药品质量标准的制定

第十五章药品质量标准的制定1药品质量标准的制定5/9/2024第一节概述一、制定药品质量标准的目的意义

1、药品：药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的物质(特殊的商品)。2药品质量标准的制定5/9/20242、目的：保障人民用药的安全和健康。

3、意义：

4、药品质量标准：药品质量标准是国家为保证药品质量所制订的具有法律约束力的技术法规，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据。3药品质量标准的制定5/9/2024二、药品质量标准的分类及制订（一）法定的药品质量标准

1、中华人民共和国药典ChP

由SFDA药典委员会编撰，经国务院同意由SFDA颁布执行。

2、SFDA药品标准局标准

4药品质量标准的制定5/9/2024（二）企业标准又称企业内部标准，企业内控标准。由药品生产企业自己制订，仅在本厂或本系统的管理上有约束力，属非法定标准。（三）临床研究用药品标准（新药）

5药品质量标准的制定5/9/2024

三、制定原则坚持质量第一，充分体现“安全有效、技术先进、经济合理、不断完善”的原则

1、安全有效

毒副作用小疗效肯定

2、先进性

赶超世界先进水平同一药品不同标准，取高标准

6药品质量标准的制定5/9/20243、针对性注射用药麻醉用药

4、适用性

反映新技术的应用和发展符合国情＞内服用药＞外用药7药品质量标准的制定5/9/2024

四、研究和制定药品质量标准的基础

1.文献资料的查阅及整理

2.对有关研究资料的了解五、药品质量标准制定工作的长期性

1.质量标准将伴随产品终身。

2.一个药品的质量标准仅在某一历史阶段有效，而不是固定不变。8药品质量标准的制定5/9/2024第二节药品质量标准的主要内容及要点9药品质量标准的制定5/9/2024乙酰唑胺YixianZuo’anAcetazolamide

C4H6N4O3S2

222.25

名称分子量结构式分子式10药品质量标准的制定5/9/2024

本品为N-[5-（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺。按干燥品计算，含C4H6N4O3S2

应为98.0%~102.0%。

【性状】本品为白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。

熔点本品的熔点（附录VIC）为256~261℃，熔融时同时分解。

11药品质量标准的制定5/9/2024【鉴别】（1）（2）（3）【检查】【含量测定】【类别】碳酰酐酶抑制剂【贮藏】遮光，密封保存。【制剂】乙酰唑胺片12药品质量标准的制定5/9/2024ImpuritiesA. R=H:4-hydroxybenzoicacid,B. R=CO2H:4-hydroxybenzene-1,3-dicarboxylicacid(4-hydroxyisophthalicacid),C. salicylicacid,D. R=O-CO-CH3:2-[[2-(acetyloxy)benzoyl]oxy]benzoicacid(acetylsalicylsalicylicacid),E. R=OH:2-[(2-hydroxybenzoyl)oxy]benzoicacid(salicylsalicylicacid),F. 2-(acetyloxy)benzoicanhydride(acetylsalicylicanhydride).Aspirin13药品质量标准的制定5/9/2024D.R=O-CO-CH3:2-[[2-(acetyloxy)benzoyl]oxy]benzoicacid(acetylsalicylsalicylicacid),E. R=OH:2-[(2-hydroxybenzoyl)oxy]benzoicacid(salicylsalicylicacid),14药品质量标准的制定5/9/2024F.

2-(acetyloxy)benzoicanhydride(acetylsalicylicanhydride).15药品质量标准的制定5/9/2024一、名称

我国药典委员会和《新药审批办法》对新药命名原则规定：

1.药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。原则上按WHO编订的《国际非专有药名》（INN）命名的原则确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。

2.药品的名称应明确、简短、科学，不用代号、政治性名词、容易混同或夸大疗效的名称。16药品质量标准的制定5/9/20243.仿制药物的中文名称，可根据药物的具体情况，采用：音译如：Morphine吗啡意译音意合译如：Chloroquine氯喹

4.对属于某一相同药效的药物命名，应该采用该类药物的词干以显示其与同类药物的关系。如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮17药品质量标准的制定5/9/20245.对于一些化学结构不清楚或天然来源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。如：罂粟中提取的罂粟碱。

6.复方制剂中含有2个或2个以上的药物成分，可以采用简缩法来命名。如：氨酚待因片

7.制剂名称的命名应与原料药名称一致。如：乙酰水杨酸→阿司匹林乙酰水杨酸片→阿司匹林片18药品质量标准的制定5/9/20248.避免采用有关解剖学、生理学、病理学、药理作用和治疗学给患者以暗示的药名。如：风湿灵、抗癌灵

9.某些药物在使用上有不同要求时，名称也应作不同的规定。如：乙醚和麻醉乙醚通过灭菌者，应标明。如：灭菌结晶磺胺

10.对沿用已久的药名，一般不轻易变动，如必须变动，应将原有名作为副名过渡，以免造成混乱。19药品质量标准的制定5/9/2024【性状】本品为白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。

熔点本品的熔点（附录VIC）为256~261℃，熔融时同时分解。

二、性状20药品质量标准的制定5/9/20241、外观、嗅味（1）聚集状态药物的聚集状态是多种多样的，一般以白色或类白色的结晶或结晶性粉末居多数。（2）色泽药物的化学结构与它的色泽具有非常密切的关系。显色的原因是分子结构中具有不饱和碳链和不饱和碳环的高共体系，颜色的深浅又与N，S，O等杂原子在这些共体系中的原子种类和数目有关。21药品质量标准的制定5/9/2024（3）嗅味嗅应是指药物本身固有的味道，如出现不应有的异臭，就说明其质量存在问题。（4）晶型不同晶型的药物其生物利用度有很大的差异22药品质量标准的制定5/9/2024例无味氯霉素（chloramphenicolpalmitate）有A、B、C及无定型四种晶型。

A----稳定型难被酯酶水解，溶出速度慢，难吸收，生物活性低。

B----亚稳定型易被酯酶水解，溶出速度快，易被体内吸收血药浓度为A型的7倍，疗效高。

C----不稳定型可转化为A型，溶出速度介于A、B型之间。23药品质量标准的制定5/9/20242、溶解度溶解度是药品的一种物理性质，药物的化学结构与溶剂的特性对溶解度具有很重要的关系。外观、嗅味溶解度允许有一定的差异，无法定意义24药品质量标准的制定5/9/20243、物理常数药物的物理常数是检定药品质量的重要指标，它包括：熔点、馏程、相对密度、凝点、比旋度、折光率、黏度和吸收系数等。

用黑体字列出小标题，构成法定标准，测定方法均收载于药典“附录”中。25药品质量标准的制定5/9/2024

（1）熔点

1）定义：ChP(2000)规定：熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。26药品质量标准的制定5/9/20242）法定测定方法：

毛细管测定法，分三法：

第一法：测定易粉碎的固体药品第二法：测定不易粉碎的固体药品第三法：测定凡士林或其他类似物质

27药品质量标准的制定5/9/2024初熔全熔28药品质量标准的制定5/9/20243）影响熔点测定的主要因素

a.传温液

mp.在80℃以下的，用水

mp.在80℃以上的，用硅油或液体石蜡

b.毛细管

中性硬质玻璃管，长：9cm内径：0.9~1.1mm壁厚：0.10~0.15mm

c.升温速度

1~1.5℃/min

熔融同时分解2.5~3℃/min

d.温度计

0.5℃刻度，且经校正29药品质量标准的制定5/9/2024USP“meltingpoint”30药品质量标准的制定5/9/2024BP

Themeltingpointdeterminedbythecapillarymethodisthetemperatureatwhichthelastsolidparticleofacompactcolumnofasubstanceinatubepassesintotheliquidphase.31药品质量标准的制定5/9/2024BPMethod

Unlessotherwiseprescribed,drythefinelypowderedsubstanceinvacuoandoveranhydroussilicagelRfor24h.Introduceasufficientquantityintoacapillarytubetogiveacompactcolumn4mmto6mminheight.Raisethetemperatureofthebathtoabout10°Cbelowthepresumedmeltingpointandthenadjusttherateofheatingtoabout1°C/min.Whenthetemperatureis5°Cbelowthepresumedmeltingpoint,correctlyintroducethecapillarytubeintotheinstrument.Fortheapparatusdescribedabove,immersethecapillarytubesothattheclosedendisnearthecentreofthebulbofthethermometer,theimmersionmarkofwhichisatthelevelofthesurfaceoftheliquid.Recordthetemperatureatwhichthelastparticlepassesintotheliquidphase.32药品质量标准的制定5/9/2024（2）凝点液体凝结为固体时，在短时间内停留不变的最高温度（3）相对密度

20℃液体药物密度/水密度比重瓶法：供试品用量少，较常用

韦氏比重秤法：仅用于易挥发液体33药品质量标准的制定5/9/202434药品质量标准的制定5/9/202435药品质量标准的制定5/9/2024（4）馏程（液体） 在标准压力下，由第5滴→剩3～4ml温度范围

纯度高的药品馏程短

纯度低的药品馏程长36药品质量标准的制定5/9/202437药品质量标准的制定5/9/2024（5）比旋度

比旋度具有光学异构体的药物有相同的物理性质和化学性质，但它们的旋光性能是不同的，一般分为左旋体、右旋体和消旋体，在有些药物中，两种光学异构体的药理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多药物的生物活性并不同，如奎宁左旋体治疗疟疾，奎尼丁右旋体治疗心律不齐。38药品质量标准的制定5/9/2024（6）折光率对于液体药品，特别是植物油，是一种具有重要意义的物理常数。ir39药品质量标准的制定5/9/2024（7）黏度液体对流动的阻抗能力

牛顿液体流动时所需的切应力不随流速的改变而改变（纯溶液或低分子物质溶液）

非牛顿液体流动时所需的切应力随流速的改变而改变（高聚物溶液、混悬液、乳剂和表面活性剂的溶液）40药品质量标准的制定5/9/2024（8）吸收系数吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸收度

摩尔吸收系数溶液浓度液层厚度百分吸收系数溶液浓度液层厚度41药品质量标准的制定5/9/2024

三、鉴别（一）一般鉴别试验一些具有特定结构的官能团、金属阳离子及阴离子可能存在于多种药物中，为避免重复，中国药典将此类官能团、阴、阳离子的鉴别试验列于附录中，此类鉴别试验只能证实是某一类药物，而不能证实是哪种具体药物，所以称之为一般鉴别试验。42药品质量标准的制定5/9/2024

如：

丙二酰脲类鉴别试验只能证实是巴比妥类药物，但具体是何种巴比妥类药物不可确定。

钠盐鉴别试验43药品质量标准的制定5/9/2024（二）专属鉴别试验某种具体药物具有的专属性反应如：维生素B1，中国药典（2000年版）将其专属性反应—硫色素反应作为鉴别试验。44药品质量标准的制定5/9/2024（三）药典常用的鉴别方法

1、化学法包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法及特异焰色法。优点：操作简便、快速、实验成本低，应用广缺点：专属性差45药品质量标准的制定5/9/2024例生成气体法：尼可刹米和酚磺乙胺在稀碱溶液中加热，可分解产生二乙胺，用红色石蕊试纸试之，可由红色变为蓝色。

呈色反应：三氯化铁呈色反应异羟肟酸铁反应46药品质量标准的制定5/9/20242、理化常数测定法3、仪器分析法UV、IR、TLC、HPLC、GC、PC

放射性药物谱仪法

NMR、MS、AA、X-衍射法、热分析法、氨基酸分析法47药品质量标准的制定5/9/2024UV法

利用紫外光谱对药物进行鉴别，常用方法有五种(2)IR法

ChP采用标准图谱对照法

USP采用对照品法

JP两种方法都用

BP主要用标准图谱对照法

IR法只能用于原料药的鉴别

48药品质量标准的制定5/9/2024(3)TLC法一般采用对照品（或标准品）比较法

4、生物检定法(四)鉴别方法选择的基本原则注意：制剂的鉴别应先提取49药品质量标准的制定5/9/2024(五)鉴别方法评价的效能指标

准确度精密度专属性检测限定量限线性范围耐用性50药品质量标准的制定5/9/2024四、检查有效性以临床疗效评价均一性溶出度、装量差异、含量均匀度、生物利度等纯度要求杂质检查安全性异常毒性、降压物质、热源、细菌内毒素、无菌等51药品质量标准的制定5/9/2024

确定杂质检查及其限度的原则：

1、要检查危害健康的杂质如：重金属、砷盐

2、针对性

3、要检查影响药物质量的杂质如：甲苯咪唑（A，B，C晶型）

4、从安全有效的角度来确定杂质限度。52药品质量标准的制定5/9/2024

检查方法评价的效能指标

定量限度

准确度精密度专属性检测限定量限线性范围耐用性53药品质量标准的制定5/9/2024五、含量测定（一）常用的测定方法及其特点

1、重量分析法原料

2、容量分析法原料

3、光谱法制剂

UV法荧光法AAS法

4、色谱法原料、制剂

HPLCGCTLC5、其他方法54药品质量标准的制定5/9/2024（二）选择方法的基本原则

1、化学原料药首选容量分析法

2、制剂色谱法

3、酶类药物首选酶法

4、上述方法均不合适时，可选计算分光光度法

5、一类新药应选用原理不同的两种方法进行对照测定。55药品质量标准的制定5/9/2024（三）含量限度的制定

1、根据不同的剂型如：双氯芬酸钠（双氯灭痛）

原料药≥99.0%

片剂

90.0~110.0%

注射液

93.0~107.0%

对乙酰氨基酚注射液

95.0～105.5%

丹皮酚磺酸钠注射液

90.0～110.0%56药品质量标准的制定5/9/20242、根据生产的实际水平如：

积雪草中各种苷类成分，提取时不易分离和提纯，故其原料药以积雪草总苷计，含量应不少于60.0%

盐酸罂粟碱的提取方法已成熟稳定，故含量标准订为不少于99.0%，注射液应为标示量的95.0~105.0%57药品质量标准的制定5/9/20243、根据主药含量的多少主药含量大，分布均匀，要求严些主药含量少，难以分布均匀，要求宽些4、根据所选方法容量分析法99.0~101.0%UV法97.0~103.0%HPLC96.0~104.0%

氧瓶燃烧法93.0~107.0%58药品质量标准的制定5/9/2024(五)含量测定方法评价的效能指标

准确度精密度专属性检测限定量限线性范围耐用性59药品质量标准的制定5/9/2024第三节药品质量标准的起草说明一、按质量标准项目逐条说明

（一）概况临床用途投产历史工艺改革和重大科研成果、国外情况（药典、产品质量）60药品质量标准的制定5/9/2024（二）生产工艺若有其他不同工艺路线的应列出并指明厂家（三）质量标准制定的意见或理由

按标准内容依次说明检验结果与数据（四）与国外药典标准进行对比

对本标准的水平进行评价

61药品质量标准的制定5/9/2024二、与原标准不同的，对修订部分的内容加以说明修订依据、修订前后测定结果比较对未修订的内容说明不修订的理由三、属于新的检查方法，特别是含量测定方法要有专题研究报告62药品质量标准的制定5/9/2024四、原料药的起草说明需增加

1、本品的药理作用和临床用途

2、国内外质量控制的情况

3、与各种生产工艺路线的分析对比五、制剂的起草说明需增加

1、与各种处方的分析对比

2、制备工艺路线及分析

3、稳定性考察的材料与结论63药品质量标准的制定5/9/2024六、阐明曾经作过的试验的数据与结论

不成熟的、尚待完善的失败的暂未收载或不能收载于正文的七、起草单位和复核单位意见八、参考文献64药品质量标准的制定5/9/2024重酒石酸去甲肾上腺素注射液质量标准和起草说明

一、概况

（一）去甲肾上腺素具邻苯二酚结构,

易氧化变质，配注射液时，常加入抗氧剂焦亚硫酸钠和稳定剂EDTA-2Na。65药品质量标准的制定5/9/2024（二）研究结果表明：去甲肾上腺素在亚硫酸根的存在下，会形成无生理活性、无光学活性的去甲肾上腺素磺酸，且磺酸化合物的含量随贮藏期的延长而增高。66药品质量标准的制定5/9/2024（三）注射液在贮藏过程中还易发生消旋化反应而降低活性。

pH值↓，焦亚硫酸钠↑：消旋化↑

pH值↑，焦亚硫酸钠↑：磺酸化↑通CO2和N2：氧化和消旋作用↓67药品质量标准的制定5/9/2024二、生产工艺

儿茶酚在POCl3存在下与氯乙酸缩合得氯乙酰儿茶酚，与氨水进行胺化反应生成去甲肾上腺素酮，与盐酸成盐后，用钯碳进行催化氢化，生成盐酸去甲肾上腺素，加氨水使之游离后得消旋体，再用酒石酸拆分得本品。68药品质量标准的制定5/9/2024

本品为重酒石酸去甲肾上腺素加氯化钠适量使成等渗的灭菌水溶液。含重酒石酸去甲肾上腺素（C8H11NO3·C4H6O6·H2O）应为标示量的90.0～115.0%。本品中可加适宜的稳定剂。69药品质量标准的制定5/9/2024三、质量标准的制定

120℃加热3分钟或80～90℃与硫酸共热2h则引起消旋化；酸性下加热至50℃或在pH6时遇高铁氰化物被氧化成去甲肾上腺素红，加碱后则生成有荧光的3,5,6-三羟基异吲哚。[性状]本品为无色或几乎无色的澄明液体；遇光和空气易变质。70药品质量标准的制定5/9/2024[鉴别]（1）取本品1ml，加三氯化铁试液1滴，即显翠绿色。肾上腺素与去甲肾上腺素的共有反应，而异丙肾上腺素遇三氯化铁显深