餐后代谢管理在CVD综合干预中的重要地位

餐后代谢异常对于CVD预后的影响主要内容全面管理糖尿病患者危险因素可预防心血管事件餐后代谢异常促进动脉粥样硬化并增加心血管事件餐后血压波动餐后血脂异常餐后高血糖餐后代谢异常导致氧化应激及内皮损伤阿卡波糖全面改善餐后代谢异常，延缓动脉粥样硬化进展阿卡波糖降低糖尿病患者心血管事件风险主要内容全面管理糖尿病患者危险因素可预防心血管事件餐后代谢异常促进动脉粥样硬化并增加心血管事件餐后血压波动餐后血脂异常餐后高血糖餐后代谢异常导致氧化应激及内皮损伤阿卡波糖全面改善餐后代谢异常，延缓动脉粥样硬化进展阿卡波糖降低糖尿病患者心血管事件风险STENO-2研究：多重危险因素综合干预

可显著降低心血管事件和全因死亡风险多重危险因素干预：降压、降糖、降低胆固醇和甘油三酯水平主要终点：全因死亡；次要终点：心血管死亡；任何心血管事件（CV死亡、非致死性心梗、CABG、PCI、非致死性卒中、因PAD截肢或手术）NEnglJMed.2008;

358:

580-91.随访时间（年）常规治疗强化治疗P<0.001任何心血管事件全因死亡常规治疗强化治疗P=0.02随访时间（年）Steno-2研究入选了160例存在微量白蛋白尿的T2DM患者，平均55岁，随机分为强化治疗组和常规治疗组。2008年，Steno-2研究13年结果发布，探讨T2DM多重危险因素综合干预对患者心血管事件和死亡的影响累积发生率（%）早期2型糖尿病并发症一级预防7年随访研究：多重危险因素干预显著减少大血管病变主要终点累积发生率（%）随访年数出现心血管疾病临床证据（%）随访年数研究共纳入150例无动脉硬化性疾病或超声扫描三大动脉无亚临床动脉硬化迹象、发病不到1年的2型糖尿病患者，随机分为强化干预组和常规干预组，随访7年。主要终点为颈内动脉IMTs≥1.0mm或发展为颈内动脉硬化斑块。次要终点为出现心血管疾病临床证据(无症状心肌缺血（心电图ST段降低或T波倒置）、心绞痛/心肌梗死、TIA、卒中、间歇性跛行、严重肢体缺血）DiabetesCare.2013;36:978–984.CG：常规治疗；IG：强化治疗*403530252015105001456732**CGIGP<0.0501456732302520151050CGP=NSIG32.35%10.00%13.24%7.14%主要内容全面管理糖尿病患者危险因素可预防心血管事件餐后代谢异常促进动脉粥样硬化并增加心血管事件餐后血压波动餐后血脂异常餐后高血糖餐后代谢异常导致氧化应激及内皮损伤阿卡波糖全面改善餐后代谢异常，延缓动脉粥样硬化进展阿卡波糖降低糖尿病患者心血管事件风险餐后代谢异常与心血管事件：200余年的历史PostgradMedJ.2005;81:1–6.WilliamHeberden首先观察到餐后对循环血液的影响Zilversmit提出：动脉粥样硬化是一个餐后现象200多年前上世纪70年代末至今大量证据提示餐后代谢异常与心血管疾病危险相关餐后代谢异常与心血管事件餐后高血压餐后血脂紊乱餐后高血糖餐后高血压促进动脉粥样硬化Atherosclerosis.2012;

224:500-505.对照组：-10mmHg<餐后收缩压改变≤10mmHg；餐后组：餐后收缩压升高>10mmHg脉搏波速度（cm/s）1800170016001500140013001200P<0.001对照餐后组0.880.840.800.760.720.680.640.60颈动脉内膜中层厚度（mm）P=0.015对照餐后组1339例健康中-老年（平均年龄66岁），根据餐后收缩压水平分组，观察餐后血压升高与颈动脉粥样硬化的关系。糖尿病患者餐后血压波动的可能机制高胰岛素血症诱导的自主神经功能变化和高血糖诱导的氧化应激可能参与餐后血压升高DiabetesMetab,2006;32:2S36-2S40.单糖饱和脂肪超重高血糖高胰岛素血症迷走神经活动减少交感神经系统激活心律失常动脉僵硬度高血压心血管并发症氧化应激内皮功能障碍餐后代谢异常与心血管事件餐后高血压餐后血脂紊乱餐后高血糖糖尿病患者餐后高甘油三酯是动脉粥样硬化的独立危险因素DiabetesCare.

2000;23:

1401–1406.61例35–69岁2型糖尿病患者，以空腹TG及餐后TG水平分组，比较颈动脉内膜中层厚度。NN组由空腹TG<1.70mmol/L及餐后TG<2.27mm/L患者组成；NH组由空腹TG<1.70mmol/L及餐后TG>2.27mmol/L组成；HH组由空腹TG>1.70mmol/L及餐后TG>2.27mmol/L组成*P=0.05**P=0.01颈动脉IMT（mm）1.00.90.80.70.60.5NNNHHH***NS非空腹高甘油三酯增加心血管事件风险EuropeanHeartJournal.2011;32:1345–1361.随非空腹甘油三酯水平的升高，心血管事件风险增加来自根本哈根人群（7587例女性和6394例男性）的前瞻性队列研究，平均随访26年，评估基线非空腹甘油三酯水平与心肌梗死、缺血性卒中、全因死亡的关系空腹甘油三酯心梗缺血性卒中总死亡男性女性6400例男性1100次事件6400例男性780次事件6400例男性4100次事件7600例男性690次事件7600例男性750次事件7600例男性3700次事件风险比（95%置信区间）餐后代谢异常与心血管事件餐后高血压餐后血脂紊乱餐后高血糖餐后血糖峰值

是动脉粥样硬化的强预测指标JClinEndocrinolMetab.2008;

93:1345–1350.CAPRI研究：644例2型糖尿病患者（57岁,HbA1c7,6%,BMI30），接受接受单一饮食治疗或加用口服药物，观察餐后血糖峰值与颈动脉中膜厚度的关系餐后血糖峰值(mg/dl)颈动脉中膜厚度(mm)SanLuigiGonzaga糖尿病研究14年随访数据证实：

餐后血糖是心血管事件及全因死亡的预测指标P=NSP=0.019P<0.0001P=NSP<0.0001P=NSP=0.056P=0.008P<0.0001P<0.0001DiabetesCare34:2237–2243,2011风险比（HR）2011年EASD年会上，意大利学者FrancoCavalot公布了随访期长达14年的SanLuigiGonzaga糖尿病研究结果。该研究纳入505例2型糖尿病患者，14年随访期间共147例受试者死亡，共发生172例心血管事件。餐后代谢异常通过氧化应激、内皮功能损伤致动脉粥样硬化CurrentOpinioninPharmacology.2005;5:

184–189.餐后高血糖氧化应激抗氧化物消耗内皮内皮功能失调动脉粥样硬化早餐中餐晚餐高甘油三酯LDL氧化Ⅶa因子活化氧化应激在心血管疾病的早中晚期均起着决定性的作用现有证据支持：在不同种类的心血管疾病中，氧化应激均在心脏和血管损伤中起着决定性的作用DhallaNS,etal.JHypertens.2000Jun;18(6):655-73.氧化应激预防机制内源性抗氧化物维生素饮食内源性抗氧化物维生素饮食内源性抗氧化物药物：降压药BB，CCB,抗栓药，及ACEI维生素饮食早期阶段急性代偿期慢性失代偿期细胞功能障碍餐后代谢异常致氧化应激2型糖尿病患者餐后代谢异常，高血糖和高甘油三酯促进氧化应激，并具协同作用Circulation.2002;

106:

1211-1218.30例2型糖尿病患者接受3种饮食：高脂饮食;75g葡萄糖；高脂+葡萄糖饮食，测定血糖、甘油三酯和蛋白质氧化硝基化物水平**P<0.001vs基线氧化应激可能是血糖异常人群内皮功能受损的重要原因研究入选32名糖耐量正常的个体，17名具有2型糖尿病家族史，15人无糖尿病和冠心病家族史，研究结果表明：家族史阳性的个体在空腹时内皮功能显著异常，糖负荷后内皮依赖性动脉舒张快速受到抑制，这可能是因为氧自由基产生增加所致。G.D.Xiang,etal.ExpClinEndocrinolDiabetes2008;116:112–117家族史阳性的人群：内皮依赖舒张功能与氧化应激显著负相关（P<0.05）家族史阴性的人群：内皮依赖舒张功能与氧化应激不相关（P>0.05）主要内容全面管理糖尿病患者危险因素可预防心血管事件餐后代谢异常促进动脉粥样硬化并增加心血管事件餐后血压波动餐后血脂异常餐后高血糖餐后代谢异常导致氧化应激及内皮损伤阿卡波糖全面改善餐后代谢异常，延缓动脉粥样硬化进展阿卡波糖降低糖尿病患者心血管事件风险阿卡波糖降低糖代谢异常患者血压STOP-NIDDM显示阿卡波糖能够降低IGT患者血压水平，减少34%的高血压风险风险比=0.66(CI95%0.49-0.89);P=0.006JAMA.2003;290:486-494.安慰剂阿卡波糖平均血压变化值(mmHg)收缩压舒张压P<0.001

vs安慰剂P<0.01

vs安慰剂STOP-NIDDM研究是一项多中心、随机双盲试验，来自加拿大、澳大利亚、德国、以色列及北欧等国的1429例IGT者被随机分为阿卡波糖干预组（n=714例，最大服用剂量100mg，1日3次）和安慰剂组（n=715）。–3.0–2.5–2.0–1.5–1.0–0.500.5阿卡波糖更有效降低2型糖尿病伴高血压患者

血压水平Rosenthaletal.

ClinDrugInvest.2002;22:695-701.76例合并高血压的2型糖尿病患者随机接受阿卡波糖300

mg/d或格列本脲

5mg/d治疗6个月，动态血压监测评估24小时平均血压变化24h收缩压（mmHg）阿卡波糖(n=32)格列本脲(n=31)时间（周）P=0.001150140130120041224阿卡波糖改善血压波动的可能机制阿卡波糖通过降低餐后胰岛素水平，降低交感神经系统活性及促进血管舒张，从而降低血压阿卡波糖胰岛素水平下降交感神经活性降低胰岛素下降介导的血管舒张血压降低ClinDrugInvest.

2002;22:141-156.阿卡波糖改善糖尿病患者血脂水平20例空腹TG>1.7mmol/l的2型糖尿病患者使用阿卡波糖治疗，观察单次剂量与治疗8周对血脂水平的影响Diabetes,ObesityandMetabolism.2004;

6:

384–390.

单次100mg

300mg/d，8周*P<0.01,**P<0.05阿卡波糖降低2型糖尿病患者空腹和餐后甘油三酯甘油三酯（mmol/L）CurrMedResOpin.2001;

16:

296-306.

阿卡波糖改善2型糖尿病患者胆固醇水平胆固醇（mmol/L）P=0.013P=0.03372例2型糖尿病患者（年龄35-72岁，BMI≤35kg/m2），接受阿卡波糖（100mg2-3次/天）治疗4周，评估餐后90分钟血脂水平阿卡波糖改善糖尿病患者餐后血脂的可能机制餐后血糖水平下降碳水化合物诱导的肝脏甘油三酯合成下降餐后胰岛素水平下降减少内源性甘油三酯合成升高粪胆酸和双歧杆菌水平减少肠道LDL-C吸收餐后LDL-C下降ClinDrugInvest.

2002;22(3):141-156.餐后甘油三酯下降PanCY,

etal.ClinDrugInvestig.2007;27(6):397-405.历时13.9周，2550例2型糖尿病患者和IGT患者，多数（77.0%）患者服用阿卡波糖（50mg，3次/天），亚组分析显示，在糖尿病患者中，HbA1c降低1.4%，FBG降低2.34mmol/L，2hPG降低5.49

mmol/L。阿卡波糖：全面有效降低中国2型糖尿病患者血糖，尤其是餐后血糖血糖水平（mmol/L）*根据原文数据换算为mmol/L。HbA1c变化值（%）HbA1c空腹血糖餐后血糖0-0.5-1.0-1.5-6.0-5.0-4.0-3.0-2.0-1.001.42.345.49(n=2550)阿卡波糖延缓碳水化合物吸收、促进GLP释放并抑制炎症反应，有效控制餐后血糖ExpertRevCardiovascTher.2008；6(2):

153–163.未使用阿卡波糖使用阿卡波糖碳水化合物碳水化合物吸收碳水化合物吸收十二指肠空肠空肠回肠未使用阿卡波糖使用阿卡波糖空肠回肠回肠免疫应答阿卡波糖通过改善餐后代谢异常降低氧化应激DiabetesResearchandClinicalPractice40Suppl.(1998)S43–S49代谢效应血管效应稳态进食IGT2型糖尿病高血糖高血脂针对血管壁的应激内皮细胞功能异常动脉粥样硬化和迟发的并发症氧化应激阿卡波糖阿卡波糖阿卡波糖干预降低氧化应激水平F.SANTILLI.JournalofThrombosisandHaemostasis2010;

8:828–83748例早期2型糖尿病患者（HbA1c≤7％）。随机给予阿卡波糖100mgTid或安慰剂，治疗20周8-iso-PGF2α：8-异-前列腺素F2α

，自由基损伤细胞膜脂质花生四烯酸使其发生脂质过氧化而形成的稳定的终末产物。周90807060500481216208-iso-PGF2α

的平均变化周481216200.100-0.10-0.20-0.30MAGE

(mg/dL)阿卡波糖治疗有效降低

加速动脉粥样硬化的相关炎症因子CD40L：炎症介质，广泛存在于与动脉粥样硬化(AS)相关的各种细胞,在AS各个阶段中均起重要作用,几乎贯穿了AS斑块发生、发展和破裂的全过程,被认为是这一炎症进程的关键环节F.SANTILLI.JournalofThrombosisandHaemostasis2010;

8:828–837入选48例评价阿卡波糖对新诊断T2DM患者（基线HbA1c≤7%，无降糖治疗史）随机分配至阿卡波糖组（100mg，3次/日）或安慰剂组，每4周评价一次，共20周。P-选择素，作为炎症标志物及细胞粘附分子介导了细胞之间的粘附、活化，启动了动脉粥样硬化，是炎症和栓塞的中心环节CD40L的平均变化CD40LP-选择素P-选择素的平均变化阿卡波糖有效改善糖尿病患者餐后内皮功能JClinEndocrinolMetab.2006;

91(3):

837–842.**P<0.01vs.0min.研究入选14例2型糖尿病患者和12例年龄、性别匹配的健康人，入选人群在清晨空腹状态下予试验餐(共450kcal;蛋白

15.3%;脂肪

33.3%;碳水化合物

51.4%），后随机接受阿卡波糖100

mg或安慰剂治疗，分别评估0、120和240分钟时前臂血流2型糖尿病患者安慰剂+试验餐2型糖尿病患者阿卡波糖+试验餐健康对照者安慰剂+试验餐阿卡波糖在IGT和T2DM患者中

均能显著延缓IMT增厚132例IGT患者随机接受阿卡波糖（100mg/tid，n=66）或安慰剂（n=66）治疗，研究平均随访3.9年，在入组和研究结束时测量颈动脉IMT。前瞻性，随机，开放，平行研究，纳入90例伴冠状动脉疾病或稳定型心绞痛的新诊断IGT或轻度2型糖尿病患者，治疗12个月。HanefeldM,etal.Stroke.2004;

35(5):

1073-8.KoyasuM,etal.ClinTher.2010;

32(9):

1610-7.显著延缓IGT人群IMT增厚显著延缓T2DM人群IMT增厚与基线比较，IMT变化（mm）P=0.01主要内容全面管理糖尿病患者危险因素可预防心血管事件餐后代谢异常促进动脉粥样硬化并增加心血管事件餐后血压波动餐后血脂异常餐后高血糖餐后代谢异常导致氧化应激及内皮损伤阿卡波糖全面改善餐后代谢异常，延缓动脉粥样硬化进展阿卡波糖降低糖尿病患者心血管事件风险STOP-NIDDM：阿卡波糖显著降低IGT人群心血管事件风险心血管事件患者数量风险降低（%）P值阿卡波糖组n=682安慰剂组n=686冠心病心肌梗死112910.02心绞痛512550.13血管重建1120390.18心源性死亡12450.63充血性心力衰竭02--脑血管意外/卒中24440.51外周血管疾病11-0.93任何事先设定的心血管事件1532490.0300.511.52阿卡波糖更优安慰剂更优Jean-LouisChiasson,etal.JAMA.2003;290(4):486-494.STOP-NIDDM研究是一项多中心、随机双盲试验，来自加拿大、澳大利亚、德国、以色列及北欧等国的1429例IGT者被随机分为阿卡波糖干预组（n=714例，最大服用剂量100mg，1日3次）和安慰剂组（n=715）。MeRIA7荟萃分析：阿卡波糖显著降低

2型糖尿病患者心血管事件风险心血管事件患者数量（%）风险比（95%CI）P值阿卡波糖组n=1248安慰剂组n=932心血管死亡5（0.40）6（0.64）0.62（0.19-2.05）0.4368心肌梗死9（0.72）19（2.0