料对企业外部机遇与挑战进行SWOT分析，进而有效提升企业战略规划的科学性和准确性。4.1.1动员对于任何一个企业而言，要想真正有效地开展高水平的战略规划管理存在着很大的难度，这就要求企业必须重视提升自身的战略规划管理能力，才可以更好地促进企业的发展。一方面需要不断加强理论研究，不断丰富战略规划管理研究成果，为企业战略规划管理提供理论支撑。另一方面，应重视战略规划管理团队的建设工作，吸收各种优秀人才参与战略规划管理，进而为企业战略规划管理提供团队支撑。部门序号推动事项推动要点责任人推动时间备注动员1决定在公司推行“薪酬绩效设计策略”召开专门会议就推行“薪酬绩效设计策略”作出决定2成立公司“薪酬绩效设计策略”建设领导和制定小组确定公司“薪酬绩效设计策略”建设小组的人员及分工。公司应当在设立战略委员会，或指定相关机构负责公司发展战略管理工作，履行相应职责。3进行建立“薪酬绩效设计策略”思想动员召开公司建立“薪酬绩效设计策略”思想动员会4.1.2组织战略管理者是企业战略管理的主体，他们是企业内外环境的分析者、企业战略的制定者、战略实施的领导者和组织者、战略实施过程的监督者和结果的评价者。因此，战略管理者的构成、各自的参与方式、程度以及相互关系等因素，都对企业成功地实施战略管理有着重大的影响。 由于战略管理者构成了企业战略管理的核心体系并直接参与到企业内外环境的分析的整个过程中，因此，企业的战略管理者既是分析者又是制定者，既是领导者也是组织者。一般企业的管理层由公司层管理者、事业层管理者和运营层管理者这三个主要的管理阶层构成。而战略管理者涵盖了企业这三个层次的管理者。通常战略管理者包括企业的董事会、高层管理者、各事业部经理、职能部门管理者以及专职计划人员。成员职责（一）董事会从战略管理的角度，董事会具有三项主要的任务：（1）提出企业的使命，为企业高层管理者划定战略选择的具体范围。（2）审批高层管理者的建议、决策、行动，为他们提出忠告和建议，规划出具体的改进措施。（3）董事会通过它的委员会监视企业内外环境的变化，注意这些变化将会给企业造成的影响。（二）高层管理者企业高层管理者负责制定和管理战略规划过程。为了确定企业的使命，建立企业的目标，制定企业的战略和政策，企业高层管理者必须高瞻远瞩。企业各层管理者分配在企业战略规划上的时间因其在企业内的地位不同而异。公司层管理者由企业的董事会董事、执行总裁、高级总裁、高级经理和高级顾问组成。（三）专职计划人员当企业高层管理人员无法应付过于繁重的战略指定工作的时候，通常将其中一部分工作交给一个由高层管理人员组成的计划委员会，或由一名副总经理负责的专门的战略计划或规划部门。这种专职的计划人员主要负责收集和分析各种数据，提出和评价各种可行的战略选择。4.2学习与研究4.2.1学习方案部门序号推动事项推动要点责任人推动时间备注学习与准备1组织相关人员参加“薪酬绩效设计策略”班学习领导小组和公司主要干部系统学习“薪酬绩效设计策略”的意义与方法2组织员工需求调查组织员工满意度调查和需求调查3组织执行组成员参加“深化班”学习执行员核心成员参加“深化班”学习，草拟方案4.2.2研究方案构建闭环的战略研究体系，一是要开展形势分析，明确“我们在哪里”；二是制定战略策略目标，明确“我们要去哪里”；三是推动战略实施，明确我们怎么去，包括战略规划与滚动规划的制定、年度计划的制定、战略实施的手段等；四是提升战略实施的保障水平，确保战略实施效果。也可以分领域、分区域、分业务持续深入开展研究，形成综合性、专题性研究报告，为公司指明发展方向，为项目提供决策支持服务。事项建议研究机制构建了以公司战略发展中心团队为核心，规划计划、财务、企业管理、人力资源等多部门参加，部门内部多岗位参与，外部支持机构协助的研究机制。研究团队形成了由战略发展中心+各部门组成的战略研究团队，充分发挥市场、研发、运营、管理、商务、后勤等多专业结合的优势，同时与项目公司、研究支持部门、总部机关各部门充分合作，做到跟踪及时、信息充分、数据齐备、研究有据、结论靠实。优化战略研究组织架构建立战略研究与管理工作机制，集中公司内外部战略研究机构及各地区和项目公司为支持力量，深入系统开展战略研究与管理工作。构建开放式研究网络加强与外部咨询公司、行业协会、政府研究部门的沟通联系，并建立合作关系，形成开放式的研究平台，开展重大战略课题的联合研究，实现跨部门、跨学科的开放合作。加快信息、成果共享与成果转化推进基础资料信息、业务信息、战略研究成果共享，拓宽资料和信息来源，构建战略研究与管理相关数据库，建立定期成果交流机制。形成业务战略研究成果，定期发布《战略发展报告》《行业要览》，以及《业务战略信息参考》、热点问题专题分析等不定期报告。加强战略研究队伍建设以战略支持机构研究人员为主体，培养和打造一支战略研究的核心专家团队。通过研讨培训、出差调研、定期交换、相互挂职等多种形式，大力培养业务战略咨询专家，巩固和提升业务战略研究队伍水平。4.3制定前准备企业发展战略规划不仅仅只是企业如何在经济市场中发展，而是涉及多方面的规划。企业发展战略规划人员需要对其包含的内容有清晰的了解，帮助企业制定出全面的发展规划，从而推动企业在经济市场中不断的发展。4.3.1制定原则科学制定发展战略，精心设计流程，突出战略制定的广泛性、层次性和互动性，结合形势分析找准切入点，发挥比较优势，分阶段差异化制定发展战略。原则建议社会性战略规划应充分结合外部社会环境，企业在进行战略规划的时候，不能仅仅只能对自身内部情况进行分析，而应综合考虑包括社会因素、经济因素、文化因素、法律因素、政治因素等外部社会环境，才可以更加精准地指导企业发展，从而促进企业的可持续发展。科学性科学性反映所拟定大战略符合客观规律的程度。换言之，战略是否具有科学性，应该与评价者的偏好无关。无论是由谁来评价，只要他掌握了理性的和客观的标准，了解了企业的实际情况以及战略拟定所依据的背景因素，都会得出相同和相似的结论来，就说明战略具有科学性。实践性战略实质上是实践性的东西，而不是单纯思想性的东西。战略的实践性首先就在于它的对策性。战略对策就是具有根本性、长远性、全局性的大对策。战略的基础是具有这三性的深谋远虑(包括有关的理论思考)，战略的落脚点则就是由此形成的战略对策及其实践。前瞻性前瞻性是企业发展战略的根本特性，没有前瞻性就不称其为战略。前瞻性是不能用企业当前发展轨道简单外推的方法保证的，而是需要对拟实施的企业发展战略与未来经营环境互动结果进行分析和判断来获得。创新性创新不仅是保证民族始终具有源源不断的生机和活力的核心，还是提高有效性的关键，创新的对象包括商品、用途和营销战略，创新的目的是提高消费者对商品的满意度，赋予企业强大的综合竞争力，为市场份额的抢占奠定基础。综上，对创新创造引起重视是实现企业可持续发展的前提，基于差异化理念所制定营销战略的有效应用，同样离不开企业的创新和创造。全面性战略目标是一种整体性要求。它虽着眼于未来，但却没有抛弃现在；它虽着眼于全局，但又不排斥局部。科学的战略目标，总是对现实利益与长远利益，局部利益与整体利益的综合反映。科学的战略目标虽然总是概括的，但它对人们行动的要求，却又总是全面的，甚至是相当具体的。动态性公司所面临的外部环境一直在变化，随着战略目标的逐步实现及调整，人力资源规划也需要及时做出相应的调整；不能简单的将人力资源规划理解为静止的数据收集和一劳永逸、永远不变的应用。长远性企业的战略规划管理主要是将利益放在未来的发展阶段，这样才是最为科学的发展措