第十三章 药物在体内的转运与代谢转化课件

第十三章药物在体内的转运与代谢转化第十三章-药物在体内的转运与代谢转化药物的转运与转化

药物自给药部位吸收进入血液，再由血液分布到全身各组织。在某些组织内，药物经过结构转化，使其激活或灭活（失效），最后，药物或其代谢物通过不同途径排出体外（排泄）。药物生物转运：指药物的吸收、分布及排泄过程。药物生物转化：指药物结构转化或代谢变化。药物消除：指药物经代谢转化而灭活以及排泄的过程。第十三章-药物在体内的转运与代谢转化药物的体内过程

药物的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化，称药物的体内过程。

药物的转运与转化往往是同时进行，转运与转化除与药物的理化性状、化学结构、剂量、剂型等有关外，机体的机能状态、组织对药物的亲和力，尤其是生物膜的结构和功能与其有密切的联系。第十三章-药物在体内的转运与代谢转化

药物的体内过程第十三章-药物在体内的转运与代谢转化

1、药物代谢转化（药物的生物转化）：指体内正常不应有的外来有机化合物（内源性、外源性),在体内进行的代谢转化。结果增加其水溶性，使其易于排出体外。

2、药物代谢转化的部位－－肝脏

3、药物代谢酶－－肝细胞微粒体（主要）、其次是细胞可溶性部分

4、药物代谢转化反应类型第一相反应：氧化反应、还原反应、水解反应第二相反应：结合反应药物代谢转化概述第十三章-药物在体内的转运与代谢转化药物代谢的第一相反应

是指在药物分子中引入极性基团，如羟基、羧基、胺基等，或改变药物分子原有的官能团，从而使药物分子失活或产生新的生理作用（如药物被激活、新的毒副作用等）。其目的：一方面使极性增加有利于排泄；另一方面以便进行第二相生物转化。第一相生物转化主要是氧化反应、还原反应和水解反应。第十三章-药物在体内的转运与代谢转化一、氧化反应

药物代谢中的氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等，是在cytP-450酶系、单加氧酶、过氧化物酶等的催化下进行的。微粒体药物氧化酶系（存在于内质网）：它所催化的反应是在底物分子上加一个氧原子,因此也称为加单氧酶（monooxygenase）或羟化酶。

第十三章-药物在体内的转运与代谢转化其作用特点为:(1)特异性低,对许多药物都有作用;(2)需要细胞色素P450参与，cytP450属于b族细胞色素，还原型cytP450与CO结合后在450nm有一强吸收峰；⑶含有NADPH－cytP450还原酶，属于黄素酶，辅基为FAD，催化NADPH与cytP450之间的电子传递；(4)以氧分子为受氢体；(5)不被CN-所抑制,而能受SKF-525A所抑制。加单氧酶参与药物、毒物的转化及体内的代谢（维生素D3的羟化），能诱导合成。

第十三章-药物在体内的转运与代谢转化目录第十三章-药物在体内的转运与代谢转化

产物：羟化物或环氧化物举例：苯胺对氨基苯酚第十三章-药物在体内的转运与代谢转化多环芳烃的生物转化过程第十三章-药物在体内的转运与代谢转化芳香环的羟化：含芳香环药物的氧化代谢，主要是在cytP-450酶系催化下进行的。生成酚、二羟基化合物、硫醚等；主要是以生成相应酚类化合物为主。

第十三章-药物在体内的转运与代谢转化

药物分子含有二个芳香环，一般只有其中的一个芳香环发生氧化反应。如苯妥英和保泰松，经氧化代谢后产生单羟基化合物。有趣的是羟化保泰松的抗炎作用比保泰松（未羟化）更强，且毒副作用更低，这是一个药物经代谢转化后被活化的实例。其反应如下：

苯妥英羟化苯妥英第十三章-药物在体内的转运与代谢转化

保泰松羟化保泰松第十三章-药物在体内的转运与代谢转化饱和烃键的氧化烷烃类药物在cytP-450酶系的氧化下，首先生成含自由基的中间体，再经转化生成羟基化合物；中间体也可脱氢生成烯烃化合物。如果在烃链的末端生成羟基（伯醇），有可能被脱氢酶进一步氧化生成羧基；如果烃链生成仲醇，则也可能氧化生成酮。其反应通式如下：第十三章-药物在体内的转运与代谢转化2.线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶(monoamineoxidase,MAO)

存在部位：线粒体内

催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛。RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O第十三章-药物在体内的转运与代谢转化3.醇脱氢酶及醛脱氢酶系

存在部位：胞液中

催化的反应醇脱氢酶(alcoholdehydrogenase,ADH)催化醇类氧化成醛。醛脱氢酶(aldehydedehydrogenase,ALDH)催化醛类生成酸。第十三章-药物在体内的转运与代谢转化

RCH2OH+NAD+RCHO+NADH+H+醇脱氢酶RCHO+NAD++

H2O醛脱氢酶RCOOH+NADH+H+第十三章-药物在体内的转运与代谢转化二、还原反应＊硝基还原酶类(nitroreductase)＊偶氮还原酶类(azoreductase)还原产物：相应胺类。许多化妆品和染料是偶氮化合物，肝细胞的偶氮或硝基化合物还原酶（存在微粒体，需要NADH或NADPH参与）分别使偶氮苯和硝基苯还原成胺。第十三章-药物在体内的转运与代谢转化NO2NONHOHNH22HH2O硝基还原酶苯胺

硝基苯亚硝基苯羟氨基苯2H硝基还原酶2HH2O硝基还原酶返回第十三章-药物在体内的转运与代谢转化三、水解反应+H2O胆碱脂酶（快）+H2O酰胺酶（慢）NH2COO(CH2)2N(C2H5)2+HO(CH2)2N(C2H5)2NH2CONH(CH2)2N(C2H5)2NH2COOHNH2COOH+H2N-(CH2)2N(C2H5)2普鲁卡因普鲁卡因酰胺如普鲁卡因、双香豆素醋酸乙酯、有机磷农药等在多种水解酶作用下生成水溶性增强羧酸。第十三章-药物在体内的转运与代谢转化结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。四、药物代谢第二相反应－－结合反应是指药物或其它初步代谢物与内源性结合剂的结合反应，使药物毒性或活性降低和极性增加而易于排出。以葡萄糖醛酸（GA）结合反应为最常见。第十三章-药物在体内的转运与代谢转化1.葡萄糖醛酸结合反应——最多见的结合反应*葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)

2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶目录第十三章-药物在体内的转运与代谢转化

葡糖醛酸转移酶

UDPGA：尿苷二磷酸-α-葡糖醛酸OH+UDPGAO--GA+UDP苯-β-葡糖醛酸苯酚吗啡、可待因、类固醇等在体内由微粒体中的葡糖醛酸转移酶催化UDPGA进行反应，使其水溶性增加，易于排泄。除肝脏外，肾、肠粘膜也能进行葡萄糖醛酸结合反应。第十三章-药物在体内的转运与代谢转化葡糖醛酸转移酶COOH+UDPGAC--GAO+UDPUDPGA：尿苷二磷酸-α-葡糖醛酸苯甲酸苯甲酰-β-葡糖醛酸第十三章-药物在体内的转运与代谢转化OOH+PAPS硫酸转移酶OHO3SO+PAP3’-磷酸酰苷-5’磷酸硫酸2、硫酸结合反应雌酮雌酮硫酸酯含羟基化合物或芳香族胺类的氨基可发生硫酸盐结合反应，生成硫酸酯化合物。第十三章-药物在体内的转运与代谢转化NHCOCH3SO2NH2+HS~CoA

乙酰转移酶对氨基苯磺酰胺

对乙酰氨基苯磺酰胺3、乙酰基结合反应NH2SO2NH2+CH3CO~SCoA乙酰结合反应是多种芳香胺的结合形式，通常磺胺乙酰化即失去抗菌活性，水溶性反而降低，在乙酰化结合反应中结合剂必先活化为乙酰CoA。

第十三章-药物在体内的转运与代谢转化异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A第十三章-药物在体内的转运与代谢转化4.谷胱甘肽结合反应

环氧萘谷胱甘肽S-二氢萘醇谷胱甘肽目录许多卤代化合物和环氧化合物可与GSH结合，该结合物主要从胆汁排泄，或进一步代谢，再乙酰化后生成硫醚尿酸随尿排出。第十三章-药物在体内的转运与代谢转化6.甲基化反应尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸(SAM)许多酚、胺类药物如儿茶酚胺等可在体内进行甲基结合反应，甲基化反应中的甲基来自S-腺苷甲硫氨酸（SAM），且常发生在O、S、N原子上。第十三章-药物在体内的转运与代谢转化五、药物代谢转化的特点1、生物转化反应的连续性2、生物转化反应类型的多样性3、解毒致毒的双重性六、影响药物代谢转化的因素生物转化受年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等多种因素的影响。第十三章-药物在体内的转运与代谢转化1.药物代谢的抑制剂：包括非医用药物（如没食子酸、SKF-525A）和药物的抑制剂（如双香豆素可抑制对苯妥因、甲硫丁脲分解的抑制作用）。第十三章-药物在体内的转运与代谢转化2.药物代谢的诱导剂：

药物代谢的诱导剂多数是脂溶性化合物，并且是非特异性的。它可加强药物的代谢转化。一般来说药物经过代谢，活性或毒性降低，此类药物代谢酶诱导剂可促进其活性或毒性降低，如药物代谢的诱导剂对药物代谢影响的实验--先给予动物苯巴比妥，再予以有机磷杀虫剂，结果可降低有机磷的毒性；而有些药物经过代谢转化后其活性或毒性反而增加，故临床用药有配伍禁忌。第十三章-药物在体内的转运与代谢转化3.药物的代谢转化受种族、个体、性别、年龄、营养状态、给药途径及病理情况等差异的影响：药物口服或腹腔注射等给药途径也影响药物在肝脏的代谢。此外，食物的成分对药物代谢同样产生影响。第十三章-药物在体内的转运与代谢转化七、药物在体内的代谢转化具有重要意义清除外来异物经代谢转化后药物的活性或毒性发生改变