胆红素水平及超敏C反映蛋白与冠心病患者的有关性分析

胆红素水平及超敏C反映蛋白与冠心病患者的有关性分析

完燕华战春燕陈庆勇毛宝凤【摘要】胆红素(Bil)是一种良好的内源性抗氧化剂，能有效抑制脂质过氧化从而阻止动脉粥样硬化，动脉粥样硬化同时也是一个慢性炎症的过程，超敏C反应蛋白能很敏感的反映其进程。因此，胆红素浓度水平和超敏C反应蛋白对冠心病(CHD)的诊断有一定的临床意义。【关键词】冠心病;胆红素;超敏C反应蛋白冠状动脉粥样硬化性心脏病，是指冠状动脉粥样硬化血管腔狭窄或阻塞，或(和)因冠状动脉功能性改变(痉挛)导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病，统称冠状动脉性心脏病，简称冠心病(CHD)。随着医学研究的进展，人们发现血清胆红素水平与超敏C反应蛋白水平与冠心病有着密切的关系。本文就这两者与冠心病的相关性作一回顾。1相关因素1.1胆红素胆红素(Bil)是人体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，由3个次甲基桥连接的4个吡咯环组成，分子量585。正常人每天可产生250~350mg胆红素，其中70%以上来自衰老红细胞破坏释放的血红蛋白，其他主要来自含铁卟啉酶类。衰老红细胞在肝、脾、骨髓的单核-吞噬细胞系统破坏释放出血红蛋白，血红蛋白随后分解为珠蛋白和血红素。血红素又被单核吞噬细胞系统细胞微粒体内的血红素加氧酶氧化，形成胆绿素。胆绿素在胞液胆绿素还原酶的催化下，从NADPH获得2个氢原子，生成胆红素。血浆清蛋白含有对胆红素高亲和力的结合部位，胆红素离开单核-吞噬细胞后，在血液中主要与清蛋白结合而运输至肝脏被肝细胞摄取，结合，转化与排泄，从而不断地得以清除。1994年Schwertner等发现血清胆红素水平与冠心病的发生呈显著的负相关[1]，提出低血清胆红素可能是CHD新的危险因素之一。Bil是血红蛋白分解代谢的产物，是溶血及肝胆系统疾病等临床观察指标之一，长期以来，人们仅重视其浓度升高，而并没关注低血清胆红素水平的病理生理学意义。而近年研究表明，Bil是一种良好的内源性抗氧化剂，能有效抑制低密度脂蛋白(LDL)的氧化修饰，阻止动脉粥样硬化，降低CHD的危险性，因此胆红素可能是阻止动脉粥样硬化发生的有效保护因子。大量的体内外实验证明，氧化的低密度脂蛋白(OX-LDL)在动脉粥样硬化形成的病理变化和损伤过程中起主要作用，LDL的氧化修饰过程，其一是细胞加氧酶的作用，其二是细胞活性氧产生，使LDL氧化，随着含氧化脂类的LDL产生，改变了内皮细胞的功能，造成内皮细胞损伤，进而促进脂肪斑的形成。OX-LDL不仅具有趋化性，而且能够抑制巨噬细胞返回血流中，导致泡沫细胞的形成。CHD患者体内OX-LDL水平升高，而胆红素是一天然内源抗氧化剂，其抗氧化性比VitC、β-胡萝卜素都强，可清除超氧自由基的损伤和保护LDL，以对抗超氧化损伤，从而防止动脉粥样硬化的形成。胆红素对冠状动脉保护机制可能如下:(1)胆红素对脂类氧化的抑制作用是通过阻止低密度脂蛋白被2，2-偶氮(2-丙基脒)的盐酸盐在37℃产生的氧自由基氧化修饰，从而抑制氧化型低密度脂蛋白形成。(2)胆红素使血红素氧合酶(HO)活力反馈性增加。血红素氧合酶是胆红素生成的起始和限速酶，胆红素使其活力反馈性增加，进而增加血红素降解产物胆红素、CO、铁的释放，诸因素的相互作用和动态平衡是防止冠状动脉粥样硬化的重要条件。另外，还有研究表明冠心病患者血中胆红素浓度明显地低于对照组，其水平与白细胞的激活密切相关，提示胆红素水平可能与CHD患者的炎症状况有关[2]。因此，Bil在生理范围浓度降低，会使体内抗氧化物质减少，不能有效抑制脂质过氧化，尤其不能抑制LDL的氧化修饰，而LDL的氧化产物ox2LDL是公认的致AS的关键因素之一[2]。ox2LDL易被巨噬细胞的清道夫受体识别，被巨噬细胞吞噬，引起吞噬细胞泡沫化，促进动脉粥样硬化的发生，增加CHD的危险性。刘显初等[3]探讨了冠心病人血清总胆红素与血浆ox2LDL之间的关系，表明两者呈显著负相关(相关系数r=-0.528，P<0.01)，从而推测血清胆红素在冠心病中参与抗低密度脂蛋白氧化的作用，从而抑制了ox2LDL的形成。1.2C-反应蛋白(C-neactveprotein，简称CRP)CRP早于1930年发现，是一种能与肺炎球菌C多糖体反应形成复合物的急性时相反应蛋白。CRP是一种γ球蛋白，分子量为105KD。血清高灵敏度CRP(hsCRP)是高度敏感的炎症指标，当细胞感染或组织损伤时，机体产生急性时相反应，hsCRP浓度显著升高。动脉粥样硬化病理过程涉及损伤、炎症、渗出、变性和血栓形成，越来越多的研究认为粥样斑块的局部炎症反应和全身炎症可以增加CHD的发生[4]，而CRP是参与炎症或急性时相反应的主要蛋白。当机体有急性炎症、创伤或心肌梗死时，可以刺激肝脏合成CRP，在损伤的6～12h内迅速升高，并在48～72h达峰值，且几乎与炎症和组织损伤程度呈正比，当病理状态恢复时，CRP的质量浓度也下降，所以CRP水平是判断组织损伤的较敏感的指标，可反映患者体内炎症的活动程度[5]。急性炎症反应导致的冠状动脉粥样硬化斑块不稳定性是急性冠脉综合征(ACS)发生的重要因素。CRP由炎性淋巴因子刺激肝脏和上皮细胞合成。CRP具有多种生物学效应：(1)激活补体，促进吞噬细胞粘附，使补体依赖性吞噬作用增强。(2)CRP本身可促进单核细胞释放组织因子，该因子是外源性凝血途径的重要启动因子，其释放的增加势必加强局部血栓的形成。(3)调整内皮细胞一氧化氮的表达和合成。可刺激血管内皮细胞促进内皮素及白介素-6的释放，CRP可使内皮细胞一氧化氮合酶mRNA的稳定性下降，导致NO分泌减少，促进内皮细胞凋亡，抑制血管生成，引起心脏组织结构的改变[6]。(4)氧化低密度脂蛋白胆固醇。在动脉壁的粥样硬化中主要有单核细胞/巨噬细胞和T淋巴细胞的大量浸润，在斑块的表面即斑块最脆弱的位置，炎症细胞大量渗入，使斑块不稳定而爆裂。此过程中的细胞因子引起肝脏合成CRP增加。因此，目前已认识到CRP浓度反映了动脉硬化栓塞损伤的脆弱性和斑块破裂的可能性。CRP和具有表浅泡沫细胞、大的坏死核心、薄的纤维帽的易损动脉粥样硬化斑块有关[7]。说明CRP不仅是全身的炎症标志物，而且直接参与了动脉粥样硬化的形成和动脉粥样硬化斑块破裂[8]。目前认为hsCRP是一项CHD独立的危险因子，hsCRP水平的升高与心血管危险性呈正相关[9]，是不稳定性动脉粥样硬化疾病发生的危险信号，也是心血管发病和死亡的危险因素，有研究结果表明，CHD患者血清hsCRP水平显著高于正常对照组，且随着病情加重，血清hsCRP水平从稳定型心绞痛组、不稳定型心绞痛组到心肌梗死组呈上升趋势[10]。因此，可以认为检测CHD患者血清hsCRP水平的变化对冠心病的早期诊断和预后判断均有重要临床价值。有相关研究发现个别心绞痛型CHD患者存在高水平的hsCRP浓度，提示血清hsCRP对于冠心病早期诊断具有较高的价值，但血清hsCRP是急性时相反应蛋白有较差的心肌特异性，可能会导致假阳性出现[11]。目前Bil的检测方法有重氮试剂法、胆红素氧化酶法和直接分光光度计法。重氮试剂法中又有改良J-G法、二氯苯重氮盐(DPD)法和二甲亚枫法等多种方法。CRP的检测方法有单向免疫扩散法、胶乳凝集法、酶联吸附法、速率散射比浊法等，其原理都是利用特异抗CRP抗体与检样中CRP反应，根据形成的沉淀环直径、沉淀峰高度、凝集程度或呈色程度，判定检样中CRP含量，定量标准多认为应<10mg/L。3讨论综上所述，血清胆红素浓度的水平与CHD的发生与恢复有关系，尤其是与血浆ox2LDL的负相关性。可见，血清胆红素浓度的水平可作为预测冠心病发生和抗氧化活性的生化指标，进一步研究有效调控体内胆红素水平的手段，对于防治冠心病是有意义的。长期以来，临床常以健康群体CRP的95%参考值上限判断患者有无明显的感染性炎症。但是，高灵敏度CRP(hsCRP)检测方法的开发和应用研究结果表明，原先认为是正常的血清CRP水平(例如<3mg/L)的高低却同未来的心血管病的发生密切相关。大量研究