肿瘤标志物检测与临床

肿瘤标志物检测与临床

发布时间03年03月28日10时54分

在肿瘤的研究和临床实践中，早期发现、早期诊断、早期治疗是

关键。肿瘤标志物(TumorMarkerTM)在肿瘤普查、诊断、判断预后

和转归、评价治疗疗效和高危人群随访观察等方面都具有较大的实用

价值。自80年代以来，随着应用B淋巴细胞杂交瘤制备肿瘤单克隆技

术的不断成熟，出现了大量的抗肿瘤的单克隆抗体，并与同时出现且

日新月异的免疫学检测技术(RIA、IRMA、ELISA、CLIA、IFA、TRFIA

等)相结合，发展了众多的肿瘤标志物检测项目并不断地应用于临床,

已成为肿瘤患者的一个重要检查指标。

1、概述

1.1一般而论，肿瘤标志物主要是指癌细胞分泌或脱落到体液或

组织中的物质，或是缩主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组

织中的物质。这些物质有的不存在于正常人体内只见于胚胎中，有的

在肿瘤病人体内含量超过正常人体内含量。通过测定其存在或含量可

辅助诊断肿瘤、分析病程、指导治疗，监测复发或转移、判断预后，

这类TM称为体液TMo随着分子生物学技术的发展，从分子水平发现

基因结构或功能的改变以及具有一定生物学功能的基因产物的非正常

表达均与肿瘤的发生、发展密切相关，所以测定癌基因、抑癌基因及

其产物也属TM之列。由于这些物质存在于细胞膜上或细胞内如激素受

体、生长因子受体、白血病表型、分子基因等，故把这类物质称为细

胞TM。由于肿瘤发生发展的原因至今不明，因此，的定义还有待于

进一步的完善。

1.2〃理想〃的肿瘤标志物的特点：所谓〃理想〃的肿瘤标志物，一

般认为应具有下列特点：（1）敏感性高，能早期测出所有肿瘤患者；（2）

特异性好，鉴别肿瘤和非肿瘤患者应100%准确；（3）有器官特异性，

能对肿瘤定位；（4）血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关，可用以判

断预后；（5）半衰期短，能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发

和转移；（6）测定方法精密度、准确性高，操作简便，试剂盒价廉。但

至今为止，尚无一种〃理想〃的TM。由于肿瘤基因的复杂性，没有一种

肿瘤是单一类型的，故发现〃理想”的TM就十分困难。

2、肿瘤标志物的分类及临床应用

肿瘤标志物用于临床诊断的有许多种，粗粗分类有癌胚抗原类、

酶类、激素类、糖蛋白类、癌基因类和细胞表面肿瘤抗原类等6大类。

前4类称为血清肿瘤标志物，后两类称细胞肿瘤标志物，目前大都已可

用于临床检测。

2.1血清肿瘤标志物

2.1.1胚胎性蛋白

2.1.1.1甲胎蛋白（AFP）：

AFP在胚胎期是功能蛋白，合成于卵黄囊、肝和小肠，脐带血含

量为1000—5000ug/L,1年内降为成人水平V40ug/L,终生不变。AFP

在临床上用于以下辅助诊断：（1）产前诊断胎儿宫内死亡、神经管畸形、

无脑儿和脊柱裂。（2）急慢性肝炎，在1100例肝炎患者测定中发现

16.7%AFP20-90ng/L,8.7%90-400ug/L,2.8%400-1000ug/L,

其中1例维持lOOORg/L以上达6周，后逐步下降。（3）原发性肝细胞癌

约70%以上AFP在400ug/L以上，多逐渐升高，亦有不高于400ug/L,

甚至在正常水平的患者。

AFP异质体，是指肝细胞癌产生的AFP与新生肝合成的在糖基链

的量上有区别，因此可用Con-A（刀豆凝集素-A）来区别，异质体亲和

力大，胚胎AFP则亲和力小，可用电泳方法来区别肝细胞来源与肝癌

细胞来源的AFP。

2.1.1.2.癌胚抗原（CEA）：

CEA是一种酸性糖蛋白，胚胎期在小肠、肝脏、胰腺合成，成人

血清含量极低（＜5ug/L,29如吸烟者为15-20ug/L,6.5%可达

20-40ug/L）oCEA1965年被发现时，认为是结肠癌的标志物

（60%-90%患者升高），但以后发现胰腺癌（80%）、胃癌（60%）、肺癌

（75%）和乳腺癌（60%）也有较高表达。

2.1.2糖蛋白抗原

是由于细胞膜成分异常糖基化而形成的抗原。

2.1.2.1糖蛋白抗原CA50：

是一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常组织中一般不存在，当细

胞恶变时，糖基化酶被激活，造成细胞表面糖基结构改变而成为CA50

标志物。正常血＜20Ug/L,许多恶性肿瘤患者血中皆可升高,如66.6%

的肺癌、88.2%的肝癌、68.9%的胃癌、88.5%的卵巢或子宫颈癌、

94.4%胰或胆管癌，其他如直肠癌、膀脏癌等皆有70%以上是升高的。

2.1.2.2CA125：

最初认为是卵巢癌特异的，但深入研究，它也是一种广谱的标志

物。正常值以35U/ml为界，82.2%卵巢癌、58%胰腺癌、32%肺癌,

及其他非妇科肿瘤皆有不同程度的升高，但作为卵巢癌的辅助诊断是

个重要的标志物，与病程有关。

2.1.2.3CA15-3：

是乳腺细胞上皮表面糖蛋白的变异体，近年推出作为乳腺癌标志

物，正常V40U/ml哺乳期妇女或良性乳腺肿瘤皆低于此值。乳腺癌

晚期100%,其他期75%此值明显升高。同样，该标志物也是广谱的，

可见于50%肝细胞癌、53%肺癌、34%卵巢癌患者。由于CEA在乳腺

癌中也有诊断价值，如两者联合将可提高10%阳性率。

2.1.2.4.CA19-9：

CA19-9为唾液酸化的乳-N-岩藻戊糖II,是一种类粘蛋白的糖蛋

白成分，与Lewis血型成分有关。血清内正常值V37U/mL(>95%),

异常升高也是在多种肿瘤出现，如79%胰腺癌、58%结肠癌、49%肝癌、

67%胃癌、67如胆囊癌、肺癌、乳腺癌皆有10%左右是升高的。

2.1.2.5.CA549：

CA549也是乳腺癌的标志物，它是一种酸性糖蛋白，大部分健康

女性VllU/ml,异常升高者比例并不高，可见于50%乳腺癌、卵巢癌、

40%前列腺癌、33%肺癌患者。由此，作为乳腺癌的早期诊断，CA则

还较欠缺，应联合应用其它TM。

2.1.2.6CA72-4：

CA72-4是一种高分子量糖蛋白，正常人血清中含量V6U/ml,异

常升高在各种消化道肿瘤、卵巢癌均可产生。对于胃癌的检测特异性

较高，以＞6U/ml为临界值。良性胃病仅＜1%者升高，而胃癌升高

者比例可达42.6%,如与CA19-9同时检测，阳性率可达56%。

2.1.2.7鳞状细胞相关抗原(SCC)

是由宫颈癌细胞中提纯的，是宫颈癌较好的肿瘤标志物。SCC在

正常鳞状上皮细胞内也存在，随着鳞状上皮细胞的增殖(恶性)而释放

入血。正常人血清水平V2ug/L。异常升高可见于宫颈鳞癌，21%宫

颈腺癌也有升高。肺鳞癌有较高的阳性率，各家报告从40%-100%不

等，而小细胞肺癌阳性率则较低(3.7%)。食道鳞状上皮癌、口腔鳞

状上皮癌皆有较高的阳性率，且随肿瘤的分期呈现不同变化(20%

-80%)o可见SCC是鳞状上皮癌的重要标志物。

2.1.2.8CA242：

是一种粘蛋白型糖抗原，可作为胰腺癌和结肠癌校好的肿瘤标志

物，其灵敏度与CA19-9相仿，但特异性、诊断效率则优于CA19-9。

2.1.2.9NMP22：

系核基质蛋白(nuclearmatrixprotein)是膀胱癌的一种新的标

志物，检测尿NMP22可鉴别良恶性膀胱疾病。

2.1.3蛋白质抗原

2.1.3.1细胞角蛋白19(CYFRA21-1):

细胞角蛋白是细胞体的中间丝，根据其分子量和等电点不同可分为

20种不同类型，其中细胞角蛋白19在肺癌诊断中有很大价值，是小细

胞肺癌的重要标志物。在肺癌的血清浓度阈值为2.211g/L,其敏感性、

特异性及准确性分别为57.7%、91.9%和64.9%。从组织学角度看,

鳞癌的敏感性(76.5%)较腺癌(47.8%)为高，也高于SCC对两者的

诊断率。细胞角蛋白19与CEA联合应用，诊断非小细胞肺癌符合率已

可达到78%。

2.1.3.2P2-microglobulin：

表达在大多数有核细胞表面，是HLA-A.B和-C抗原的一分子量

为11800链。临床上多用于证实淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及

多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动

性有关。例如骨髓瘤B2-microglobulin水平高于4.Omg/L时，预

示生存时间短，高于6.Omg/L时，对化疗反应不敏感。此外，根据

此水平还可为骨髓瘤患者分期。

2.1.3.3Ferritin：

是一种铁结合蛋白，存在于各种组织，病理状态下，释放到血液

增加，不是肿瘤特异的标志，在多种癌症患者血中均有不同程度的阳

性率，肝癌患者的阳性率在70%以上，所以可辅助肝癌诊断。此外，

在进展性乳腺癌思考Ferritin水平也有显著升高，且与病程有关。

2.1.3.4前列腺特异性抗原(PSA)：

PSA是目前诊断前列腺癌最敏感的指标，可用于前列腺癌的早期诊

断、监测治疗及预测复发。PSA是由前列腺上皮细胞产生的一种大分

子糖蛋白，它具有极高的组织器官特异性。正常人体血清内PSA<

411g/L,这个正常值有随年龄增长的趋势。＜50岁者一般低于

4.Oug/L,50-55岁为4.4ug/L,60-69岁为6.8ug/L,＞70岁可达

7.7ixg/L,异常升高预示有患前列腺癌的可能。以＞4ug/L为临界

值，早期前列腺癌63%-70%阳性，总阳性率可达69-92.5%。有报告,

PSA值如为40To.Oug/L,特异性相对较低,只有25%确诊前列腺

癌；但＞10.Oug/L者，往往又是晚期前列腺癌，失去早期治疗时机,

这是个急待解决的问题。PSA在血清中以多种形式存在，它主要与蛋

白酶抑制物形成复合物。然而，另一种PSA即游离PSA(f-PSA),不与

蛋白酶抑制物结合。由于未知的原因，前列腺癌患者血清f-PSA百分

比比正常人和前列腺良性疾患为低。因此，测定PSA的类型和百分比

有利于鉴定前列腺良性和恶性疾患，f-PSA百分比较低可能是前列腺

癌恶性度较高。而f-PSA百分比受年龄、前列腺大小和总PSA(tPSA)

水平影响,据报告，50-55岁f-PSA临界值应＜20%,60-69岁应V

20%,70-75岁〈28%,固定临界值应是＜25%(占PSA的量).有报告

773例经组织学证实的患者(379例前列腺癌,394例良性前列腺

病)f-PSA在0.2-5.Oug/L,百分比从20%-52%,而前列腺癌组为

12%,良性组为18%。国内报告，如以t-PSA＞4.2ug/L为诊断标准,

其敏感性为100%,特异性仅68%,符合率为74%；如以fPSA/tPSA(F

/T)值V0.11为诊断标准，其敏感性为85%,特异性98%,符合率96%；

如以tPSA＞4.2ng/L,同时F/TVO.2为诊断标准，其敏感性为86临

特异性为99%,符合率97吼可见，最后一个指标为最佳。

2.1.4酶类

2.1.4.1神经原特异性烯醇化酶(NSE)：

血清NSE是神经内分泌肿瘤的特异性标志，如神经母细胞瘤、甲

状腺髓质癌和小细胞肺癌(70%升高)。正常人血清NSE水平V12.5U

/ml目前，NSE已作为小细胞肺癌重要标志物之一。

2.1.4.2前列腺酸性磷酸酶(PACP)：

主要用于诊断前列腺癌，但诊断价值不及PSA。

2.1.5激素类

2.1.5.1B-HCG：

是一存在于胎盘中的糖蛋白激素，分于量为45000,当怀孕时血与

尿中水平上升，正常血中只含微量。以特殊的免疫试验可测定HCG的

6亚单位。由于60%以上的非精原细胞瘤患者体内HCG上升，所以

B-HCG的测定可监视非精原细胞瘤的治疗反应及复发状况，甚至有些

肿瘤复发可在临床体征出现前儿周或儿个月通过测定HCG查出。对于

妇科恶性肿瘤，除了测定完整的HCG、游离的B亚单位外，还可测定

尿与血中的促性腺激素的片段，称之为B核心(B-core)。联合测定

尿中B-core与血中CA12.5可对临床卵巢癌的诊断提供有意义的信

息。

2.1.5.2人胎盘催乳素(HPL)

2.1.5.3促肾上腺皮质激素(ACTH)

2.1.5.4生长激素(GH)

2.1.5.5甲状旁腺激素激素)

2.2组织肿瘤标志物

检测细胞与组织内的肿瘤标志对于认识肿瘤的类型及形成治疗的

生物靶位均有帮助。组织肿瘤标志可粗略分为以下4类：(1)分化标志：

激素受体，如：唯二醇受体(ER)、孕酮受体(PR)等。(2)增殖标志：细

胞周期相关抗原(Ki67)、PCNA、生长因子及其受体，周期素(cyclin),

周期素依赖的蛋白激酶(CDKs)及CDKs的抑制蛋白(CKIs)等。(3)转移

潜在性标志：蛋白酶-胭激酶一血纤维蛋白溶酶原激活剂与组织蛋白酶

D,nn)23基因产物一一种核甘酸二磷酸激酶，以及细胞粘附因子等。(4)

癌基因及抗癌基因：癌基因如：myc、H-ras、erbB2等，抗癌基因如：

p53、bcl-2、视网膜母细胞瘤克隆出的基因(Rb)及结肠癌抑癌基因

(DCC)等。虽然，这些组织肿瘤标志将来有希望在肿瘤临床中成为诊

断、预后判断及调整治疗的工具，但绝大多数在目前还仅处于研究观

察阶段。目前，正式用于临床的只有乳腺激素受体的测定。对决定乳

腺癌的治疗方案具有重要意义。80年代初就有报道：ER(-)/PR(-)采

用内分泌治疗有效率为9%,ER(十)/PR(-)为32%,ER(-)/PR(十)

为53%,ER(十)/PR(十)为71%,因此，测定乳腺组织中的ER与PR

对于预示内分泌治疗的效果、决定治疗方案是极其重要的。

2.3肿瘤标志物的临床应用价值

2.3.1普查：

如果一种能满足上述〃理想TM〃标准的第1、2点，则该标志物

可用于普查，但实际上没有一种TM的特异性和灵敏度均能达到

100%,从而使TM用于普查受到限制。以癌胚抗原(CEA)普查一组结肠

癌为例，发病率为37/10万，假阳性数高达4998人，而检出的结肠癌

患者只有26人。因此,这一类TM一般不适宜对无症状的人群进行普查。

但某些TM用于高危人群的普查。如在乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带

者和肝硬化患者中检测甲胎蛋白。

用IM进行普查应考虑下列原则：（1）应十分清楚该肿瘤的发病率,

⑵该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤，（3）该肿瘤的早期治疗应比晚期

治疗更经济有效，（4）测定方法的灵敏度、特异性和重复性良好，（5）

普查所需费用能被接受。

2.3.2定位：

TM基本上不能对肿瘤定位，因为绝大多数TM无器官特异性，只有

极少数的TM如前列腺特异抗原（PSA）,前列腺酸性磷酸酶（PAP）,具有

器官特异性，只可惜这些指标虽能进行器官定位，但不具肿瘤特异性。

2.3.3.确诊：

由于TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果，同时还有假阳性

的可能，因此，通常不能单凭TM进行确诊。但本周蛋白、AFP、P-HCG）

和降钙素等有助于确诊。

2.3.4.分期：

大多数TM与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小（如结肠癌CEA浓

度与肿瘤大小有关）或分期（如儿乎所有的TM在肿瘤晚期时呈现较高

的浓度）之间通常存在着关联，但这只是总体而言。由于各期TM的浓

度范围极广，且互相重叠，因此，并不能根据个体测得值来判断肿瘤

大小，也不能以TM的浓度来精确地指示各期肿瘤。

2.3.5.疗效监测：

TM最重要的价值，是能明确手术、放疗或药物治疗是否有效。有

的TM可反映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要，如用B-HCG监测

绒毛膜癌的疗效、检测抗药性和推断〃零肿瘤细胞〃（检测极限以下），

以决定何时停止治疗的报道就是最好的例子。

任何标志物半寿期显著超过“正常〃半寿期，均与残留肿瘤不断产

生TM有关，表示手术切除得不完全，或肿瘤抗药，或肿瘤复发。虽然

目前尚无一种能被普遍认可的、用TM浓度来评价治疗有效性的标准，

但Beastall提出的方案是值得重视的，即：无效：则浓度与治疗前相

比下降＜50%；改善：TM浓度与治疗前相比下降＞50如；有效：TM

浓度与治疗前相比下降＞90%；显效：TM浓度下降至非恶性肿瘤的参

考值内。

治疗中或治疗后TM浓度变化有3种基本类型：（1）浓度下降到正常

水平，提示肿瘤全部除去或病情缓解；（2）浓度明显下降但仍持续在正

常水平以上，或短期下降到正常水平后又重新增高，提示有肿瘤残留

和（或）肿瘤转移；（3）浓度下降到正常水平一段时间（约数月）后，又重

新增加，提示复发或转移。应注意，如化疗、放疗或手术后立即测定

TM浓度，可能会有短暂的升高，这是由于肿瘤坏死所致。另外，化疗、

放疗或手术后TM浓度重新恒定升高，可能表示治疗无效，应尽可能改

用其他治疗方式。并不是同一器官的肿瘤均表达相同的TM,为了确定

何种TM适宜监测疗效，最好在手术前检测一组TM,然后选择升高的

TM作为监测指标。但是，即使某些TM在手术前浓度并不增加，也可

能可以作为预示复发和转移的指标。少数肿瘤也可采用组合TM来进行

监测，如AFP和HCG监测睾九癌o

2.3.6.预后：

术前TM浓度增加，术后浓度降低，表示这些TM对此肿瘤具有预

后价值。特别在病程监测中，TM的浓度增加或降低与疾病的预后密切

相关。如睾九癌时以HCG和AFP作为预后指标，HCG<50KU/LAFP

<500ng/ml的4年生存率为96%,HCO50KU/L或AFP>500ng/ml

的4年生存率为56%。另外，结肠癌时CEA浓度、非何杰金淋巴瘤(特

别是多发性骨髓瘤)时B微球蛋白、卵巢癌时CA125等都有预后的价

值。

2.3.7.预测：

TM另一重要的特性就是预测价值，其依据是Bayes'法则。可用阳

性预期值(PPV)和阴性预期值(NPV)来表示。PPV与NPV不仅与灵敏度

与特异性有关，还与人群的患病率有关。某一TM的灵敏度、特异性、

PPV、NPV不是固定不变的，而是依赖于选定的临界值。将临界值提高,

可增加特异性，但灵敏度随之降低；反之，将临界值降低，则灵敏度

提高，但特异性下降。对TM而言，以正常参考值表示已基本无意义，

通常以临界值来表示。因为，在实际应用中考虑的是最佳临界值，即

区分〃正常的分界限。它不同于正常参考值的运用，正常参考值来自

一组对照人群，而临界值是根据金标准确诊为患者和正常对照组两组

人群所确定的。

3、肿瘤标志物测定方法及影响因素

3.1TM的测定方法

3.1.1血清TM的测定方法：

RIA、IRMA、ELISA>CLIA、IFA、TRFIAo特别是CLIA的应用,使

TM的测定更加准确、快速、结果稳定。

3.1.2细胞TM的测定方法：

免疫组织细胞化学法、流式细胞术、放射免疫显像。特别是流式

细胞术的应用，使定量检测细胞TM方面发挥了较大的优势。

3.2TM测定的影响因素

3.2.1体内因素：

肝、肾功能异常和胆汁淤滞等均可造成TM浓度增高，如CEA,AFPo

风湿病时CA19-9浓度可增高，强烈的治疗作用(手术、放疗、化疗)和

连续的细胞死亡、肿瘤部位供血障碍等均可导致TM浓度变化。某些药

物会影响TM的浓度，如前列腺癌抗雄激素治疗可抑制PSA产生。另外,

已发现屡次进行直肠检查后，PSA和PAP值可升高，因此采血前不应

进行直肠检查。

3.2.2体外因素：

血清是测定肿瘤标志物最常用的样品，但由于血液的稀释作用，检

测的阳性率有一定的局限性，若能直接收集肿瘤组织或其附近组织分

泌的体液进行测定，可提高检测灵敏度和特异性。例如，经内窥镜采

集胰液测定以19-9、CA72-4含量，可明显提高胰腺癌的检出率。同样,

如用乳汁作为CA15-3和CEA的测定样品，则乳腺癌的阳性检出率也比

用血样品大大提高。汗液、唾液和其他体液中均含有鳞状上皮细胞癌

抗原(SCC),因此，检测SCC抗原时，如污染上述体液可造成假性升高

结果。红细胞、浆细胞和血小板中存在神经特异性烯醇化酶（NSE）,因

此样本在离心前放置一段时间（60-90min）,血液中NSE浓度可能增高。

另外，血清保存于室温中，PAP可因抗原不稳定而在几小时内降解。

有些TM如CA15-3对蛋白酶和神经酰胺酶很敏感，因此，血清样本应

避免微生物污染，以免影响测定结果。

引起假阳性的因素（1）在良性疾病时,如炎症性疾病会使一些肿

瘤标志表达增加。肝脏良性疾病时，AFP、CA19-9,CEA和肿瘤多肽

抗原及肾功能衰竭的B2-微球蛋白及CA15-3、19-9、CEA和PSA水平

均会升高。（2）有一些生理变化，如妊娠时AFP、CA125、人绒毛膜

促性腺激素和月经时一CA125也会升高。（3）在肿瘤手术治疗、化疗和

放疗过程中，由于肿瘤组织受到破坏或肿瘤坏死时某些肿瘤标志产生

增加，从而影响肿瘤标志的测定，造成假阳性。引起假阴性的因素（1）

产生肿瘤标志的肿瘤细胞数目少。（2）细胞或细胞表面被封闭。（3）

机体体液中一些抗体与肿瘤标志（肿瘤抗原）形成免疫复合物。（4）肿

瘤组织本身血循环差，其所产生肿瘤标志物不能分泌到外周血中。此

外，血标本的采集，贮存不当也会影响肿瘤标志测定的结果。

4、肿瘤标志物的合理应用及注意事项

4.1动态记录IM的浓度变化：

TM测定的临床价值在于动态观察，有时即使在参考值范围内的浓

度变化，可能也是有价值的。某些肿瘤如术后CEA浓度快速增高（每6

个月＞4ug/L）表示骨和肝转移，而术后CEA浓度缓慢增加（每6个月

2-4ug/L）表示脑、软组织和皮肤转移。因此，每个患者总是最佳的自

身对照。但为了保证结果的可靠性，当测得的TM浓度增加时，应在短

期内（14-30d）进行重复测定。

4.2定期测定浓度：

应根据不同的患者，不同的肿瘤制定不同的测定时间表。一般而

言，治疗前应测定每个患者TM的原始值，治疗后第1-2年，应每月测

定（测定时间应根据TM的半衰期，通常在2T4d完成），至则浓度明显

下降后，每3个月测定1次。第3-5年，应每年测定1-2次。第6年起，每

年1次。但每次改变治疗之前、TM浓度增加或怀疑复发和转移时，均

应及时测定TM浓度。

4.3合理选用TM：

同一肿瘤可含有一种或多种TM,而不同或同种肿瘤的不同组织类

型既可有共同的TM,也可有不同的TM。因此，选择一些特异性较高的

TM联合测定某一肿瘤，有利于提高检出的阳性率，而且，合理选用TM,

常可在临床症状出现之前数月鉴别出复发和转移。

1.4.4TM组合测定：可提高检测的灵敏度，但常导致特异性下降，NPV

增高，PPV降低。因此，TM的组合测定应同时考虑灵敏度、特异性、

NPV和PPV。儿种常见肿瘤的常用联合检测〃谱〃如下：结肠癌：CEA、

CA19-9是首选，其特异性达到80%以上。如CEA、CA19-9加。a1酸性

糖蛋白（AGG）、C反应蛋白、肌型肌酸激酶同功酶，其敏感性、特异性

皆较为理想。胰腺癌：CA19-9对胰腺癌的诊断已较好，如加上CA125、

CA50及DU-PAN-2（一种胰腺癌标志物）则可把诊断率提到90%以上。

肺癌：单用CEA对肺癌诊断已有较高的特异性，但如加上NSE、唾液

酸、CEA、SCC则特异性更高。细胞角蛋白19加CEA对小细胞腺癌诊断

率达78%,可与AFP诊断肝癌媲美。乳腺癌：以粘蛋白型糖蛋白分子

CAM26+CAM29+脑型肌酸激酶同功酶(CK-BB)和CAM26+CAM29+CA15-3两

个组合最好，敏感度可达94%和96%。卵巢癌：CA125加CA19-9和铁

蛋白等皆是较好的联合，其他许多检查尚不成熟。胃癌：由于尚无更

特异的标志物，以19-9加CEA仍是目前较好的联合，有条件时可加

CA72-4,则阳性率更高。以上介绍的各种联合也不是十全十美，有时

联合检测的增加，提高了敏感性，反而降低了特异性。因此，在联合

应用时，一定选准特异性较强的标志物，作不同标志物的联合，再作

仔细的分析，才能使联合检查达到尽可能〃完美〃的程度。

摘自：《检验与临床》

肿瘤科专家教你读懂肿瘤标志物

2009年02月01日06:57］我来说两句］［字号：大史史I

曲

来源：解放网-新闻晨报作者：李进

不少患者都有一个共同的烦恼，手拿体检报告，往往因为读不懂

其中的一些数据和指标而焦急万分。比如，当发现儿个肿瘤标志物的

指标高出了参考值，就异常慌张，主观地认为自己得了肿瘤。那么，

肿瘤标志物究竟是什么意思？该如何读懂与它有关的指标呢？我们今

天就来谈谈这个问题。

作为参考依据，拥有特殊性质

肿瘤标志物是指在肿瘤发生和增殖的过程中，由肿瘤细胞合成、

释放或者是机体对肿瘤细胞反应而产生的一类物质。当机体发生肿瘤

时，血液、细胞、组织或体液中的某些肿瘤标志物就可能会相应的升

晨JO

通过肿瘤标志物的检查可以在肿瘤普查中早期发现肿瘤病人，帮

助观察抗肿瘤治疗疗效以及判断预后。目前主要发现的肿瘤标志物有:

甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、糖原125（CA125）、糖原153

（CA153）>糖原19-9（CA19-9）、糖原724（CA724）、糖原211（CA211）、

铁蛋白（Fer）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、前列腺特异性抗原

（PSA）、组织多肽抗原（TPA）、糖原242（CA242）、人绒毛膜促性

腺激素（HCG）、B—人绒毛膜促性腺激素（B—HCG）、性激素和甲

状腺激素、甲状腺球蛋白（TG）、抗甲状腺球蛋白（ATG）、甲状腺结

合球蛋白（TBG）、抗甲状腺过氧化物酶（ATPO）o

指标轻度升高，不要轻下结论

通常来说，医生会根据不同的肿瘤检查不同的标志物。但是，现

今所知的肿瘤标志物绝大多数不仅存在于恶性肿瘤中，也存在于良性

肿瘤、胚胎组织、甚至正常组织中。因此，某些肿瘤标志物的特异性

比较差，也就是假阳性和假阴性率比较高。

由此可见，肿瘤的诊断不能单独依靠肿瘤标志物的检查，只有持

续观察肿瘤标志物的动态变化才能作为判断依据。如果体检发现某个

或某几个肿瘤标志物持续升高，那么应提高警惕，需要进一步进行CT、

B超等方法检查。特别是要通过病理检查才能明确诊断。如果只是单

次轻度升高或每次检查的结果没有大的变化，就不必那么紧张了。

此外，针对不同的疾病和不同的患者可以有不同的肿瘤标志物作

为其疗效监测的指标。当肿瘤经治疗有好转或因肿瘤复发转移而病情

恶化时，这些肿瘤标志物水平的变化可以作为参考。

综上所述，各种肿瘤标志物仅仅只能作为辅助诊断的指标之一，

在没有明确病理组织学诊断前，千万不要因为见到某项指标轻度升高

就肯定患了癌症，甚至进行抗肿瘤治疗，以免造成不必要的伤害和损

失，而应该提高警惕，进一步检查和观察。

肿瘤标志物临床应用的指导原则

简介

肿瘤标志物的定义：肿瘤标志物是可以在血清、血浆、其他体液、组

织提取物或石蜡固定的组织中检测到的自然生长的分子，用于确定肿

瘤存在、评价病人预后以及对病人的治疗效果进行监测。肿瘤标志物

存在于细胞浆和细胞核中，与细胞表面膜相连，在血液中进行循环。

大多数肿瘤标志物可以用免疫学的技术进行检测。

1998年5月，NACB（美国临床生物化学学会）召开研讨会，起草了

肿瘤标志物的分析检测以及临床应用的指导原则。1997年EGTM（欧

洲肿瘤标志物组织）正式成立，进行临床相关的肿瘤标志物及其检测

质量控制和标准化管理。质量要求和质量控制

肿瘤标志物检测前的要求

对病人的信息进行充分了解，确保实验结果的准确性。肿瘤标志

物分析检测的要求满意的测试结果来自于符合要求的标本以及经过

室内质控（IQC）和实验室间质量评价（EQA）监测评价的有效的实验

方法。室内质控和室间质控的监测评价包括实验的重复性、采用的标

准、所用基质的影响、动力学范围、参考品、稳定性、分析结果的理

论数据、实验方法（具体内容见表1）。自动化的免疫分析仪器所得

实验结果的分析内和分析间变异系数分别＜5%和＜10%,这是手工分析难

以达到的。各实验室还应注意影响实验特异性的因素。表2总结了三

个最重要的可能引起肿瘤标志物检测结果错误的原因。肿瘤标志物分

析检测后的要求表3列出了EGTM对肿瘤标志物分析检测后的要求。用

EQC进行实验室间检测结果的评价和比较非常重要。

表1：与肿瘤标志物检测质量控制相关的实验因素

室内质量控制（IQC）的要求

重复性建立测定认可的标准理想的分析批内误差应＜5%；批间误

样品与病人血清尽可能相似差＜10%。选择合适的IQC标准。仅

IQC样品的浓度适合临床应用仅采用试剂盒所附的质控品是不够

评价实验的干扰因素的，还应包括独立来源的可靠的血

清基质质控品。应包括肿瘤标志物

的阴性和低值阳性质控品。需要较

宽的浓度范围，评价高浓度样本稀

释后的测定准确度要求对实验的

干扰因素（嗜异性和其他抗体、血

凝试管中的凝血试剂等）进行检查

实验室间质量评价（EQA）的要求

适宜浓度的EQA样本实验EQA样本应具有适宜的工作浓度范

“稳定性”的评价验证靶值围，但有时会需要较高浓度的EQA

的精确度和稳定性实验说明样本来评价实验的稀释步骤。对于

某些分析（如：AFP、hCG）用无分

析物血清检查基线的可靠性是很重

要的。在一定时间内（6-12个月）

重复进行相同样本的测试，对实验

室内实验结果的重复性进行评价。

指无现成参考方法时，需要对所使

用的方法进行以下验证：1.稳定

性：对同一样本进行重复测定。

2.用已知浓度的相关国际标准品

进行回收率实验。3.对不同实验

室间的检测结果进行比较。对实验

室间的实验比较（参考值范围、结

果累计报告等）很有价值。

表2.引起肿瘤标志检测错误结果的潜在因素

高浓度hook效应通常情况下，肿瘤标志物的浓度

范围会有好几个数量级的差别，

因此有可能需要确认高浓度的样

本产生的hook效应，以避免低值

结果的错误报告。这对于首次进

样本间的携带行肿瘤标志物检测的病人犹为重

要。（可以通过使用高结合力的

嗜异性或人抗鼠抗体（HAMA）的固相抗体、分析两个稀释度的样

干扰本、或通过后续的分析步骤包括

清洗步骤来减少hook效应。）

检测高浓度的样本会产生样本间

携带的潜在问题，因此有必要对

此进行随时检查。

IgG抗体可以和测定中使用的抗

体进行反应。通常情况下，由于

进行影像检查和治疗而使病人接

触鼠单克隆抗体，由此而产生的

人抗鼠抗体会使肿瘤标志物的检

测出现错误结果。（可以通过使

用阻断剂对样本进行前处理、在

反应基质中加入非免疫的鼠血清

或对样本进行稀释后再进行分析

的方法来减少HAMA的干扰。）

表3.肿瘤标志物检测分析后的重点要求

通过询问医生获取病人的临床信有必要鼓励临床医生提供带有说

息明的简短的临床信息（如手术后、

化疗后等），这有助于确认偶然

参考值范围的有效性误差（如可能出现的仪器上加错

标本等）。

通常来自相应的健康人群的参考

值范围与初始治疗前的肿瘤病人

有很好的相关性。因此，病人自

了解显著变化或临床相关变化的己的“基线”值对于肿瘤标志物

组成因素的测定结果具有非常重要的参考

意义。只有基于有效的参考范围，

改变方法时应进行方案确认增高甚至在参考范围增高才有临

床显著性意义。

应包括生物学变异和分析数据的

了解肿瘤标志物的半寿期变异。确定的±25%的升高或降低

认为具有临床意义，但须进行进

肿瘤标志物临床应用的比较一步的工作。

有助于确认由于改变方法而引起

的肿瘤标志物检测结果的差异。

（可能需要对以前检测过的样本

再用新的方法进行检测来确认结

果的差异。）

确定完全去除肿瘤组织后体循环

中肿瘤标志物减少50%所用的时

间。

首先需要得到有关肿瘤标志物临

床应用的信息，再由有关的专业

组织进行考察比较。

乳腺癌

美国2002年诊断出203,500多例乳腺癌新增病例,39,600名妇

女死于乳腺癌。美国妇女在一生中大约有11%的机会患乳腺癌。目前，

美国超过1000,000的妇女患有n、in、IV期乳腺癌。虽然目前的医学

水平还不能预防和完全治愈乳腺癌，但随着医学诊断和治疗水平的发

展，越来越多患者的病情都能得到有效控制。另外，乳腺癌的早期诊

断(包括病人乳房的自我检查、乳房x射线检查、和临床检查)能够

显著降低病人的死亡率。虽然肿瘤标志物不能代替影像检查，但可以

为病人的临床诊治提供有用的信息。肿瘤标志物临床上主要用于选择

治疗方案、预测疾病进程和复发以及对治疗效果进行监测。以下为正

在使用或建议使用的肿瘤标志物：雌激素和孕激素受体CA15-3

BR27.29(CA27.29)CEAHER-2/neu(c-erbB2)oncoprotein

雌激素和孕激素受体

雌激素和孕激素受体是主要的乳腺癌组织肿瘤标志物，包括

p53,c-erbB2(HER-2/neu)等类固醇受体。类固醇受体是目前纳入标准

细则(14-17)中唯一的组织标志物。虽然NACB或EGTM在起草指导原

则时还来不及考虑其他的指标，但现在HER-2/neu的检测结果已经用

于决定乳腺癌转移的病人是否应该接受单克隆抗体

Herceptin(trastuzumab)的治疗。

雌激素和孕激素受体的临床应用

除了乳腺癌的一般特征，如肿瘤大小、病理学类型、腋窝淋巴结

状况外，蛋白质生物标志物在评价肿瘤的生长速度、侵袭力和恶变可

能的差异上也是很有价值的。雌激素和孕激素受体已经用作激素［如：

tamoxifen,toremifene,droloxifene（"抗雌激素"）、

medroxyprogesteroneacetate和megestrolacetate］治疗反应的预

测指标。雌激素和孕激素受体的水平还作为预测指标用于评价激素治

疗的么应和副反应。另外，性激素受体也是诊断评价乳腺癌或类似病

例的预后因子。

总的来说，雌激素受体阳性的肿瘤病人至少在短期内预后良好，

而雌激素受体阴性的病人通常为恶性肿瘤患者。大约30%肿瘤雌激素受

体阴性或大于75%肿瘤雌激素受体阳性的乳腺癌病人会发生肿瘤转移

并且在10年内死亡。雌激素和孕激素受体已经和其他因子一起作为预

后的检测指标以区别高复发危险（预后不良）和低复发危险（预后良

好）乳腺癌病人的肿瘤类型。美国临床肿瘤协会（ASCO）的临床实践

指导原则同意根据雌激素和孕激素受体的水平确定绝经前和绝经后乳

腺癌病人的肿瘤是否转移以及对临床治疗进行指导。

参考值范围

由于很少对不患有乳腺肿瘤的妇女进行雌激素和孕激素受体的检

测，因此参考值范围还不确定。配体结合技术和酶免疫分析技术的测

定结果表明，没有肿瘤的乳腺组织中性激素受体含量很低（＜15fmol/mg

蛋白质）或检测不出性激素受体，这已被用免疫组织化学检测的许多

研究所确认。通常以10fmol/mg提取的蛋白质（通过配体结合）或

15fmol/mg蛋白质（通过酶免疫分析）作为Cut-off值。未知病理来

源的转移的肿瘤中雌激素和孕激素受体的存在提示有原发性激素应答

的乳腺癌或其他性激素应答的肿瘤。活检组织中雌激素和孕激素受体

的分布受病人年龄和绝经状况的影响。一般情况下，绝经前的乳腺癌

女性患者的受体水平比绝经后低。由于乳腺癌患者的激素治疗方案是

由其激素应答决定的，而激素应答又与她们活检的肿瘤组织中雌激素

和孕激素受体含量有关，因此需要对病人的受体水平进行检测。

雌激素B受体和其他性激素受体的变异

调查表明，调控蛋白表现出多态性。例如，已经发现的一个新的

雌激素受体基因-雌激素6受体(ER-B)和已经过广泛研究的雌激素

a受体(ER-a)在DNA和配体结合区域显示出一定程度的同源性(同

源性分别为96%和58%),但这两个异构体的配体键合比例和生物活性

不同。ER-B跟ER-a和孕激素受体(PR)共同表达伴随一些低生物

侵袭性的乳腺癌肿瘤指标提示，ER-B阳性的肿瘤倾向于对抗雌激素

治疗产生应答，但还需要进一步建立独立的ER-B预测值。在过去10

年发现的大约20种性激素受体变异体由于断裂、外显子删除和点突变

而显出缺陷，因此有必要进一步研究出新的试剂和参考样本，以调查

这些自然产生的异构和变异的临床意义。

分析前注意事项和标本保存

不论选择何种分析技术，正确选择和处理乳房组织的活检样本对

于检测结果的重复性是非常必要的。首先，外科手术切除组织后，应

在最短的时间内将其冷冻于-20。。，并在冰冻状态下运送至实验室。

必须在进行组织提取前完全取出用于制作冰冻切片的最适切片温度

(OCT)复合物；如果使用了染料(诸如市售的Davidson染料药盒)，

应去除带有染料的组织；且避免使用出血组织和连带有大量正常部分

的活检组织。组织提取物中的性激素受体在室温下不稳定，4C下

2〜4小时-内失活。组织提取物应在提取后立即置于-70。。冷冻。冰冻

组织提取物中受体的稳定性取决于肿瘤的种类、组织包含的血和正常

组织以及一些其他因素。如果提取物在48小时内未使用，应用剩余的

组织重新进行组织提取。

分析中的注意事项

现有的放射配体结合分析和酶免疫分析（使用标准化的试剂和稳

定的参比样本）方法的精密度（CV%为4〜15%）高于临床诊断的要求。

在雌激素和孕激素水平为30〜50fmol/mg提取蛋白时，临床诊断治疗

所要求的总不精确度为10〜20%,而当雌激素和孕激素水

平＞10Ofmol/mg提取蛋白时,，临床诊断所要求的总不精确度则为30〜

40%o

分析后结果报告的注意事项

来自临床协作试验（cooperativeclinicaltrials）的资料提示:

人乳腺癌活检组织中雌激素和孕激素受体水平小于10〜15fmol/mg提

取蛋白时无临床意义。Kd值为1-9x10-10M至1-9x10-11M,指示

高亲和性的雌激素a受体，而Kd值为1-9X10-9M至1-9x10T0M,

则指示高亲和性的孕激素受体。雌激素B受体和其他性激素受体异构

体的配体结合特性也已研究清楚。应根据分析方法报告出Cut-off值。

有些机构还建议报告年龄段的受体分布状况，因为受体水平是和年龄

相关的（图1）。

CA15-3

CA15-3是高分子量的粘蛋白(糖蛋白)，称为MUC-lo已经由分

离出的乳腺癌转移到肝脏中的肿瘤膜纯化提取物的单克隆抗体(clone

DF3)和抗人脂肪球抗体(clone115D8)对其进行了鉴定。乳腺癌粘

蛋白类的肿瘤标志物包括BR27.29,CA-549,MCA,CA-M26和CA-M29。

这些粘蛋白具有相似的灵敏度和特异性，使用一种以上的粘蛋白肿瘤

标志物并不能提供更多的信息。FDA只批准了CA15-3和BR27.29用于

乳腺癌和乳腺癌转移病人的临床诊断。

临床应用

尽管癌胚抗原(CEA)已经用于乳腺癌转移的检测，但近期大量的

研究结果确立了CA15-3的相对优势。简而言之，CA15-3的水平和病人

的临床状态以及肿瘤治疗的应答有关，现已用于60〜80%乳腺癌转移病

人的评价。研究结果表明，CA15-3肿瘤标志物可用于乳腺癌病人治疗

过程中病情的进程和消退的监测。EGTM的指导原则建议同时使用

CA15-3和CEA来提高临床检测的灵敏度。一些研究小组报导，在临床

上同时使用CA15-3和CEA比单独使用CA15-3能够检测出更多的早期复

发肿瘤患者。肿瘤的肝脏和骨转移病人的早期检查，使用系列肿瘤标

志物具有更高的灵敏度，而肿瘤的早期诊断对于病人的治疗和存活都

具有极其重要的意义。目前CA15-3主要用于监测乳腺癌的活动。以后

的工作是要制订出CA15-3对治疗和预后随访监测临床意义的指导原

则。

分析测试前准备和样本贮存

进行CA15-3的检测可以采用新鲜分离的血清样本。CA15-3在4℃

下可以稳定24小时一。建议将血清贮存于-20℃（短期）或-70℃（长

期），以备复试时使用。若需长期贮存，则不能使用变性胶（CA15-3

在变性胶的存在下表现出明显的不稳定）。

分析中的注意事项

每个实验室都应对CA15-3的分析方法、分析精密度和参考值范围

进行验证，以确定临床诊断的界限值。

分析后结果报告的注意事项

应进行进一步的研究来确认性别、种族、年龄和绝经情况对正常

人和乳腺癌病人CA-153表达的影响，制订出肿瘤标志物的参考值范围

文献。

BR27.29CCA27.29）

BR27.29是新近研究出的粘蛋白类乳腺癌肿瘤标志物家族（包括

CA15-3）的成员，是由粘蛋白抗原（MUC-1）产生的不同类型的抗体。

BR2Z29单克隆抗体的反应序列和用于CA15-3分析的DF3抗体的反应

序列在抗原决定簇图谱中相重叠。

临床应用

已有大量关于BR27.29用于乳腺癌的检查和诊断方面的研究。同

CA15-3一样，BR27.29可用于乳腺癌的常规检查，但也缺乏灵敏度和特

异性。有报导认为，BR27.29比CA15-3灵敏度高但特异性较低。总之,

许多机构都用BR27.29的水平来评价高复发危险的乳腺癌病人病情复

发情况并对晚期病人的病情发展进行监测。这些应用研究认为

BR27.29的水平反映出肿瘤的活性，为晚期肿瘤转移病人的检查提供了

临床证据。已有报导将BR27.29用于预测H期或HI期乳腺癌患者的病

情复发。近期的研究也提示BR27.29的水平可以预测患有骨骼疾病的

乳腺癌病人的肿瘤骨转移。

分析前注意事项和标本的保存

因为BR27.29是含糖抗原MUC-1家族的成员，所以可以和其他肿瘤

相关抗原一样，用经过处理的血清或血浆进行BR27.29的测定，但须

主要考虑分析过程中抗体的酶裂解。使用新鲜分离的血清样本测定

BR27.29o样本在4℃下可稳定24小时,为保证其稳定性，建议将其

贮存于-20℃（短期）和-70℃（长期），以备复试之用。冻融对

BR27.29稳定性的影响需要进行进一步的研究。

分析中的注意事项

每个实验室应对BR27.29的分析方法、精密度、参考值范围和临

床诊断界线值进行验证，BR27.29分析测试的灵敏度和特异性应符合临

床规范的要求。没有常用分析基质对BR27.29分析测试影响的报导，

但对此需进行进一步的研究。应对分析方法灵敏度的研究进行重点质

量控制。建议建立BR27.29的参考样本并将其作为室内质控对测试结

果进行评价。

分析后结果报告注意事项

建议结果报告中声明BR27.29的临床应用限于对有进一步病变的乳腺

癌患者的随访。

NACB和EGTM关于乳腺癌肿瘤标志物临床应用的建议

1.雌激素和孕激素受体的状况被用于判断乳腺癌病人是否对激素治

疗（如tamoxifen）产生应答。ASCO（美国临床肿瘤协会）临床实践

指导原则同意对绝经前和绝经后的乳腺癌病人初次就诊时就定量检测

这些受体的水平。只有在活检组织的样品量不可能进行受体定量检测

的情况下才进行免疫组织化学分析。不能提供新鲜组织时，也可使用

石蜡包埋的组织进行免疫化学分析。

2.雌激素和孕激素受体水平为30〜35fmol/mg提取蛋白时，制订临

床治疗方案对测定结果总不精确度的要求是10〜20%；而雌激素和孕激

素受体水平＞100fmol/mg提取蛋白时一，测定结果总不精确度的要求则

为30〜40%。

3.ASCO临床实践指导原则认为应对绝经前和绝经后的乳腺癌转移病

人进行雌激素和孕激素受体的定量测定，以帮助制订临床治疗方案。

只有当活检组织不可能进行受体定量检测时才能进行免疫组织化学分

析。

4.CA15-3或BR27.29的测定对于经治疗后无症状的II期和HI期乳腺

癌患者病情复发的早期诊断具有重要意义。乳腺癌病人的高CA15-3水

平指示存在肿瘤转移。

5.体循环中CA15-3浓度的降低指示病人的治疗应答良好；而CA15-3

浓度的持续或升高则指示患者病情发展或治疗应答不佳。因此建议用

CA15-3跟踪乳腺癌病人的临床情况。另外，EGTM还建议同时检测CEA

进行肿瘤转移的早期诊断。

6.由于在其他的恶性和非恶性疾病中也可见CA15-3水平的升高，因

此ASCO临床实践指导原则规定不能仅使用CA15-3进行乳腺癌的诊断

和病情确定。

7.BR27.29的临床应用仅限于有进一步病变的乳腺癌患者的随访。

8.应在分离出血清后立即进行CA15-3的检测。血清样本贮存于4℃

可稳定24小时•。建议将血清贮存于-20。。（短期）或-70℃（长期），

以备复试时使用。若需要长期贮存，则不应使用分离胶（CA15-3在分

离胶的存在下表现出明显的不稳定）。

新发现的乳腺癌标志物

表皮生长因子受体

表皮生长因子（EGF）是分子量为6000的单链多肽，三个二硫桥结

构使之具有高度的热稳定性。EGF受体蛋白是一个复杂的分子，它具

有能和EGF相连的细胞外区域、一个使该受体固定于细胞质膜上的跨

膜部分和一个包含ATP结合位点和呈酪氨酸转氨酶激酶活性的内部区

域。EGF受体存在于某些乳房、子宫和卵巢的肿瘤中，可以通过与放

射标记的EGF用结合的方法进行检测。由于放射标记的EGF很昂贵，

许多实验室更愿意使用配体竞争分析方法，同时检测特异性结合能力

和EGF亲和力。乳腺癌活检标本中EGF受体的过表达（即数目增加）

与较短的无症状期以及病人总存活率的下降密切相关。和类固醇性激

素受体不同，乳腺癌活检样本中高水平的EGF受体指示预后不良。虽

然ASCO的临床实践指导原则中没有纳入EGF受体的应用，但EGF受体

作为预后因子和预测试验针对EGF受体阳性的治疗乳腺癌新药的应答

显示出越来越高的价值。

HER-2/neu(c-erbB2)肿瘤蛋白

neu肿瘤基因最初从鼠神经母细胞瘤中分离得到，编码一个被命

名为“pl85neu”的分子量为185-kDa的表面糖蛋白，呈酪氨酸转氨酶

激酶活性，结构类似于EGF受体。对各种分子的特性和染色体定位的

研究揭示出EGF受体和pl85neu的区别。pl85neu天然配体正成为许

多实验室研究的热点。命名为c-erbB2的基因是人c-neu基因的同

系物，已报道从人乳腺肿瘤中进行了扩增(即增加了拷贝数)，它与

较短的无症状期和病人总存活率的下降相关。c-erbB2也称为

HER-2/neiioHER-2/neu肿瘤蛋白水平与乳腺癌病人预后有关，指示

HerceptinR(trastuzumabR)治疗的应答。1997年，ASCO的专家组认为，

现有的数据对于推荐c-erbB2(HER-2/neu)的基因扩增和过表达用于

乳腺癌病人的诊治尚不够充分。评价c-erbB2(HER-2/neu)分析测试结

果的临床应用时，理论上的困难在于分析方法的变异大以及缺乏国际

认可的参考品。最新版的ASC02000中建议，对原发性乳腺癌的初诊病

人和复发病人进行HER2/neu的检测以及HER2/neu基因的扩增是很有

价值的。新版的ASC02000勘误中也有关于肿瘤蛋白检测方法和检测结

果用于指导trastuzumabR治疗、选择化学疗法以及评价治疗应答的内

容。可以用肿瘤提取物或循环的细胞外区域进行HER2/neu肿瘤蛋白的

检测，但不建议用于预后。

组织蛋白酶D

组织蛋白酶D属于酸性溶酶体蛋白酶，存在于所有细胞中。组织

蛋白酶D的分解方式类似于乳腺癌和正常乳腺，在培养的乳腺癌细胞

中是由雌激素介导分泌的一个52KDa的前体物质。前-组织蛋白酶D是

一个磷糖蛋白，可分解为三个分子量分别为48-KDa、34-KDa和14-KDa

的分子，它们的单克隆抗体已经研制出来并用于生产放射免疫分析试

剂盒。酶免分析（EIA）和酶联免疫吸附分析（ELISA）试剂盒也已研

制出来并用于乳腺癌提取物中的组织蛋白酶D的分析。有证据表明，

在乳腺癌结节阴性的病人中，组织蛋白酶D的过表达与较短的无症状

期和总存活率的下降相关。然而，ASCO的专家组认为，现有的数据对

于推荐组织蛋白酶D用于乳腺癌病人的诊治尚不够充分。

尿激酶型纤溶酶原激活剂及其受体和抑制剂

尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）和组织型纤溶酶原激活剂（tPA）

为丝氨酸蛋白酶，其功能是使纤溶酶原转变为纤溶酶。在生理学和病

理学情况下的细胞迁移和组织重建过程中，tPA主要参与血管内血栓

溶解，而uPA则介导细胞周的蛋白分解。uPA的酶前体（pro-uPA无

活性）由细胞分泌，并在细胞表面与其受体（uPAR）相结合。特定的

蛋白酶（纤溶酶、胰蛋白酶、激肽释放酶、组织蛋白酶）可使pro-uPA

转化为其活性形式。pro-uPA活性形式的分子量很大（MW=52,000）,

由两个二硫键相连的多肽链组成［A链（158个氨基酸，MW=32,000）,

B链（253个氨基酸，MW=20,000）］。活化的uPA可使纤溶酶原转变

为纤溶酶。纤溶酶是一个广谱蛋白酶，在细胞外基质中催化降解多种

蛋白质（可以是侵入或转移的蛋白质）。纤溶酶原激活剂抑制剂（PAIT

和PAI-2）,由正常细胞和肿瘤细胞产生，与其受体结合可抑制uPA

的活性。在癌症中，uPA介导肿瘤细胞的入侵。对许多肿瘤的组织提

取物（包括乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、宫颈癌、前列腺癌、肠癌）中

uPA、PAI-l和PAI-2水平的评估都有报导。如果在同一活检标本中uPA、

PAI-1和PAI-2均过表达，就可能准确预测疾病的复发和患者总体存活

率的降低。uPA和PAI-1作为生物学诊断指标用于