药理学抗病毒药和抗真菌药

1药理学抗病毒药和抗真菌药1959碘苷–第一个抗病毒药70年代末

阿昔洛韦90年代抗艾滋病病毒药物第一节抗病毒药第2页,共29页，2024年2月25日，星期天一、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药HIV是一种反转录病毒，有HIV-l

和HIV-2

HIV→细胞

双螺旋DNA宿主细胞核

掺入宿主基因组

大分子非功能多肽小分子功能蛋白转录和翻译反转录酶HIV整合酶病毒RNAHIV蛋白酶裂解第3页,共29页，2024年2月25日，星期天核苷反转录酶抑制药(NRTIs)齐多夫定T、扎西他滨C、司他夫定T、去羟肌苷A、拉米夫定C。蛋白酶抑制药(PIs)利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、英地那韦和安普那韦非核苷反转录酶抑制药(NNRTIs)地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平(nevirapine)一、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药第4页,共29页，2024年2月25日，星期天鸡尾酒疗法拉米夫定C+齐多夫定T+蛋白酶抑制剂可明显提高疗效，延缓耐药性产生，减轻毒副反应第5页,共29页，2024年2月25日，星期天1、核苷反转录酶抑制药(NRTIs)临床用于HIV阳性患者主要有嘧啶衍生物和嘌呤衍生物均为天然人工合成药：齐多夫定T、扎西他滨C、司他夫定T、去羟肌苷A、拉米夫定C机制：该类药物首先被宿主细胞胸苷酸激酶磷酸化为三磷酸代谢物，与相应的内源性核苷酸三磷酸盐竞争反转录酶，并被插入病毒DNA，导致DNA链合成终止；也可抑制宿主DNA多聚酶而表现细胞毒作用。常用药物有齐多夫定、扎西他宾、司他夫定、去羟肌苷等。第6页,共29页，2024年2月25日，星期天齐多夫定T—脱氧胸苷衍生物第一个抗HIV药物首选NRTIs转化为三磷酸化物竞争性抑制RNA逆转录酶而抑制DNA合成,并插入病毒DNA链使DNA合成终止；也可抑制宿主DNA多聚酶而表现细胞毒作用。抑制HIV1、HIV2.口服吸收快，可进入脑脊液，用于艾滋病及其相关综合症抑制骨髓常与拉米夫定C或去羟肌A苷合用不能与司他夫定T合用(前者能减少后者的磷酸化)，两者拮抗扎西他滨C：脱氧胞苷衍生物，+齐多夫定T+蛋白酶抑制剂司他夫定T：脱氧胸苷衍生物拉米夫定C：胞嘧啶衍生物去羟肌苷A：脱氧腺苷衍生物，严重HIV感染用药第7页,共29页，2024年2月25日，星期天二、非核苷反转录酶抑制药(NNRTIs)地拉韦定(delavirdine)、奈韦拉平(nevirapine)、依法韦伦（Efavirenz）此类药物的特点有：①不需要磷酸化；直接接合到反转录酶，破坏催化位点；②仅对HIV-1有效，对HIV-2无效；③对肝药酶有抑制作用，易引起药物相互作用；④易出现耐药性，且本类药物间有交叉耐药现象。NNRTIs+NRTIs+PIs：协同抑制HIV复制。第8页,共29页，2024年2月25日，星期天HIV蛋白酶抑制剂选择性抑制HIV蛋白酶；抑制HIV蛋白前体裂解，使生成的病毒无感染性,干扰病毒复制的晚期。与核苷酸类逆转录酶抑制药（NRTIs）合用可产生协同作用。病毒易产生耐药性，但比非核苷酸类逆转录酶抑制药（NNRTIs）慢；沙奎那韦、利托那韦、英地那韦、奈非那韦已经进入临床,治疗艾滋病。可致胃肠反应、肝功异常、代谢异常和脂肪重新分布。第9页,共29页，2024年2月25日，星期天二、治疗疱疹病毒药物阿昔洛韦(aciclovirACV)

最有效的抗单纯疱疹病毒（HSV）药之一，对乙肝也有一定作用【作用机制】

抑制病毒DNA多聚酶；并可掺入病毒DNA分子中，阻止病毒DNA复制。【临床应用】

单纯疱疹首选乙肝伐昔洛韦(valacyclovir)口服后转化为阿昔洛韦，血药浓度为口服阿昔洛韦后的5倍喷昔洛韦（PCV）：为阿昔洛韦代谢产物，适于严重带状疱疹更昔洛韦(ganciclovir，GCV)

：对巨细胞病毒抑制作用为阿昔洛韦的100倍；骨髓抑制等不良反应发生率较高。第10页,共29页，2024年2月25日，星期天碘苷(idoxuridine)又名疱疹净竞争性抑制胸苷酸合成酶，使DNA合成受阻，抑制DNA病毒如：疱疹病毒（HSV）和牛痘，对RNA病毒无效。

全身应用毒性大，局部用药治疗眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒的感染。阿糖腺苷：抑制HSV，对巨细胞病毒（CMV）无效。主要用于HSV脑炎、角膜炎等。曲氟尿苷磷钾酸钠二、治疗疱疹病毒药物第11页,共29页，2024年2月25日，星期天三、抗流感病毒药金刚烷胺（amantadine）和金刚乙胺（rimantadine）后者疗效强于前者，不良反应低【作用机制】可影响病毒脱壳，抑制病毒核酸释放入胞浆，抑制其复制【临床应用】主要用于预防甲型流感病毒感染扎那米韦：甲型和乙型流感治疗和预防，对耐金刚烷（乙）胺病毒仍有效。奥斯他韦：“达菲”，抑制流感病毒的复制和传播，甲型和乙型流感防治。奥塞米韦盐酸阿比多尔第12页,共29页，2024年2月25日，星期天四、抗肝炎病毒药物抗病毒治疗:抑制作用，无法根治慢性病毒性肝炎和急性丙型肝炎：干扰素+利巴韦林一、核苷类似物拉米夫定（c）治疗HBV最有效的药物之一可与司他夫定或齐多夫定合用于HIV感染利巴韦林（病毒唑）广谱抗病毒药，DNA,RNA病毒均有效口服有效对甲型、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、甲型肝炎病毒、HIV等DNA/RNA均有抑制作用。阿德福韦酯：广谱恩替卡韦：选择性抑制乙肝病毒第13页,共29页，2024年2月25日，星期天二、生物制剂干扰素(interferon)干扰素是机体在病毒感染受其刺激后，产生的一类抗病毒的糖蛋白。有三种（

，

，

），分别由白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生，目前使用基因工程制得的干扰素作为治疗药物。干扰素是美国食品与药品管理局批准的第一个抗肝炎病毒药物。干扰素

是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药。广谱抗病毒药，通过激活宿主细胞的某些酶降解病毒mRNA,抑制蛋白质合成。【治疗】慢性病毒性肝炎、流感、CMV/HSV等病毒感染。与利巴韦林联合应用较单用效果更好。胸腺肽：慢性肝炎等病毒感染乙肝疫苗：产后接种第14页,共29页，2024年2月25日，星期天第二节抗真菌药

第15页,共29页，2024年2月25日，星期天各种癣菌白色念珠菌新型隐球菌真菌所致疾病与常用药物灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑两性霉素咪唑类三唑类浅部真菌病头癣体癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺炎心内膜炎 第16页,共29页，2024年2月25日，星期天分类-----按化学结构分抗生素类唑类丙烯胺类：特比萘芬和嘧啶类第17页,共29页，2024年2月25日，星期天抗生素类两性霉素B(庐山霉素)制霉菌素灰黄霉素第18页,共29页，2024年2月25日，星期天两性霉素B(庐山霉素)

【抗菌谱】为广谱抗真菌药。能与真菌细胞膜的类固醇(麦角固醇)相结合而增加细胞膜通透性。广谱,强,不易耐药部分念珠菌,曲霉菌效差,细菌无效

【临床应用】

深部真菌感染的首选药。主要用于各种真菌性肺炎、心内膜炎、脑膜炎及尿路感染等。第19页,共29页，2024年2月25日，星期天两性霉素B

【临床应用】治疗深部真菌首选药；与氟胞嘧啶合用深部真菌感染：静脉滴注真菌性脑膜炎：鞘内给药肠道感染或局部用：口服治疗【不良反应】较多,常见寒战、发热、头痛、呕吐、厌食、贫血低血压、肾损害、溶血等第20页,共29页，2024年2月25日，星期天制霉菌素

【抗菌谱】抗菌作用与两性霉素B基本相同，但毒性更大。不作注射用、可口服及局部应用于白色念珠菌感染

口服后可引起暂时性胃肠道反应。【临床应用】皮肤、口腔及阴道念珠菌感染和阴道滴虫病，口服也用于胃肠道真菌感染第21页,共29页，2024年2月25日，星期天灰黄霉素(grifulvin,grisactin)

【抗菌谱】抗浅表真菌药机制①抑制真菌有丝分裂：干扰微管蛋白聚合形成微管②干扰真菌DNA合成结构似鸟嘌呤,竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA，口服，分布全身，病变组织亲和力大;连续用,外用无效【临床应用】主要用于皮肤真菌感染。头癣(最好)、体癣、股癣、甲癣等

第22页,共29页，2024年2月25日，星期天唑类-----广谱抗真菌药分类:咪唑类

酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和联苯苄唑

表浅部真菌感染首选药。三唑类

伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑

深部真菌感染首选药,毒性低.机制:抑制14-α-去甲基酶抑制真菌麦角固醇合成第23页,共29页，2024年2月25日，星期天酮康唑(ketoconazole)

第一个广谱口服抗真菌药

口服吸收差异大，食物影响吸收，分布广，但不易进脑

抑制麦角固醇合成，膜通透性改变【临床应用】临床用于治疗表皮和深部真菌病。

不良反应多，如胃肠道反应、肝毒性、影响内分泌等第24页,共29页，2024年2月25日，星期天克霉唑;咪康唑(达克宁);益康唑

口服不易吸收,外用联苯苄唑(bifonazole)

双重阻断麦角固醇合成--广谱高效真皮内活性持续久--治疗皮肤癣菌感染第25页,共29页，2024年2月25日，星期天强度:

伏立康唑＞伊曲康唑＞氟康唑共同特点:

广谱;高效;低毒;口服有效，可作为深部真菌首选用药。氟康唑易透过血脑屏障孕妇禁用伏立康唑耐药少三唑类广谱抗真菌药第26页,共29页，2024年2月25日，星期天丙烯胺类特比萘芬(terbinafine)

亲脂性极强，吸收快，分布广，在皮肤角质毛发等长期留存抑制真菌细胞麦角古固醇合成过程中的鲨烯环氧化酶抗浅表真菌药也可联合两性霉素B或唑类抗真菌药治疗深部真菌第27页,共29页，2024年2月25日，星期天嘧啶类氟胞嘧啶(flucytosine)口服吸收快而完全分布广，可进入脑脊液、感染的腹腔、关节腔作用机制

转变为氟尿嘧啶，抑胸苷酸合成酶干扰DNA合成替代尿嘧啶掺入核酸影响蛋白质合成临床应用 与两性霉素B联合用药 首选治疗隐球菌所致脑膜炎第28页